線粒體DNA甲基化研究進展

2016年08月28日訊 DNA甲基化是表觀遺傳修飾的重要方式之一。線粒體是真核細(xì)胞內(nèi)的關(guān)鍵細(xì)胞器，線粒體DNA（mtDNA）編碼部分線粒體基因，其 mtDNA 的甲基化修飾可能引起所編碼基因的異常表達，從而參與調(diào)節(jié)生理和病理過程。近期來自西安交通大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院的研究人員就目前 mtDNA甲基化及其在疾病中的研究進展進行總結(jié)。

DNA甲基化是調(diào)節(jié)基因表達的重要方式之一，是指生物體在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNA methyltransferase, DNMT） 的催 化下 , 以 S- 腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine, SAM）為甲基供體，將甲基轉(zhuǎn)移到特定堿基的過程。

線粒體通過生物氧化為細(xì)胞提供能量，也是真核細(xì)胞內(nèi)自由基生成及調(diào)控細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵細(xì)胞器。大量實驗證據(jù)提示， 線粒體的結(jié)構(gòu)與功能改變、動態(tài)變化等與神經(jīng)退行性病變及代謝型疾病等關(guān)系非常密切。線粒體是一種具有半自主性的細(xì)胞器，有自身獨特的 DNA（mtDNA）。1971 年，Vanyushin 等人研究表明，動物（泥鰍（Misgurnus anguillicaudatus）胚胎）線粒體包含 5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine, 5mC）形成所必需的 DNMT, 推測 mtDNA很可能發(fā)生了甲基化；隨后證明了牛心肌線粒體中 5mC 的存在。除了證明 mtDNA 中5mC 的存在，一些相關(guān)報道還認(rèn)為線粒體 DNMT與核 DNMT存在諸多不同。例如，mtDNMT對巰基乙醇的抑制作用更為敏感，mtDNMT與核DNMT表現(xiàn)出了不同的 PH 依賴性[7], mtDNMT 與核DNMT識別不同的 DNA 序列。 因此， 自 20 世紀(jì)70 年代中期以來， 已經(jīng)確認(rèn)哺乳動物線粒體能夠發(fā)生甲基化。然而，直到2011年，核編碼的 DNMT1的一個線粒體同種型（mt-DNMT1） 的發(fā)現(xiàn) , 以及mtDNMT1在形成 5mC中作用的確認(rèn)，mtDNA甲基化研究才逐漸引起學(xué)者的關(guān)注。

這篇文章主要討論 mtDNA甲基化與疾病之間的聯(lián)系，從mtDNA 的結(jié)構(gòu)和特點、mtDNA 的甲基化修飾、生理和病理條件下 mtDNA 的甲基化修飾、體內(nèi)外環(huán)境與 mtDNA基化四個方面入手。

其中關(guān)于空氣污染物與mtDNA甲基化，作者指出一項關(guān)于空氣污染物對mtDNA 甲基化影響的研究表明，暴露在富含金屬顆粒的環(huán)境中（鋼鐵工人），可導(dǎo)致 12s rRNA 區(qū) mtDNA 甲基化的增加。深圳疾病預(yù)防控制中心Yang 等人發(fā)現(xiàn)，鍍鉻工人與沒有特殊鉻酸接觸史的健康人群相比，線粒體 MT-TF和 MT-RNR1 的甲基化水平顯著降低。多溴聯(lián)苯醚（polybrominated diphenyl ethers, PBDEs）是一組工業(yè)化學(xué)物，廣泛應(yīng)用于各種行業(yè)，如電子產(chǎn)品、汽車零件、家具以及塑料阻燃劑等。Byun等人研究指出，實驗鼠暴露于多溴聯(lián)苯醚環(huán)境中，其線粒體 MT-CO2基因的 5mC 水平顯著降低。 近期，Byun 等人在一項對血液 mtDNA甲基化水平與空氣污染和心率變異（heart rate variability, HRV）的研究中發(fā)現(xiàn)，mtDNA甲基化水平較高的HRV患者，更容易受到 PM2.5 的影響。

最后作者指出，目前，mtDNA 的甲基化研究尚處于初期階段，mtDNA 甲基化發(fā)生機制及與疾病關(guān)系等重要問題缺乏深入探索。此外，除了 mtDNA 甲基化和羥甲基化的酶途徑之外，線粒體內(nèi)自由基和氧化應(yīng)激是否也參與 5mC和5hmC 的形成？膳食結(jié)構(gòu)是否影響線粒體的表觀遺傳機制？線粒體營養(yǎng)素如何通過調(diào)節(jié)mtDNA 甲基化影響線粒體功能？上述問題的進一步探索不僅是線粒體研究領(lǐng)域的重要科學(xué)問題，在線粒體相關(guān)疾病的防治方面也具有十分重要的意義。

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