CAR-T細(xì)胞療法的最新研究成果

2016年08月31日訊 CAR T細(xì)胞療法（CAR-T）概念在二十世紀(jì)八十年代晚期首次被人們提出作為一種抗癌策略，但是技術(shù)上的挑戰(zhàn)阻止著將它轉(zhuǎn)化為臨床上成功的療法。然而，從2011年以來(lái)，用于治療B細(xì)胞白血病和淋巴瘤---在這兩種癌癥中，病人的健康B細(xì)胞變成癌細(xì)胞---的實(shí)驗(yàn)性CAR-T細(xì)胞療法在所有標(biāo)準(zhǔn)療法都不能夠治療好的一些病人體內(nèi)取得成功。

利用新型CAR-T免疫療法治療實(shí)體瘤

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員描述了他們經(jīng)過(guò)基因修飾設(shè)計(jì)出一種識(shí)別一種組合物--由一種已知的癌癥相關(guān)表面蛋白和一種癌癥相關(guān)糖分子組成---的CAR能夠用于CAR-T免疫療法中以便治療一系列實(shí)體瘤。他們?cè)谝认侔┠Ｊ叫∈篌w內(nèi)證實(shí)了這種新的CAR-T療法的有效性。

在這項(xiàng)研究中，Posey、論文共同通信作者Laura Johnson博士和來(lái)自美國(guó)芝加哥大學(xué)和丹麥哥本哈根大學(xué)的同事們構(gòu)建出表達(dá)特定CAR的CAR-T細(xì)胞，其中這種CAR特異性地識(shí)別粘蛋白1（MUC1）上截?cái)嗟奶欠肿?。MUC1蛋白在正常的細(xì)胞表面上并不存在，但在很多類(lèi)型的實(shí)體瘤和白血病的癌細(xì)胞表面上大量存在。

當(dāng)將這些CAR-T細(xì)胞注射回白血病或胰腺癌小鼠體內(nèi)后，這些腫瘤都萎縮了，而且在大多數(shù)小鼠中被消除了，從而導(dǎo)致存活期增加。在接受CAR-T治療后，胰腺癌小鼠仍然活了113天；然而，在接受不能夠靶向識(shí)別具有截?cái)嗟奶欠肿拥腗UC1蛋白的CAR-T治療的小鼠當(dāng)中，在這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，僅有三分之一的小鼠存活下來(lái)。重要的是，這些經(jīng)過(guò)基因修飾的CAR-T不能夠傷害正常的人細(xì)胞，也不能夠傷害不具有這種異常糖分子的細(xì)胞。

這些發(fā)現(xiàn)提示著靶向識(shí)別在正常組織和實(shí)體瘤中發(fā)現(xiàn)的蛋白上存在的異常的癌癥特異性糖分子可能成為一種治療實(shí)體瘤的新免疫療法。這種腫瘤組合識(shí)別能力可能導(dǎo)致人們?cè)谖磥?lái)為癌癥患者開(kāi)發(fā)出一種安全的有效的療法。

利用表達(dá)CAR的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞阻止移植排斥

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自加拿大英屬哥倫比亞大學(xué)的研究人員開(kāi)發(fā)出一種基因療法，它對(duì)一類(lèi)被稱(chēng)作調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（T regulatory cells, Tregs）的免疫細(xì)胞進(jìn)行編程，從而保護(hù)移植組織免受病人免疫系統(tǒng)的排斥。

論文通信作者M(jìn)egan Levings博士說(shuō)，“隨著進(jìn)一步研究，Tregs有可能作為一種活體藥物阻止移植細(xì)胞和器官免受免疫攻擊。”

在這項(xiàng)研究中，研究人員從志愿者捐獻(xiàn)給加拿大血液服務(wù)中心的血液中分離出Tregs。他們構(gòu)建出一種基因，該基因表達(dá)一種被稱(chēng)作HLA-A2特異性嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor, CAR）的蛋白。他們利用一種無(wú)害的病毒將這種CAR基因?qū)氲絋regs中，從而對(duì)這些細(xì)胞進(jìn)行編程，讓它們識(shí)別經(jīng)常在移植組織表面發(fā)現(xiàn)的特異性蛋白。Tregs的正常作用就是關(guān)閉免疫反應(yīng)，從而阻止對(duì)健康組織產(chǎn)生免疫反應(yīng)。他們進(jìn)行一系列實(shí)驗(yàn)證實(shí)這些經(jīng)過(guò)基因修飾的Tregs識(shí)別移植組織并且保護(hù)它們免受宿主免疫系統(tǒng)攻擊。

Levings博士說(shuō)，“我們借用癌癥免疫療法中的這種方法。我們將它用于相反的目的：關(guān)閉不想要的免疫反應(yīng)。”

研究人員說(shuō)，還需要再開(kāi)展10年的研究方有可能利用基因修飾的Tregs開(kāi)發(fā)出一種安全的靶向療法。

利用TanCAR-T免疫療法實(shí)體瘤大有可為

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)貝勒醫(yī)學(xué)院、德州兒童癌癥中心、貝勒細(xì)胞與基因療法中心、德州兒童醫(yī)院和休斯頓衛(wèi)理公會(huì)醫(yī)院的研究人員發(fā)現(xiàn)一種基于靶向特異性表面分子的新策略能夠清除膠質(zhì)母細(xì)胞瘤模式小鼠體內(nèi)的大多數(shù)癌細(xì)胞、阻止腫瘤逃避免疫檢測(cè)、更好地控制腫瘤和改善小鼠存活。

貝勒醫(yī)學(xué)院兒科助理教授Meenakshi Hegde博士想知道當(dāng)利用CAR-T靶向腫瘤細(xì)胞表面上的單個(gè)抗原時(shí)，腫瘤會(huì)如何應(yīng)對(duì)。CAR-T清除表面上攜帶靶分子的細(xì)胞，同時(shí)留下表面上未攜帶靶分子的細(xì)胞。當(dāng)在模式小鼠體內(nèi)開(kāi)展這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)時(shí)，她觀察到盡管部分腫瘤被CAR-T及時(shí)地清除了，但是腫瘤還是會(huì)復(fù)發(fā)。這些復(fù)發(fā)的腫瘤細(xì)胞并不攜帶CAR-T識(shí)別的靶分子，相反會(huì)攜帶其他的表面分子。

為此，在這項(xiàng)新的研究中，研究人員測(cè)試了如果他們利用CAR-T靶向兩種不同的腫瘤表面分子將會(huì)發(fā)生什么。Ahmed說(shuō)，他們發(fā)現(xiàn)“如果我們靶向不止一種抗原，那么我們有更好的機(jī)會(huì)阻止腫瘤逃避免疫檢測(cè)”。

研究人員選擇的兩種抗原---HER2和IL13Rα2---是抗腫瘤療法的良好候選分子，這是因?yàn)樗鼈冊(cè)诖蠖鄶?shù)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞表面上表達(dá)，但是體內(nèi)正常組織中非常低水平地表達(dá)。這對(duì)于讓CAR-T靶向和殺死正常細(xì)胞的副作用最小化是比較重要的。

研究人員確定了如果T細(xì)胞表面上的單個(gè)雙價(jià)CAR分子能夠同時(shí)結(jié)合HER2和IL13Rα2，那么將會(huì)發(fā)什么。Ahmed說(shuō)，當(dāng)CAR-T通過(guò)這種雙價(jià)CAR分子同時(shí)識(shí)別HER2和IL13Rα2時(shí)，它的抗腫瘤“活性要比使用各自的單價(jià)CAR分子高很多”。

CAR-T同時(shí)識(shí)別HER2和IL13Rα2的效應(yīng)要高于單個(gè)識(shí)別的累加效應(yīng)，即具有超加性（superadditive），其中這種同時(shí)識(shí)別HER2和IL13Rα2的CAR-T也被稱(chēng)作二價(jià)CAR-T。

利用這種大分子成像技術(shù)，研究人員模擬了HER2、IL13Rα2和同時(shí)靶向這兩種分子的雙價(jià)CAR之間的組裝。我們確定這種三組分組裝在能量上是可行的。這種雙價(jià)CAR很可能以串聯(lián)的形式將HER2和IL13Rα2結(jié)合在一起。他們因此稱(chēng)它為串聯(lián)CAR（Tandem CAR），或者說(shuō)TanCAR。

接下來(lái)，研究人員想要觀察TanCAR T細(xì)胞（TanCAR-T）與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞之間如何相互作用。利用一種分辨率在150nm以下的受激輻射耗盡（Stimulation Emission Depletion, STED）顯微技術(shù)，研究人員吃驚地發(fā)現(xiàn)當(dāng)TanCAR-T與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞相互接觸時(shí)，它們產(chǎn)生一種表面分子聚集圓盤(pán)結(jié)構(gòu)，即免疫突觸（immunological synapse）。一旦TanCAR與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞表面上的抗原HER2和IL13Rα2結(jié)合在一起時(shí)，這會(huì)觸發(fā)T細(xì)胞內(nèi)部的激活，從而導(dǎo)致膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞死亡。

研究人員期待利用TanCAR-T治療實(shí)體瘤能夠在臨床試驗(yàn)中取得不錯(cuò)的結(jié)果。

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