基因編輯治癌進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段

2016年08月31日訊 基因編輯“能將物種DNA換成我們想要的”，依靠它，人類(lèi)不僅可以實(shí)現(xiàn)動(dòng)物、植物的快速定向育種，而且能推動(dòng)疾病治療的顛覆性革命，獲得“改寫(xiě)生命劇本的神筆”。不遠(yuǎn)的未來(lái)，人類(lèi)有望將無(wú)法治愈的疾病變成能長(zhǎng)期控制的慢性病。

不久前，川大華西醫(yī)院盧鈾團(tuán)隊(duì)將進(jìn)行世界首個(gè)人類(lèi)CRISPR基因編輯臨床試驗(yàn)的消息讓基因編輯技術(shù)再度成為公眾關(guān)注的焦點(diǎn)?；蚓庉嬍鞘裁?？基因編輯給人類(lèi)帶來(lái)了什么？我國(guó)基因編輯技術(shù)處于怎樣的地位？記者近日采訪了業(yè)內(nèi)專(zhuān)家，試圖揭開(kāi)基因編輯的神秘面紗。

神奇“剪刀”將改寫(xiě)生命劇本

“基因編輯技術(shù)是一把人類(lèi)剪切基因的‘剪刀’?！敝薪M部首批“千人計(jì)劃”特聘專(zhuān)家、中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授松陽(yáng)洲介紹說(shuō)。

基因編輯技術(shù)始于上世紀(jì)80年代建立的基因打靶技術(shù)，2000年后，相繼出現(xiàn)ZFN、TALEN技術(shù)，可以實(shí)現(xiàn)基因組上的高效率定向剪切，2012年以后，第三代基因編輯技術(shù)CRISPR-Cas9出現(xiàn)，這一新技術(shù)精度高、成本低、操作簡(jiǎn)單，大幅降低了技術(shù)“門(mén)檻”，全球因此掀起對(duì)基因編輯的研究試驗(yàn)熱潮。

據(jù)介紹，包括CRISPR/Cas9在內(nèi)的新基因編輯技術(shù)可快速、高效地對(duì)DNA序列進(jìn)行修剪、切斷、替換或添加。由于基因編輯“能將物種DNA換成我們想要的”，人類(lèi)不僅可以實(shí)現(xiàn)動(dòng)物、植物的快速定向育種，而且能推動(dòng)疾病治療的顛覆性革命，獲得“改寫(xiě)生命劇本的神筆”。

中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授馬文賓告訴記者，地球上的物種使用的是高度類(lèi)似的基因程序系統(tǒng)，基因編輯技術(shù)應(yīng)用前景廣闊。人有近3萬(wàn)個(gè)蛋白質(zhì)編碼基因，通過(guò)在模式動(dòng)物中進(jìn)行的逐個(gè)敲除實(shí)驗(yàn)，科學(xué)家可以獲得人類(lèi)基因組功能“圖譜”。

華大基因基因編輯部門(mén)韓序博士說(shuō)，通過(guò)人類(lèi)基因組計(jì)劃，人們讀取“生命代碼”，了解了一些DNA代碼的意義?！澳堋x’了之后，研究者們就想知道是否能改變代碼，比如讓小麥具備抗逆性，比如消滅人類(lèi)疾病?！?/p>

近年來(lái)，盡管仍有倫理爭(zhēng)議，但世界各國(guó)爭(zhēng)相突破原有的條條框框，積極推進(jìn)基因編輯研究。2015年4月，中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授黃軍就團(tuán)隊(duì)完成了全球首次對(duì)人類(lèi)胚胎進(jìn)行的遺傳性致病基因的修復(fù)實(shí)驗(yàn)，引發(fā)全球科學(xué)界關(guān)注。黃軍就因此獲評(píng)《自然》雜志2015年度全球十大科學(xué)人物；2016年2月，英國(guó)弗朗西斯？克里克研究所宣布，英國(guó)人工授精與胚胎學(xué)管理局已正式批準(zhǔn)該研究所對(duì)人類(lèi)胚胎基因進(jìn)行編輯技術(shù)的申請(qǐng)；2016年8月，四川大學(xué)華西醫(yī)院腫瘤中心胸部腫瘤科主任盧鈾團(tuán)隊(duì)將開(kāi)展全球首個(gè)CRISPR-Cas9基因編輯治療肺癌的臨床試驗(yàn)。英國(guó)《自然》雜志對(duì)其評(píng)價(jià)為“領(lǐng)先于世界其他正在進(jìn)行的基因編輯試驗(yàn)”。

松陽(yáng)洲等科學(xué)家認(rèn)為，由于基因編輯技術(shù)的不斷進(jìn)步，全球即將進(jìn)入生物技術(shù)主導(dǎo)的全新時(shí)代。

將不治之癥變?yōu)椤奥圆　?/p>

“什么樣的基因突變導(dǎo)致什么病？什么樣的基因可以對(duì)抗什么樣的病毒？基因編輯技術(shù)能夠讓人類(lèi)更加了解自己，更精準(zhǔn)地對(duì)DNA代碼進(jìn)行控制?！瘪R文賓說(shuō)。

目前，基因編輯技術(shù)已經(jīng)在疾病防治、動(dòng)植物育種、動(dòng)物模型開(kāi)發(fā)等領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大前景。

在腫瘤治療領(lǐng)域，基因編輯的應(yīng)用前景也很廣闊。美國(guó)基因編輯研究者對(duì)腫瘤方面的研究較多，在治療白血病方面，基因編輯的重要技術(shù)Car-T通過(guò)修改病人的T細(xì)胞，使之特異性識(shí)別腫瘤細(xì)胞進(jìn)行清除，已取得重要進(jìn)展。計(jì)劃進(jìn)行基因編輯治療肺癌臨床試驗(yàn)的盧鈾團(tuán)隊(duì)介紹說(shuō)，T淋巴細(xì)胞是人體內(nèi)抗腫瘤的“斗士”，但T細(xì)胞中編碼PD-1蛋白基因卻可能“阻撓”其攻擊腫瘤細(xì)胞。盧鈾團(tuán)隊(duì)通過(guò)即將進(jìn)行的試驗(yàn)，利用CRISPR-Cas9技術(shù)對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行基因編輯，選擇性敲除T細(xì)胞中編碼PD-1蛋白的基因，“激活”T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的攻擊能力。

這些成就和努力都表明，基因編輯正在成為人類(lèi)徹底征服癌癥的重要工具。四川省人民醫(yī)院兒童血液科醫(yī)生周晨燕說(shuō)，傳統(tǒng)臨床上應(yīng)對(duì)癌癥的手段主要有三種：手術(shù)、放療和化療，但手術(shù)一般只對(duì)早期癌癥有效，放療和化療毒副作用大，會(huì)對(duì)病人的免疫系統(tǒng)造成嚴(yán)重?fù)p傷，有不少病人甚至支撐不過(guò)放化療的痛苦?！盎蚓庉嫷燃?xì)胞免疫療法彌補(bǔ)了傳統(tǒng)三種治療手段的弊端，被認(rèn)為是根治癌癥的最大希望。”

在動(dòng)植物育種和動(dòng)物模型開(kāi)發(fā)領(lǐng)域，很多具有優(yōu)良性狀的新品種正在出現(xiàn)。轉(zhuǎn)基因植物成為人類(lèi)重要食物來(lái)源，基因編輯鼠、基因編輯豬、基因編輯狗、基因編輯猴等科技漸趨成熟，為人類(lèi)的醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)、器官移植等提供了重要支撐。馬文賓說(shuō)，通過(guò)對(duì)豬的“人源化”，即將豬的部分基因替換成為人類(lèi)對(duì)應(yīng)基因，人類(lèi)將來(lái)有望獲得可靠的人源化蛋白或移植器官來(lái)源。

科學(xué)家們普遍認(rèn)為，基因編輯將帶來(lái)人類(lèi)疾病治療的“顛覆性革命”。在中山大學(xué)人類(lèi)胚胎遺傳性致病基因修復(fù)實(shí)驗(yàn)中，黃軍就團(tuán)隊(duì)成功修復(fù)了人類(lèi)胚胎中導(dǎo)致β型地中海貧血的基因。黃軍就說(shuō)，人類(lèi)的很多疾病與基因遺傳突變有關(guān)，比如地中海貧血、遺傳性眼疾、癌癥、老年癡呆癥等。運(yùn)用基因編輯技術(shù)，人類(lèi)未來(lái)可以“修正”突變的基因，根治這些疾病。

“目前人類(lèi)對(duì)很多致命疾病的藥物治療都只是在抑制病變、延緩惡化。未來(lái)，基因編輯技術(shù)將改變這一局面，為人類(lèi)找到戰(zhàn)勝疾病的全新路徑?！彼申?yáng)洲說(shuō)。

韓序等專(zhuān)家認(rèn)為，不遠(yuǎn)的未來(lái)，基因編輯技術(shù)可能會(huì)使基因診斷和基因治療成為一種閉環(huán)服務(wù)，通過(guò)檢測(cè)全基因組的方式來(lái)體檢，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題后，整合有效工具進(jìn)行基因治療、細(xì)胞治療，將無(wú)法治愈的疾病變成能夠長(zhǎng)期控制的慢性病。

我國(guó)科研水平已居世界“第二梯隊(duì)”

目前，世界各國(guó)對(duì)基因編輯技術(shù)都予以高度重視，國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)日益激烈。在這一領(lǐng)域，我國(guó)相關(guān)科研水平已處于僅次于美國(guó)的世界“第二梯隊(duì)”，具有比較明顯的優(yōu)勢(shì)。

首次修改人類(lèi)胚胎基因、首例基因編輯臨床試驗(yàn)、首例基因敲除狗……這些“世界首創(chuàng)”充分表明我國(guó)基因編輯應(yīng)用領(lǐng)域的科研能力、科研水平已經(jīng)達(dá)到較高水平。一些西方研究者認(rèn)為，在CRISPR/Cas9等基因編輯研究領(lǐng)域，中國(guó)的位置已是“世界第二”。

在科學(xué)家團(tuán)隊(duì)儲(chǔ)備方面，我國(guó)同樣位居前列。馬文賓說(shuō)，我國(guó)的基因編輯人才儲(chǔ)備全世界都是數(shù)一數(shù)二的，目前在中國(guó)大約有100多個(gè)基因編輯團(tuán)隊(duì)。自然系數(shù)排行榜表明，中國(guó)生命科學(xué)方面的科研成果快速增長(zhǎng)，在2012年到2014年之間有30%的增幅?！斑@說(shuō)明充足的人才儲(chǔ)備正在對(duì)包括基因編輯在內(nèi)的中國(guó)生命科學(xué)研究產(chǎn)生深刻影響，相關(guān)科研的潛力、爆發(fā)力都極為可觀?！瘪R文賓說(shuō)。

而作為全球最大的基因編輯應(yīng)用市場(chǎng)，我國(guó)還擁有明顯的“科技聚合”優(yōu)勢(shì)。松陽(yáng)洲說(shuō)，近年來(lái)，一些世界頂尖基因編輯團(tuán)隊(duì)都非常關(guān)注中國(guó)市場(chǎng)，隨著應(yīng)用的演進(jìn)，市場(chǎng)的進(jìn)一步開(kāi)拓，中國(guó)有望成為世界基因編輯領(lǐng)域的資本、人才集聚地。

不過(guò)，我國(guó)在基因編輯領(lǐng)域與世界頂尖水平也存在不少差距。主要表現(xiàn)在原創(chuàng)研究少，核心專(zhuān)利少，未來(lái)的技術(shù)演進(jìn)受制于人。接受采訪的科學(xué)家們說(shuō)，目前我國(guó)關(guān)于基因編輯技術(shù)的研究集中于開(kāi)發(fā)或應(yīng)用，其核心技術(shù)都來(lái)自國(guó)外。國(guó)外專(zhuān)利壟斷將成為中國(guó)基因編輯技術(shù)發(fā)展的瓶頸。

知識(shí)積累加速將迎來(lái)“大爆發(fā)”

“在基因編輯研究試驗(yàn)領(lǐng)域，數(shù)據(jù)積累正在加速進(jìn)行，一年的數(shù)據(jù)量是以往幾十年的總和。關(guān)鍵性突破正在實(shí)現(xiàn)，技術(shù)成果將迎來(lái)爆發(fā)式增長(zhǎng)?！瘪R文賓說(shuō)。

隨著近年來(lái)關(guān)鍵技術(shù)取得突破性進(jìn)展，生物技術(shù)、尤其是基因編輯領(lǐng)域，已成為全球?qū)W界和產(chǎn)業(yè)界共同關(guān)注的熱點(diǎn)。不少業(yè)內(nèi)專(zhuān)家認(rèn)為，當(dāng)前基因編輯的發(fā)展處于重大機(jī)遇期，各國(guó)均在加強(qiáng)基因編輯相關(guān)研究的投入，知識(shí)積累已在爆發(fā)前夜。未來(lái)基因編輯可能在工具研究和應(yīng)用研究領(lǐng)域取得交替突破。

一方面是工具研究有可能出現(xiàn)重大突破。今年，河北科技大學(xué)韓春雨團(tuán)隊(duì)宣布發(fā)明NgAgo-gDNA技術(shù)，這是一項(xiàng)有別于CRISPR-Cas9的新技術(shù)。盡管這一學(xué)術(shù)成果目前仍存在許多爭(zhēng)議，但科學(xué)家們普遍認(rèn)為，隨著數(shù)據(jù)、知識(shí)的快速積累，新工具、新技術(shù)的出現(xiàn)“指日可待”。

另一方面，基因編輯技術(shù)的應(yīng)用研究前景同樣廣闊。華大基因基因編輯部主任王健舉例說(shuō)，基因編輯技術(shù)目前只在遺傳信息有部分應(yīng)用，未來(lái)還會(huì)擴(kuò)展到RNA編輯、表觀遺傳調(diào)控等方向，“如果和影像學(xué)的發(fā)展類(lèi)比，目前的基因編輯就像還處在影像學(xué)的B超、X光時(shí)期，CT、MRI還沒(méi)有開(kāi)發(fā)出來(lái)，但以后一定會(huì)研究得越來(lái)越深入?！秉S軍就認(rèn)為，僅以當(dāng)前的基因編輯工具，應(yīng)用開(kāi)發(fā)就存在巨大空間，而隨著科技進(jìn)步和工具迭代，相關(guān)應(yīng)用成果將出現(xiàn)爆發(fā)式增長(zhǎng)。

科學(xué)家們建議，在全球基因編輯研究的關(guān)鍵時(shí)期，我國(guó)應(yīng)該科學(xué)引導(dǎo)公眾對(duì)于基因編輯的客觀理解，大力推動(dòng)基因編輯的基礎(chǔ)研究，進(jìn)一步拓展應(yīng)用研究。當(dāng)然，由于基因編輯涉及倫理問(wèn)題，相關(guān)研究也應(yīng)該受到嚴(yán)格監(jiān)控和管理?！叭祟?lèi)發(fā)現(xiàn)自身奧秘的征程必須被合理、嚴(yán)格地管控。既要防止因噎廢食導(dǎo)致科學(xué)停滯不前，又要防止經(jīng)修改的基因成為人類(lèi)基因庫(kù)中的一員，打開(kāi)人為改變?nèi)祟?lèi)進(jìn)化進(jìn)程的‘潘多拉魔盒’。”松陽(yáng)洲說(shuō)。

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