兩年兩篇Nature兩篇Science，揭示HIV廣泛中和抗體3BNC117的強(qiáng)效作用

2016年08月31日訊 多年以來(lái)，科學(xué)家們?cè)谥委烪IV感染時(shí)一直面臨一個(gè)棘手的問(wèn)題：HIV在人體中變異迅速，隨著時(shí)間的推移，將會(huì)減少治療的有效性。

再者，開(kāi)發(fā)出的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物（ARV）---延緩HIV體內(nèi)復(fù)制的藥物組合---已極大地改變了對(duì)HIV感染的治療。曾經(jīng)一度被宣判為死刑的HIV感染如今變成一種慢性疾?。翰∪四軌驍y帶HIV存活數(shù)十年。

但是這種療法也有不足之處。它的副作用包括腎臟問(wèn)題、骨密度下降和胃腸道問(wèn)題。如果一個(gè)人停止他或她的治療，甚至只是少服用幾劑藥物，人體內(nèi)的HIV病毒水平就能夠快速反彈。

來(lái)自美國(guó)洛克菲勒大學(xué)分子免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)室的Michel Nussenzweig團(tuán)隊(duì)在2011年從一名HIV感染者---這名感染者的免疫系統(tǒng)通過(guò)阻止HIV感染和破壞一種特定的被稱(chēng)作CD4 T細(xì)胞的免疫細(xì)胞而能夠很好地中和血液中的HIV---體內(nèi)分離出一種新型的HIV廣泛中和抗體3BNC117。

在第一項(xiàng)發(fā)表在2015年6月25日那期Nature期刊上的研究中，Nussenzweig團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在29名受試者中檢測(cè)了4種不同劑量的3BNC117；受試者中有17人攜帶HIV，其中有15人沒(méi)有服用ARV藥物。給其中8人注射了最高劑量（每公斤體重30毫克）的3BNC117，一周后大多數(shù)受試者體內(nèi)的病毒量達(dá)到最低水平；28天后，受試者血液中的病毒量分別降低了8--250倍。病毒載量下降的程度取決于受試者起始的病毒載量以及個(gè)人攜帶的HIV病毒株對(duì)3BNC117的敏感性。

研究人員表示，3BNC117的不同之處在于它可以對(duì)抗80%以上的HIV病毒株；在237種HIV病毒株中，3BNC117能夠?qū)?95種發(fā)揮作用。3BNC117靶向的是HIV包膜上的CD4結(jié)合位點(diǎn)，CD4受體是HIV附著到宿主細(xì)胞上的主要位點(diǎn)。

在這項(xiàng)研究中，2名接受最高劑量3BNC117注射的受試者在治療28天后，抗體中和HIV的有效性大約降低了80%。現(xiàn)在還需要做更多的工作以確保這種方法具有更持久的效果。

Nussenzweig表示，用單獨(dú)的抗體治愈攜帶HIV的患者不太可能，組合抗體可能是更好的選擇。目前，Nussenzweig的研究小組正在研發(fā)第二種抗體，希望可以在今年與3BNC117聯(lián)合使用。

在第二項(xiàng)發(fā)表在2016年5月5日那期Science期刊上的研究中，Nussenzweig團(tuán)隊(duì)開(kāi)展的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)涉及15名血液中具有高水平HIV的病人，和12名已接受ARV治療而使得病毒水平得到控制的病人。這項(xiàng)臨床試驗(yàn)的參與者絕大多數(shù)是在洛克菲勒大學(xué)醫(yī)院接受治療。將單劑量3BNC117抗體注入到這些病人體內(nèi)，在一個(gè)月內(nèi)對(duì)他們進(jìn)行監(jiān)控。

研究人員發(fā)現(xiàn)在這15名血液中具有高水平HIV的病人當(dāng)中，14人在接受這種抗體注射后能夠制造新的抗體，而且這些新的抗體能夠中和一些不同的HIV毒株。

這項(xiàng)研究的下一步就是測(cè)試3BNC117與其他靶向作用于HIV的抗體的組合使用，以便確定是否觀察到一種更加強(qiáng)大的抗病毒效果。研究人員也正在開(kāi)展II期臨床試驗(yàn)，在這項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，接受ART治療的病人轉(zhuǎn)向接受抗體治療。

在第三項(xiàng)發(fā)表在2016年5月5日那期Science期刊上的研究中，Nussenzweig團(tuán)隊(duì)想要確定3BNC117抗體治療是否可能具有比ART治療更多的益處。

他們研究了第二項(xiàng)研究的結(jié)果，然后采用一種HIV動(dòng)力學(xué)數(shù)學(xué)模型來(lái)預(yù)測(cè)如果3BNC117只是中和血液中的HIV和阻斷新的HIV感染產(chǎn)生，那么這些病人體內(nèi)的HIV水平如何變化。他們的分析證實(shí)中和HIV單獨(dú)并不能解釋在病人體內(nèi)觀察到的病毒水平急劇下降，這就讓他們猜測(cè)肯定存在另一種組分增強(qiáng)這種抗體的療效。

通過(guò)針對(duì)模式小鼠開(kāi)展研究，研究人員提供證據(jù)證實(shí)3BNC117能夠調(diào)動(dòng)小鼠體內(nèi)的免疫細(xì)胞，加快它們清除被HIV感染的細(xì)胞。這證實(shí)這種抗體不僅能夠?qū)IV病毒施加壓力，而且也能夠縮短被感染細(xì)胞的存活時(shí)間。這種結(jié)果解釋了在這種模式小鼠體內(nèi)，為何基于抗體的暴露后預(yù)防（post-exposure prophylaxis，也譯作接觸后預(yù)防）---暴露后預(yù)防指的是在接觸HIV后接受短期治療降低感染---要比ART治療更加有效。

此外，研究人員可能潛在地解決了治愈HIV感染的一個(gè)主要障礙：HIV在感染后不久能夠在人體內(nèi)建立潛伏的病毒庫(kù)，從而潛藏在人體內(nèi)，逃避治療。一項(xiàng)追蹤臨床研究正在洛克菲勒大學(xué)開(kāi)展，以便評(píng)估接受ART治療的病人接受抗體藥物注射后是否能夠有助降低或改變這些病人的HIV病毒庫(kù)。

在第四項(xiàng)發(fā)表在2016年7月28日那期Nature期刊上的研究中，Nussenzweig團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在暫時(shí)停止ART治療---當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)HIV治療方法---的病人體內(nèi)，抗體3BNC117能夠有效地延遲HIV病毒反彈。

在這項(xiàng)研究中，研究人員試圖選擇體內(nèi)攜帶的HIV毒株可能是3BNC117良好靶標(biāo)的病人。然而，當(dāng)前的測(cè)試方法并不能夠非常準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)哪些HIV毒株是存在的，而且病人也會(huì)產(chǎn)生不同的反應(yīng)。

研究人員發(fā)現(xiàn)，在三分之一的病人中，HIV反彈發(fā)生得非常晚，那時(shí)這種抗體水平較低。這意味著這種抗體有效地抑制對(duì)它敏感的HIV病毒，但是同樣明顯的是，在剩下的攜帶不同HIV毒株的病人體內(nèi)，這種抗體并不足以延遲HIV反彈。

他們還發(fā)現(xiàn)這種抗體能夠降低發(fā)生反彈的HIV毒株的種類(lèi)，然而，在停止服用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的病人體內(nèi)，這種反彈往往導(dǎo)致HIV毒株類(lèi)型極其多樣化。他們觀察到HIV反彈發(fā)生顯著延遲，但是觀察到的這種下降的HIV病毒多樣化也是有價(jià)值的，這是因?yàn)樵谙麓谓o藥時(shí)它將需要更少的抗體劑量來(lái)靶向它們。

下一步將是測(cè)試3BNC117與另一種HIV特異性抗體（如10-1074）的組合使用，其中，抗體10-1074以一種不同的方式靶向HIV病毒，而且已經(jīng)證實(shí)當(dāng)讓未接受治療的HIV病人接受這種抗體治療時(shí)，它也降低HIV病毒水平。

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