CAR-T免疫療法的廣闊應(yīng)用空間

2016年08月31日訊 CAR-T免疫療法涉及通過一種類似于透析的方法從癌癥患者的血液中收集T細胞，然后對它們進行基因修飾，讓它們表達特定的CAR，而能夠識別癌細胞表面上的特異性分子。這些經(jīng)過基因修飾的T細胞在灌注回患者體內(nèi)后，能夠靶向殺死癌細胞。

諾華CAR-T免疫療法CTL019治療兒科白血病再現(xiàn)完美治療潛力--完全緩解率達93%！

2015年第57屆美國血液病學(xué)會（ASH）年會于12月5日-8日在美國奧蘭多舉行。近日，瑞士制藥巨頭諾華（Novartis）在會上公布了深受業(yè)界期待的CAR-T免疫療法CTL019的最新臨床數(shù)據(jù)。

此次公布的是一項II期研究，調(diào)查了CTL019在復(fù)發(fā)性/難治性急性淋巴細胞白血?。╮/r ALL）兒童及年輕成人患者中的療效和安全性。數(shù)據(jù)顯示，接受CTL019治療后，完全緩解率達到了93%（n=55/59）。該研究結(jié)果進一步支持了CTL019在兒科及年輕成人r/r ALL群體中的治療潛力。在2014年的ASH年會上，諾華公布了CTL019治療39例r/r ALL兒科患者的積極頂線數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，有36例患者經(jīng)歷了完全緩解（CR），比例高達92%（n=36/39）。

該研究中，88%（n=55/59）的患者經(jīng)歷1-4級細胞因子釋放綜合征（CRS）。CTL019輸注患者體內(nèi)后，這種重編程的細胞被激活并在患者體內(nèi)增殖，這一過程中可能引發(fā)CRS。在發(fā)生CRS時，患者通常會經(jīng)歷不同程度的流感樣發(fā)熱、惡心、肌肉疼痛，某些情況下還會出現(xiàn)低血壓和呼吸困難。研究中，27%的患者接受了針對血流動力學(xué)和呼吸不穩(wěn)定性的CRS治療，接受IL-6受體拮抗劑后所有患者情況達到逆轉(zhuǎn)。

諾華CAR-T免疫療法CTL019在非霍奇金淋巴瘤再現(xiàn)治療潛力

2015年第57屆美國血液病學(xué)會（ASH）年會于12月5日-8日在美國奧蘭多舉行。近日，瑞士制藥巨頭諾華（Novartis）在會上公布了CAR-T療法CTL019一項IIa期研究的積極數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)進一步擴充了CTL019的臨床證據(jù)，表明該療法針對復(fù)發(fā)性和難治性非霍奇金淋巴瘤具有治療潛力，目前該領(lǐng)域鮮有有效的治療選擇。

此次公布的IIa期研究在復(fù)發(fā)性或難治性（r/r）非霍奇金淋巴瘤患者中開展，調(diào)查了CTL019的療效和安全性。此次研究數(shù)據(jù)涉及可評估緩解的26例成人患者（15例DLBCL，11例FL）。結(jié)果顯示，接受CTL019治療3個月時，r/r彌漫性大B細胞淋巴癌（DLBCL）成人患者組的總緩解率為47%（n=7/15），濾泡性淋巴瘤（FL）成人患者組的總緩解率為73%（n=8/11）。在治療3個月時實現(xiàn)部分緩解（PR）的DLBCL患者中，有3例在治療6個月時轉(zhuǎn)為完全緩解（CR），1例在治療6個月時病情進展。此外，在治療3個月時實現(xiàn)部分緩解（PR）的FL患者中，有3例在治療6個月時轉(zhuǎn)為完全緩解（CR），1例在治療9個月時仍保持部分緩解（PR）但在12個月時病情進展。DLBCL患者組中位無進展生存期（PFS）為3.0個月，F(xiàn)L患者組中位PFS為11.9個月。

該研究中，有4例患者發(fā)生3級或以上細胞因子釋放綜合征（CRS）。在發(fā)生CRS時，患者通常會經(jīng)歷不同程度的流感樣發(fā)熱、惡心、肌肉疼痛，在一些患者中還出現(xiàn)了低血壓和呼吸困難。2例患者發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)毒性，包括一例一級譫妄（神志不清）和一例可能相關(guān)的5級肝性腦病。

CAR-T細胞療法JCAR015 II期臨床試驗被叫停事件的分析和解讀

西雅圖2016年7月11日電 /美通社/ -- 美國當(dāng)?shù)貢r間7月7日媒體報道美國 FDA 叫停了Juno 公司的 CAR-T 療法JCAR015 II期臨床試驗，該試驗導(dǎo)致兩名白血病患者因為神經(jīng)毒性作用死亡。消息爆出當(dāng)日Juno盤后股價暴跌30%。Juno CEO Hans Bishop 隨后表示，另外一名病人在5月也因神經(jīng)毒性原因死亡，公司已經(jīng)在跟FDA 溝通，計劃在本周向 FDA 提交相關(guān)資料，接下來幾周內(nèi)將獲得有關(guān)被叫停試驗時間表的更確切信息，同時表示該公司開發(fā)的 CAR-T 細胞療法 JCAR017 等其他產(chǎn)品將不受本次試驗暫停所影響。

Juno公司以CD19為靶標的CAR-T細胞治療產(chǎn)品一共有三種，包括JCAR015、JCAR017以及JCAR014。此次被叫停的是JCAR015的II期臨床試驗。

JCAR015是以CD28為共刺激結(jié)構(gòu)域的第二代 CAR-T 細胞產(chǎn)品（以下簡稱CD28zCAR），所用病毒載體為逆轉(zhuǎn)錄病毒，用于治療成人復(fù)發(fā)難治急性B淋巴細胞白血?。˙-ALL）和非霍奇金淋巴瘤 （NHL）。針對急性B淋巴細胞白血病 （B-ALL） 適應(yīng)癥已做過I期臨床試驗，此次被叫停的是II期臨床試驗。針對非霍奇金淋巴瘤 （NHL） 適應(yīng)癥正在做I期臨床試驗。JCAR015針對 B-ALL 的完全緩解率為82%。

JCAR017是以4-1BB 為共刺激結(jié)構(gòu)域的第二代 CAR-T 細胞產(chǎn)品（以下簡稱4-1BBzCAR），所用病毒載體為慢病毒，用于治療兒童和成人的復(fù)發(fā)難治急性B淋巴細胞白血病 （B-ALL） 和非霍奇金淋巴瘤 （NHL） 。針對急性B淋巴細胞白血病 （B-ALL ） 適應(yīng)癥正在做I/II期的臨床試驗，針對非霍奇金淋巴瘤 （NHL） 適應(yīng)癥正在做I期臨床試驗。JCAR017的完全緩解率為91%。

JCAR014同樣也是以4-1BB為共刺激結(jié)構(gòu)域的第二代CAR-T細胞產(chǎn)品，所用病毒載體也為慢病毒，與JCAR017不同的是，JCAR014使用的是CD4+和CD8+（1:1）混合的細胞群體。適應(yīng)癥包括復(fù)發(fā)難治成人慢性B淋巴細胞白血病 （B-ALL ） 、急性B淋巴細胞白血病 （B-ALL ） 、非霍奇金淋巴瘤 （NHL）。目前正在做I/II期的臨床試驗。JCAR014針對B-ALL適應(yīng)癥的完全緩解率為100%。

綜上所述， Juno的三個產(chǎn)品的共刺激結(jié)構(gòu)域是不同的，JCAR015的共刺激結(jié)構(gòu)域是 CD28，而 JCAR017、JCAR014的共刺激結(jié)構(gòu)域是4-1BB。研究表明，CD28作為共刺激結(jié)構(gòu)域，其特點是刺激CAR-T 細胞在體內(nèi)迅速擴增，但同時也使得細胞迅速耗竭，因此復(fù)發(fā)率較高；4-1BB 作為共刺激結(jié)構(gòu)域，刺激的CAR-T細胞在患者體內(nèi)擴增相對CD28激活的CAR-T細胞較溫和，但存續(xù)時間更長，因此復(fù)發(fā)率更低。這些差別已經(jīng)在業(yè)內(nèi)達成共識。

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