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WNT抑制劑清除癌癥干細胞用于結(jié)直腸癌治療(草酸鉑的藥品簡介)

佚名 2024-06-04 23:06:03

WNT抑制劑清除癌癥干細胞用于結(jié)直腸癌治療

2016-08-29 訊近日

，包括日本國家癌癥中心在內(nèi)的多家科研機構(gòu)聯(lián)合發(fā)表文章，宣布開發(fā)出一種叫做NCB-0846的小分子Wnt抑制劑
。

Wnt信號途徑是癌癥干細胞發(fā)育的一條關(guān)鍵途徑，這種抑制劑的出現(xiàn)或為藥物難治性結(jié)直腸癌病人提供新的治療選擇

。

結(jié)直腸癌是導(dǎo)致癌癥死亡的一個重要原因

，全世界每年有大約70萬人死于該病
。超過90%的結(jié)直腸癌攜帶Wnt信號途徑的體細胞突變
，比如APC腫瘤抑制基因，導(dǎo)致Wnt信號途徑的持續(xù)性激活
。這反過來導(dǎo)致癌癥干細胞的產(chǎn)生
，癌癥干細胞是腫瘤抵抗傳統(tǒng)化療的一個本質(zhì)性因素
。

因此阻斷Wnt信號途徑的治療方法可能是清除癌癥干細胞治愈該疾病的關(guān)鍵。

盡管已經(jīng)獲得了許多研發(fā)數(shù)據(jù)

，但是至今仍然沒有Wnt抑制藥物可以用于臨床實踐
。

日本科學家們之前檢測了TCF4和β-catenin形成的轉(zhuǎn)錄復(fù)合物

，鑒定出TNIK是調(diào)節(jié)TCF4/β-catenin的一種重要的調(diào)控成分
。

TNIK在Wnt信號途徑的最下游發(fā)揮調(diào)控作用

，因此研究人員認為即使結(jié)直腸癌細胞中存在APC基因突變
，對TNIK的藥物學抑制仍然有望阻斷該信號途徑
。

研究人員對一個針對激酶建立的化合物分子庫進行篩選

，經(jīng)過優(yōu)化之后發(fā)現(xiàn)了一種叫做NCB-0846的化合物
，這種化合物能夠有效抑制TNIK的激酶活性
。

X射線晶體結(jié)構(gòu)分析表明NCB-0846與TNIK結(jié)合形成一種不活躍的構(gòu)象

，可能導(dǎo)致Wnt信號的抑制
。

除此之外研究結(jié)果還表明通過口服給藥可以抑制人源異種移植結(jié)直腸癌小鼠模型的腫瘤生長

，這種化合物還能抑制結(jié)直腸癌干細胞活性和分子標記物的表達。

研究人員表示："我們非常高興看到NCB-0846能有這樣令人興奮的臨床前結(jié)果

，特別是考慮到到目前為止靶向該途徑一直存在巨大困難
。我們希望能夠盡快進行臨床試驗
。"

草酸鉑的藥品簡介

樂沙定 凍干粉劑
【制造商】
賽諾菲圣德拉堡民生制藥
藥品名稱　】 通用名稱：樂沙定
【　商品名稱　】：樂沙定 【 英文名稱 】： Eloxatin ，Oxaliplatin
【 漢語拼音 】：leshading
【　成　份　】 奧沙利鉑
【　性　狀　】 本品為白色或類白色凍干疏松塊狀物或粉末.
【　適 應(yīng) 癥　】 用于經(jīng)氟脲嘧啶治療失敗后的結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的患者

，可單獨或聯(lián)合氟尿嘧啶使用
。
【　規(guī)　格　】 50mg × 1
【　包　裝　】 支
【藥理作用】
奧沙利鉑為細胞抑制劑（L ：抗癌藥物-免疫抑制劑-鉑類），ATC編號L01XA 03
。
奧沙利鉑屬于新的鉑類抗癌藥
，其中鉑原子與1
，2二氨環(huán)己烷（DACH)及一個草酸基結(jié)合
。奧沙利鉑是單一對映結(jié)構(gòu)體
，順式-[草酸（反式-1-1-1
，2-DACH)鉑]
。
奧沙利鉑在多種腫瘤模型系統(tǒng)，包括在結(jié)直腸癌模型中
，都表現(xiàn)出廣譜的體外細胞毒性及體內(nèi)抗腫瘤活性
。體內(nèi)
、體外實驗也證實在順鉑耐藥的腫瘤模型中
，它仍然有效
。
在體內(nèi)和體外研究中，均可看到奧沙利鉑與5-氟脲嘧啶聯(lián)合應(yīng)用有增效作用
。
關(guān)于奧沙利鉑的作用機制
，雖然尚未完全清楚
，但已有研究表明
，奧沙利鉑通過產(chǎn)生水化衍生物作用于DNA
，形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，從而抑制DNA的合成，產(chǎn)生細胞毒作用和抗腫瘤活性
。
有關(guān)初治的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌病人的研究經(jīng)驗表明
，奧沙利鉑（85 mg/m2
，每2周重復(fù)）與5-氟脲嘧啶/甲酰四氫葉酸聯(lián)合應(yīng)用，同單獨用5-氟脲嘧啶/甲酰四氫葉酸相比
，其有效率提高1倍以上（49%對22%)
，無進展生存期也有所延長（8.2個月對6個月）。對生活質(zhì)量的改善方面，二者的差別無統(tǒng)計學意義
。但是
，就總的健康狀況和疼痛情況而言，對照組的生活質(zhì)量評分要優(yōu)于奧沙利鉑治療組
，治療組的惡心
、嘔吐狀況較對照組更嚴重
。在初治的轉(zhuǎn)移性大腸癌病人中，給予奧沙利鉑130 mg/m2
，每3周1次，聯(lián)合應(yīng)用5-氟脲嘧啶/甲酰四氫葉酸，與單獨使用5-氟脲嘧啶/甲酰四氫葉酸同樣作了比較和評估
。其有效率與“每2周1次
，每次85 mg/m2”方案相同
。奧沙利鉑聯(lián)合5-氟脲嘧啶/甲酰四氫葉酸的有效率要高1倍多（34%對12%）
，并可以延長無進展生存期（8.3個月對4.2個月）
。但是，方案的安全性不同
，兩個方案比較列表如下 ：
造血系統(tǒng) ：
消化系統(tǒng)：
在3周方案中
，消化道副反應(yīng)的發(fā)生率更高
。腹瀉的發(fā)生率將隨著治療周期的重復(fù)而降低
。
中等程度的發(fā)熱和感染（1度和2度）在3周方案中的發(fā)生率較低（分別為2%和6%）
。
神經(jīng)系統(tǒng)毒性的發(fā)生率相似
，當累積劑量接近800 mg/m2（6個周期）
，其發(fā)生率為15%或以下。
在3周方案中
，其劑量調(diào)整的原則與2周方案相同（將劑量從130 mg/m2減至100 mg/m2）
。
奧沙利鉑作為二線治療的有效率尚未進行評估。在一項II期臨床研究中
，對于接受5-Fu治療后
，確認病情進展的病人
，在相同的5FU方案中加用奧沙利鉑可以獲得20%的有效率
，且至少有30%的病人維持6個月病情無進展
。
【藥代動力學】
復(fù)合物中每個單個活性成份的藥代動力學尚未確定
。給予奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈輸注2小時
，每3周1次
，共5個周期時
，其超濾鉑（未結(jié)合的有活性和無活性的鉑類片段的混合物）藥代動力學如下 ：
在2小時輸液結(jié)束時，15%的鉑存在于周圍循環(huán)中，剩余的85%迅速擴散到組織內(nèi)或者隨尿排出
。
由于奧沙利鉑可與紅細胞和血漿蛋白進行不可逆的結(jié)合
，導(dǎo)致結(jié)合物的半衰期接近紅細胞和血漿白蛋白的自然壽命
。85 mg/m2每2周1次
，或130 mg/m2每3周1次
，未見到血漿超濾液中有蓄積現(xiàn)象
，第1周期中可以保持穩(wěn)定狀態(tài)
。個體間及個體內(nèi)差異通常較低。
在體外
，生物轉(zhuǎn)化被認為是非酶性降解的結(jié)果
。尚無證據(jù)表明細胞色素P450介導(dǎo)了DACH環(huán)的分解代謝
。奧沙利鉑在病人體內(nèi)要進行充分的生物轉(zhuǎn)化
。2小時輸注結(jié)束后
，血漿超濾物中檢測不到完整的藥物。
幾種細胞毒性生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)物包括一氧化物
、二氧化物和diaquo化-DACH鉑類成分等
，均可在周圍循環(huán)系統(tǒng)中檢測出來
，稍后
，還可發(fā)現(xiàn)許多非活性的結(jié)合物
。
鉑類主要經(jīng)尿排出
，多在用藥后48小時內(nèi)清除
。第5天時
，大約有54%隨尿排出，只有不到3%隨糞便排出
。當腎功能不全
，清除率明顯下降
，如從17.6 ± 2.18 L/h降到9.95 ± 1.91 L/h時
，其分布體積也顯著下降，從330 ± 40.9 L降到241± 36.1 L
，統(tǒng)計學上有顯著差異。嚴重腎功能不全時
，對鉑類清除率的影響尚未進行評估
。
【毒理研究】
作為單藥和多種劑量在臨床前對多種動物（包括小鼠、大鼠
、狗和/或猴），進行靶器官的研究
，它們包括 ：骨髓
、消化系統(tǒng)
、腎臟
、睪丸
、神經(jīng)系統(tǒng)
，以及心臟等
。在動物中觀察到的靶器官毒性除了心臟以外，其它的毒性反應(yīng)與其它含鉑類藥物
、DNA損傷和細胞毒藥物產(chǎn)生的毒性一致。心臟毒性僅在狗中見到
，包括電生理異常導(dǎo)致的致死性室顫。心臟毒性對狗有特異性，不僅因為它僅僅發(fā)生在狗身上
，而且因為引起狗致死性心臟毒性的相似劑量（150 mg/m2）在人可以很好地耐受。
奧沙利鉑在哺乳動物中可以導(dǎo)致基因突變
，在大鼠中可以產(chǎn)生胎兒致死性的毒副作用
。也有人認為奧沙利鉑有可能是一種致癌物，盡管尚無此方面的研究
。
【適應(yīng)癥】
與5-Fu和甲酰四氫葉酸聯(lián)合一線應(yīng)用治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。
【用法用量】
限成人使用
。作為一線治療，奧沙利鉑推薦劑量為85 mg/m2靜脈輸注
，每2周重復(fù)1次
。應(yīng)按照病人的耐受程度進行劑量調(diào)整
。
奧沙利鉑應(yīng)在輸注氟脲嘧啶前給藥
。
將奧沙利鉑溶于5%葡萄糖溶液250-500 mL中
，持續(xù)輸注2-6小時
。
奧沙利鉑主要用于以5-氟脲嘧啶持續(xù)輸注為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案中。在雙周方案中，5-氟脲嘧啶采用推注與持續(xù)輸注聯(lián)合的給藥方式
。
特殊人群 ：
- 腎功能不全者 ：本藥尚無用于嚴重腎功能不全患者的資料。中度腎功不全者
，開始治療時可給予常規(guī)推薦劑量。對于輕度腎功能不全者
，無需調(diào)整劑量
。
- 肝功能不全者 ：對于有嚴重肝功能不全者，本藥應(yīng)用尚無研究
。對于治療開始時肝功能檢查不正常的患者人群
，應(yīng)用本藥未出現(xiàn)急性毒性的增加。在臨床研究中
，肝功能不全者未進行特別的劑量調(diào)整。
給藥方法 ：奧沙利鉑用于靜脈輸注
，使用時無需水化
。將奧沙利鉑溶于5%葡萄糖溶液250-500 mL中
，通過外周或中央靜脈滴注2-6小時。奧沙利鉑必須在5-氟脲嘧啶前滴注
。如果漏于血管外
，必須立即終止給藥。

Broadening horizons: the role of ferroptosis in cancer（上）

本文是一篇綜述

，選自nature? review

摘要：調(diào)節(jié)細胞死亡過程的發(fā)現(xiàn)促進了癌癥治療的進展。在過去的十年中
，鐵死亡，一種由過度脂質(zhì)過氧化驅(qū)動的鐵依賴形式的調(diào)節(jié)性細胞死亡
，與各種類型腫瘤的發(fā)展和治療反應(yīng)有關(guān)
。實驗試劑(如erastin和RSL3)、批準的藥物(如索拉非尼
、柳氮磺胺吡啶、他汀類和青蒿素)
、電離輻射和細胞因子(如IFNγ和TGFβ1)可誘導(dǎo)鐵死亡和抑制腫瘤生長。然而
，鐵死亡性損傷可以在腫瘤微環(huán)境中引發(fā)炎癥相關(guān)的免疫抑制，從而促進腫瘤生長
。鐵死亡對腫瘤生物學的影響程度尚不清楚，盡管一些研究發(fā)現(xiàn)了癌癥相關(guān)基因(如RAS和TP53)突變
、編碼參與應(yīng)激反應(yīng)途徑(如NFE2L2信號傳導(dǎo)
、自噬和缺氧)的蛋白質(zhì)的基因突變、上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化與激活鐵死亡的治療反應(yīng)之間的重要相關(guān)性
。在這里
，我們介紹了鐵死亡的關(guān)鍵分子機制
，描述了鐵死亡和腫瘤相關(guān)信號通路之間的相互作用，并討論了鐵死亡在全身治療
、放射治療和免疫治療中的潛在應(yīng)用。

大多數(shù)癌癥治療策略旨在選擇性地消除癌細胞
，而不傷害非惡性細胞
。調(diào)節(jié)性細胞死亡(RCD)過程的不同致死子程序不同地影響腫瘤進展和對治療的反應(yīng)。與意外細胞死亡相比
，RCD由特定的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑控制，這些途徑可以通過藥理學或遺傳干預(yù)來調(diào)節(jié)
。最廣泛研究的RCD類型是細胞凋亡、焦亡
、壞死和鐵死亡
，每一種都有獨特的分子機制
。死亡受體和線粒體途徑是凋亡激活的兩種最常見的機制
，一個稱為胱天蛋白酶的細胞內(nèi)蛋白酶家族負責這些形式的RCD的效應(yīng)期。焦亡也是一個半胱天冬酶依賴的過程
，其效應(yīng)期需要半胱天冬酶1或半胱天冬酶11介導(dǎo)的gasdermin D的裂解來釋放其N端結(jié)構(gòu)域
，從而可以寡聚化并在質(zhì)膜中形成孔。壞死的發(fā)生沒有半胱天冬酶的激活
，而是涉及其他效應(yīng)分子，如假激酶MLKL
，由RIPK3介導(dǎo)的磷酸化激活
。

鐵死亡這個術(shù)語是在2012年提出的，指的是一種由無限制的脂質(zhì)過氧化和隨后的質(zhì)膜破裂引起的鐵依賴性RCD
。鐵死亡可通過外在或內(nèi)在途徑誘發(fā)。外源途徑是通過抑制細胞膜轉(zhuǎn)運蛋白如胱氨酸/谷氨酸轉(zhuǎn)運蛋白(也稱為系統(tǒng)xc)或通過激活鐵轉(zhuǎn)運蛋白5-羥色胺轉(zhuǎn)運蛋白和乳轉(zhuǎn)鐵蛋白來啟動的
。內(nèi)在途徑通過阻斷細胞內(nèi)抗氧化酶(如谷胱甘肽過氧化物酶GPX4)而被激活。盡管這一過程不涉及胱天蛋白酶
、MLKL或gasdermin D的活性
， 但鐵死亡的效應(yīng)分子仍有待鑒定 。值得注意的是
，氧化損傷
，一種由谷氨酸介導(dǎo)的神經(jīng)細胞xc系統(tǒng)抑制引起的氧化損傷
，其分子機制與鐵死亡相似。

細胞凋亡在過去的30年里得到了廣泛的研究
；然而，腫瘤學中以凋亡調(diào)節(jié)因子(如來自半胱天冬酶或BCL-2家族的蛋白質(zhì))為靶點的治療藥物的臨床應(yīng)用仍然面臨挑戰(zhàn)
。對凋亡的抵抗是癌癥的標志，因此
，靶向非凋亡的RCD過程可能提供抑制腫瘤生長的替代策略
。三個早期臨床前觀察支持某些致癌信號和鐵死亡誘導(dǎo)之間的聯(lián)系:(1)鐵死亡激活劑erastin被鑒定，因為它能夠選擇性地在含有突變型而非野生型RAS的癌細胞中觸發(fā)細胞死亡
；(2)RAS-RAF-MEK-ERK通路的激活是erastin誘導(dǎo)的細胞死亡所必需的和(3)鐵
，已知對癌細胞增殖很重要，也是erastin誘導(dǎo)的細胞死亡所必需的
。隨后的研究發(fā)現(xiàn)了一種通過鐵積累、脂質(zhì)過氧化和膜損傷控制鐵死亡的復(fù)雜信號通路
。

該網(wǎng)絡(luò)作為腫瘤學中潛在的新靶點已經(jīng)引起了極大的關(guān)注(表1)。特別是
，對傳統(tǒng)療法有抵抗力或具有高轉(zhuǎn)移傾向的癌細胞可能特別容易發(fā)生鐵死亡敏感，從而開辟了靶向治療研究的新領(lǐng)域
。作為對先前綜述的補充，我們旨在深入了解鐵死亡在腫瘤發(fā)展中的機制和功能
，并將其作為潛在的治療靶點。我們描述了腫瘤異質(zhì)性和與鐵死亡敏感閾值相關(guān)的信號
，并強調(diào)了臨床應(yīng)用的潛在治療藥物
。

鐵積累和脂質(zhì)過氧化是鐵死亡過程中引發(fā)膜氧化損傷的兩個關(guān)鍵信號。鐵死亡的核心分子機制涉及調(diào)節(jié)氧化損傷和抗氧化防御之間的平衡
。

與非惡性細胞相比，癌細胞(尤其是癌癥干細胞)的生長強烈依賴于微量元素鐵
。流行病學證據(jù)表明，高膳食鐵攝入量增加了幾種癌癥類型的風險(如肝細胞癌(HCC)和乳腺癌)
。這些特點表明
，鐵螯合藥物(如去鐵胺)或增加鐵介導(dǎo)毒性的藥物(如索拉非尼
、柳氮磺吡啶
、他汀類和青蒿素等誘導(dǎo)鐵死亡的藥物)可用于治療癌癥患者。

在動物模型中
，由于多種水平的干預(yù)(如增加鐵吸收、減少鐵儲存和限制鐵流出)導(dǎo)致的鐵積累增加通過整合的信號通路促進鐵死亡
。5-羥色胺轉(zhuǎn)運體介導(dǎo)或乳轉(zhuǎn)鐵蛋白介導(dǎo)的鐵攝取通過轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(TFRC)和/或另一種未知受體促進鐵轉(zhuǎn)運，而SLC40A1介導(dǎo)的鐵輸出抑制鐵轉(zhuǎn)運
。鐵蛋白(一種鐵儲存蛋白)的自噬降解通過增加細胞間鐵水平來增強鐵死亡
，而外泌體介導(dǎo)的鐵蛋白輸出抑制鐵死亡。參與鐵硫簇生物發(fā)生鐵利用的幾種線粒體蛋白(包括NFS1
、ISCU26
、CISD1和CISD2)可能通過降低有效的氧化還原活性鐵含量來負調(diào)節(jié)鐵死亡。 過量的鐵通過至少兩種機制促進隨后的脂質(zhì)過氧化:通過依賴鐵的芬頓反應(yīng)產(chǎn)生活性氧和激活含鐵的酶(例如
，脂氧合酶)
。因此
，鐵螯合劑和抗氧化劑可防止鐵中毒
。鐵螯合劑去鐵胺聯(lián)合常規(guī)經(jīng)動脈化療栓塞的安全性和有效性目前正在不能切除的HCC患者中進行研究(NCT03652467)。

在鐵死亡過程中
，多不飽和脂肪酸(PUFAs)，特別是花生四烯酸和腎上腺素酸
，最容易發(fā)生過氧化反應(yīng)
，從而導(dǎo)致脂質(zhì)雙層的破壞
，影響膜功能。細胞膜中多不飽和脂肪酸的生物合成和重塑需要酶ACSL4和LPCAT3
。ACSL4催化游離花生四烯酸或腎上腺素酸和輔酶a的結(jié)合，分別形成衍生物AA–CoA或AdA–CoA
，然后LPCAT3促進它們酯化成膜磷脂酰乙醇胺
，形成AA–PE或AdA–PE。ACSL3將單不飽和脂肪酸(MUFAs)轉(zhuǎn)化為它們的?div id="jpandex" class="focus-wrap mb20 cf">；o酶a酯
，以結(jié)合到膜磷脂中
，從而保護癌細胞免受鐵敏感性。AMPK介導(dǎo)的beclin1磷酸化通過抑制還原型谷胱甘肽(GSH)的產(chǎn)生而促進鐵死亡
，而AMPK介導(dǎo)的ACAC磷酸化被認為通過限制PUFA的產(chǎn)生而抑制鐵死亡
。這些研究擴展了AMPK的已知功能
，揭示了這種激酶作為能量傳感器的作用，通過不同下游底物的磷酸化決定細胞命運
。過氧化物酶體介導(dǎo)的縮醛磷脂生物合成為鐵缺乏癥期間的脂質(zhì)過氧化提供了另一種PUFA來源。最后
，不同的脂氧合酶在介導(dǎo)脂質(zhì)過氧化以產(chǎn)生氫過氧化物AA-PE-OOH或AdA-PE-OOH方面具有環(huán)境依賴性作用，這些氫過氧化物促進鐵死亡
。例如，脂氧合酶ALOX5
、ALOXE3
、ALOX15和ALOX15B負責來源于各種腫瘤類型(BJeLR
、HT-1080或PANC1細胞)的人細胞系中的鐵死亡，而ALOX15和ALOX12在來源于非小細胞肺癌(NSCLC)的H1299細胞中介導(dǎo)p53誘導(dǎo)的鐵死亡
。

幾種膜電子轉(zhuǎn)移蛋白，特別是POR和NADPH氧化酶(NOXs)有助于鐵死亡脂質(zhì)過氧化的活性氧產(chǎn)生
。在其他情況下，哺乳動物線粒體電子傳遞鏈和三羧酸循環(huán)
，再加上谷氨酰胺分解和脂質(zhì)合成信號
，參與了鐵死亡的誘導(dǎo)
，盡管線粒體在鐵死亡中的作用目前仍有爭議。當新的治療方法可用時
，進一步評估不同類型腫瘤中脂質(zhì)過氧化調(diào)節(jié)因子的表達譜對指導(dǎo)患者選擇是至關(guān)重要的

抗氧化酶GPX4可以直接將磷脂氫過氧化物還原為羥基磷脂
，從而作為癌細胞中鐵死亡的中心阻遏物。GPX4表達和生存結(jié)果之間的關(guān)系是腫瘤類型依賴性的
。例如
，GPX4的高表達水平與乳腺癌患者的預(yù)后呈負相關(guān)，但與胰腺癌患者的良好生存結(jié)果呈正相關(guān)
。GPX4在鐵死亡中的表達和活性依賴于谷胱甘肽和硒的存在。 谷胱甘肽是由半胱氨酸
、甘氨酸和谷氨酸三種氨基酸合成的；半胱氨酸的可用性是這一過程的主要限制因素
。 在哺乳動物細胞中，xc系統(tǒng)在將胱氨酸(半胱氨酸的氧化形式)導(dǎo)入細胞用于隨后的GCL介導(dǎo)的谷胱甘肽生產(chǎn)中起主要作用
。系統(tǒng)xc由兩個子單元組成
，SLC7A11和SLC3A2。 SLC7A11的表達和活性進一步被NFE2L2正向調(diào)節(jié)
，并被腫瘤抑制基因負向調(diào)節(jié)，如TP53
、BAP1和BECN1 。這種雙重調(diào)節(jié)構(gòu)成了一種微調(diào)機制來控制鐵死亡中的谷胱甘肽水平
。谷胱甘肽的其他來源可能包括反式硫化途徑，該途徑由氨?div id="m50uktp" class="box-center"> ；?tRNA合成酶家族負調(diào)節(jié)，如CARS1
，CARS1中的一些多態(tài)性與胃癌風險增加相關(guān)。 GPX4以谷胱甘肽為底物
，將膜脂氫過氧化物還原為無毒的脂醇 。在GPX4中用半胱氨酸殘基取代硒代半胱氨酸(U46C)增加了它的鐵死亡抗性
。對系統(tǒng)xc(用伊拉斯汀、柳氮磺胺吡啶或索拉非尼)或GPX4(用RSL3
、ML162、ML210
、FIN56或FINO2)的藥理學抑制誘導(dǎo)鐵死亡
。同樣，SLC7A11或GPX4的基因缺失會導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化
，并導(dǎo)致某些細胞或組織的鐵死亡。 GPX4缺失還介導(dǎo)小鼠中的其他RCD過程(如凋亡
、壞死和焦亡)，表明脂質(zhì)過氧化位于這些途徑的十字路口
，盡管下游效應(yīng)物可能有所不同
。

幾個非GPX4途徑
，包括AIFM2–CoQ10
、GCh1–BH4和ESCRT- III膜修復(fù)系統(tǒng)，在防止鐵死亡期間的氧化損傷方面也具有作用
。這些修復(fù)途徑之間可能存在協(xié)同或互補效應(yīng)
。事實上
，AIFM2調(diào)節(jié)還原性CoQ10產(chǎn)生，但也可以通過激活ESCRT-III膜修復(fù)系統(tǒng)來防止癌細胞的鐵死亡
。

RAS家族(HRAS
、NRAS和KRAS)的癌基因是所有人類癌癥中最常見的突變
。在發(fā)現(xiàn)索托菲尼之前，這些蛋白質(zhì)被認為是“undruggable”
，索托菲尼是KRAS-G12C突變蛋白質(zhì)的直接抑制劑，在非小細胞肺癌患者中具有很好的活性
，盡管對這種化合物的獲得性抗性是常見的。KRAS-G12C的另一種選擇性抑制劑阿達格列西布也顯示出對KRAS-G12C陽性非小細胞肺癌和其他實體腫瘤患者的令人鼓舞的臨床活性
。其他針對RAS信號傳導(dǎo)的間接策略依賴于篩選RAS依賴性生長抑制劑或特定細胞死亡誘導(dǎo)劑時識別的小分子。 鐵死亡誘導(dǎo)劑erastin和RSL3對工程化RAS突變腫瘤細胞顯示出選擇性致死作用 。 RAS或其下游信號分子(BRAF
、MEK和ERK)的遺傳或藥理學抑制逆轉(zhuǎn)了erastin和RSL3的抗癌活性 ，可能是因為突變的RAS信號通過調(diào)節(jié)鐵代謝相關(guān)基因(如TFRC
、FTH1和FTL19)的表達豐富了細胞鐵庫。KRAS突變型肺腺癌細胞對SLC7A11抑制劑誘導(dǎo)的鐵敏感
；此外
，在EGFR具有上游突變的非小細胞肺癌衍生細胞對鐵死亡敏感
。 這些臨床前的發(fā)現(xiàn)支持了鐵死亡的誘導(dǎo)可能是對抗致癌性RAS攜帶腫瘤的合適策略的觀點
。

在臨床前研究中，致癌RAS突變體(NRASV12
、KRASV12和HRASV12)的異位表達降低了RMS13橫紋肌肉瘤衍生細胞的鐵死亡易感性，表明這些突變可能在特定情況下抑制鐵死亡
。此外
，對117種癌細胞系對erastin的反應(yīng)的分析揭示了RAS依賴和RAS非依賴鐵死亡機制
，這些試圖破譯使某些癌癥易受鐵死亡誘導(dǎo)的特定遺傳特征的努力正在進行中。

在大約50%的人類癌癥中
，TP53是雙等位基因突變或缺失的，導(dǎo)致野生型P53活性的喪失和腫瘤進展
。所有人類癌癥中最常見的六種TP53突變包括R175H(5.6%)
、R248Q (4.37%)
、R273H (3.95%)
、R248W (3.53%)、R273C (3.31%)和R282W(2.83%)
。眾所周知， p53是一種轉(zhuǎn)錄因子
，它與靶基因的啟動子結(jié)合，然后激活或抑制基因合成
。例如
，p53主動調(diào)節(jié)BBC3(也稱為PUMA)和BAX的表達
，以誘導(dǎo)凋亡
。相比之下
， p53介導(dǎo)的SLC7A11轉(zhuǎn)錄抑制促進癌細胞的鐵死亡 。TP53改變(突變或多態(tài)性)改變了P53促進細胞凋亡和鐵死亡的能力
。p53 3KR (K117R，K161R
，K162R)乙酰化缺陷突變株不能誘導(dǎo)細胞凋亡
，但完全保留了誘導(dǎo)肺癌細胞系鐵死亡的能力
。另一個乙?div id="d48novz" class="flower left">
；毕萃蛔凅wp53 4KR(K98R和3KR)和p53 P47S(一種位于p53 N端反式激活結(jié)構(gòu)域的多態(tài)性)也不能誘導(dǎo)鐵死亡
。有趣的是
，p53 R273H和R175H不能結(jié)合DNA，但仍然可以通過抑制其他轉(zhuǎn)錄因子的活性來抑制SLC7A11的表達
，從而表明整合的轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)控制了鐵死亡主要調(diào)控因素的表達。

一些代謝相關(guān)基因
，如SAT1、FDXR和GLS2
，已被報道為在各種條件下負責p53介導(dǎo)的鐵死亡的直接靶標
，從而強調(diào)了p53在鐵死亡中作為參與代謝的基因的調(diào)節(jié)劑的重要性
。p53還具有通過直接結(jié)合二肽基肽酶DPP4來抑制人結(jié)直腸癌細胞中氮氧化物介導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化或通過誘導(dǎo)纖維肉瘤細胞中CDKN1A的表達來限制鐵死亡的能力
。DPP4抑制劑(如vildagliptin、alogliptin和linagliptin)用于降低2型糖尿病患者的血糖水平
，并可能限制鐵死亡激活劑的抗癌活性
。 迄今發(fā)表的數(shù)據(jù)不僅暗示脂質(zhì)過氧化是鐵死亡的關(guān)鍵因素，而且單一p53靶基因或結(jié)合蛋白在鐵死亡中的總體重要性可能是細胞類型特異性的
。此外，MDM2和MDMX這兩種結(jié)合p53并調(diào)節(jié)其穩(wěn)定性的蛋白質(zhì)以與p53無關(guān)的方式促進癌細胞中的鐵死亡
，從而強調(diào)了鐵死亡中p53的穩(wěn)定性可能不依賴于來自MDM家族的蛋白質(zhì)
。Eprenetapopt和COTI-2都旨在重新激活突變型p53，目前正在應(yīng)用于急性髓系白血病(AMLNCT03931291)和各種實體惡性腫瘤(NCT04383938和NCT02433626)
；這些藥物的臨床活性可能與鐵死亡有關(guān)。

NFE2L2是氧化應(yīng)激信號的主要調(diào)節(jié)因子
，在腫瘤進展中具有雙重作用:NFE2L2活性不足可導(dǎo)致早期腫瘤發(fā)生
，而NFE2L2高組成性活性可觸發(fā)腫瘤進展和對治療的抵抗
。NFE2L2在癌細胞中的表達不僅受KEAP1介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解調(diào)節(jié)，還受致癌信號通路(如KRAS-BRAF-MYC)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)
。臨床前研究表明NFE2L2信號是抵抗鐵死亡的重要防御機制，并與HCC細胞對索拉非尼的抗性有關(guān)
。Sequestosome 1是一種多功能支架蛋白，可結(jié)合KEAP1
，并防止其在癌細胞的鐵死亡過程中結(jié)合新合成的NFE2L2。

NFE2L2通過反式激活鐵代謝 (包括SLC40A1
、MT1G
、HMOX1和FTH1)
、 谷胱甘肽代謝 (包括SLC7A11
、GCLM和CHAC1) 和ROS解毒酶 (包括TXNRD1、AKR1C1
、AKR1C2和AKR1C3、SESN2
、GSTP1和NQO1)中涉及的幾種細胞保護基因來 抑制鐵死亡中的氧化損傷 。NFE2L2中的功能獲得突變或KEAP1中的功能喪失突變進一步增加了氧化應(yīng)激反應(yīng)的復(fù)雜性
，這反過來可能影響對鐵死亡的抗性
。NFE2L2對鐵死亡抗性的貢獻和NFE2L2抑制劑(如布魯塞爾醇和葫蘆巴堿)增強鐵死亡的治療潛力需要在臨床前和臨床研究中進一步探討
。

缺氧促進腫瘤形成和治療抵抗
。缺氧的主要調(diào)節(jié)因子——缺氧誘導(dǎo)因子包括一個氧不穩(wěn)定的α亞單位(包括缺氧誘導(dǎo)因子1α、EPAS1(也稱為缺氧誘導(dǎo)因子2α)和缺氧誘導(dǎo)因子3α)和一個組成型表達的β亞單位(ARNT)
。在常氧條件下
，缺氧誘導(dǎo)因子EGLN家族的成員將缺氧誘導(dǎo)因子1α和EPAS1羥基化
，然后被E3泛素連接酶VHL識別用于蛋白酶體降解。在低氧條件下
，羥化酶失活導(dǎo)致HIF1α和EPAS1積累并與ARNT形成異二聚體，從而誘導(dǎo)參與低氧適應(yīng)和存活的基因轉(zhuǎn)錄
。HIF1α和EPAS1表達在多種癌癥類型中都升高，通常與患者預(yù)后不良有關(guān).

在臨床試驗中
，已經(jīng)探索了使用小分子
，如2-甲氧基雌二醇(NCT00030095)
、BAY 87-2243 (NCT01297530)
、PX-478 (NCT00522652)和PT2385抑制缺氧誘導(dǎo)因子信號的策略。在這些藥物中
，PT2385可以稍微提高轉(zhuǎn)移性透明細胞腎細胞癌(RCC)患者的生存率
，而長期使用PT2385會導(dǎo)致獲得耐藥性。在臨床前研究中
， 缺氧誘導(dǎo)因子似乎在調(diào)節(jié)癌細胞鐵死亡中具有雙重作用 。EGLN用于催化缺氧誘導(dǎo)因子羥基化
，不僅是氧的鐵依賴性傳感器
，也是半胱氨酸的鐵依賴性傳感器。鐵螯合劑可能通過抑制EGLN的活性來提高缺氧誘導(dǎo)因子的穩(wěn)定性
。在HT-1080纖維肉瘤細胞中
，缺氧誘導(dǎo)的HIF1α表達通過增加脂肪酸結(jié)合蛋白3和7的表達來抑制鐵死亡
，從而促進脂肪酸攝取并增加脂質(zhì)儲存能力以避免隨后的脂質(zhì)過氧化
。相反
，在腎細胞癌衍生的細胞中，EPAS1的激活通過上調(diào)HILPDA的表達而促進鐵死亡
，從而增加PUFA的產(chǎn)生和隨后的脂質(zhì)過氧化
。相比之下
，在腎細胞癌衍生的細胞中，活化的EPAS1通過上調(diào)HILPDA的表達促進鐵死亡
，從而增加PUFA產(chǎn)生和隨后的脂質(zhì)過氧化。因此
，有效控制缺氧誘導(dǎo)因子介導(dǎo)的信號是維持脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)以調(diào)控鐵死亡反應(yīng)所必需的。如果將腫瘤細胞中鐵死亡調(diào)控蛋白基因的表達作為納入/排除標準
，臨床試驗中缺氧誘導(dǎo)因子抑制劑的使用可能會得到改善。

上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)是上皮細胞失去與上皮表型相關(guān)的極性和細胞間粘附特性
，并逐漸獲得與間充質(zhì)表型相關(guān)的遷移和侵襲能力的過程。在臨床實踐中
，EMT被認為會產(chǎn)生癌癥干細胞，導(dǎo)致轉(zhuǎn)移性擴散并導(dǎo)致治療耐藥性
。EMT介導(dǎo)的腫瘤轉(zhuǎn)移和耐藥性是由轉(zhuǎn)錄因子刺激的
，如SNAI1
、TWIST1和ZB1
，它們都是腫瘤學中潛在的治療靶點。除了限制大多數(shù)抗癌治療的效果
，EMT信號還可以促進鐵死亡(圖3)。人類癌細胞系和器官樣細胞中的高度間充質(zhì)樣細胞狀態(tài)與對鐵死亡易感性相關(guān)
。ZB1的高基線轉(zhuǎn)錄水平與細胞對鐵死亡敏感性相關(guān)，部分歸因于ZB1誘導(dǎo)的PPARγ的上調(diào)
，PPARγ是肝臟脂質(zhì)代謝的主要調(diào)節(jié)因子
。EMT的積極調(diào)節(jié)因子蛋白LYRIC(也稱為間粘附素)通過抑制GPX4和SLC3A2的表達來促進鐵死亡
。CD44依賴性鐵內(nèi)吞作用的增加促進了鐵依賴性去甲基化酶的活性，從而促進了與EMT信號傳導(dǎo)相關(guān)的基因的表達
，從而使乳腺癌細胞對鐵死亡敏感。來自這些臨床前研究的數(shù)據(jù)表明
， EMT可能賦予鐵死亡治療的敏感性 。

EMT的第一步涉及上皮細胞之間接觸的中斷
。鈣粘蛋白1介導(dǎo)的細胞-細胞接觸據(jù)報道可防止鐵死亡。相反
，SNAI1
、TWIST1或ZB1表達增加可恢復(fù)鐵死亡敏感性
。其他細胞粘附促進劑
，如整合素亞單位α6和β4，也能保護體外乳腺癌衍生細胞不發(fā)生鐵死亡
。相比之下，參與HIPPO途徑的轉(zhuǎn)錄因子(如YAP1和WWTR1(也稱為TAZ
，通常在發(fā)育過程中控制細胞數(shù)量和器官大小)的激活通過調(diào)節(jié)鐵死亡調(diào)節(jié)劑(如ACSL4、TFRC
、EMP1和ANGGPTL4)的表達促進癌細胞的鐵死亡?div id="d48novz" class="flower left">
？偟膩碚f
，這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)了理論上的使用鐵死亡誘導(dǎo)藥物特異性消除具有間充質(zhì)樣表型的癌細胞的可能性。

未完待續(xù)………………

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