廈門大學Science醫(yī)學：發(fā)布再生醫(yī)學重大突破

2016年08月28日訊 吞服一顆藥丸來修復一個器官有可能最終會成為現(xiàn)實。避開傳統(tǒng)的支架、材料和基于細胞的再生醫(yī)學策略，來自廈門大學、北京大學的研究人員找到了一種小分子能夠特異地靶向Hippo信號通路中的關(guān)鍵信號分子激酶MST1 和MST2來促進組織細胞修復與再生。

廈門大學生命科學學院的周大旺（Dawang Zhou）教授、鄧賢明（Xianming Deng）教授，以及北京大學醫(yī)學部的云彩紅（Cai-Hong Yun）教授是這篇論文的共同通訊作者。鄧賢明教授的主要研究領(lǐng)域是化學生物學和藥物化學。

周大旺教授長期從事Hippo信號通路在免疫細胞與組織穩(wěn)態(tài)維持的調(diào)節(jié)機制的研究。2015年2月，周大旺教授以及廈門大學生命科學學院的陳蘭芬教授領(lǐng)導研究人員證實，Yap整合Hippo信號及未折疊蛋白反應（UPR）阻止了肝臟過度生長及腫瘤發(fā)生。這一重要的研究發(fā)現(xiàn)發(fā)表在Nature Communications雜志上（廈門大學Nature子刊發(fā)表癌癥研究新成果 ）。

云彩紅教授主要從事結(jié)構(gòu)生物學和結(jié)構(gòu)藥理學/三維結(jié)構(gòu)指導理性藥物設(shè)計研究，研究興趣集中于腫瘤發(fā)病機理、耐藥機理和靶向性抗癌藥物的研發(fā)。今年5月，云彩紅教授Cell雜志上發(fā)表文章，對2010年波恩萊茵弗里德里希？威廉大學Michael Famulok課題組發(fā)表在Cell雜志上的一項研究提出了質(zhì)疑，指出缺乏證據(jù)表明CYTH2/ARNO是EGFR的直接胞內(nèi)激活因子（北大云彩紅教授Cell質(zhì)疑研究前論）。

組織修復與再生醫(yī)學可解決采用功能組織替代受損組織這一重要的醫(yī)學需求。然而當前大多數(shù)的再生醫(yī)學策略都將焦點放在傳送生物材料和細胞上，尚未深入挖掘具有良好特異性和安全性的藥物誘導再生的潛力。

Hippo信號通過抑制細胞增殖和促進凋亡，是器官大小和再生的一個重要的調(diào)控因子。哺乳動物Hippo的直系同源物：激酶MST1和MST2 （MST1/2）是這一信號通路的中心元件，因此是藥物誘導組織再生的一個有力的候選靶點。

在這篇文章中，研究人員報告稱采用基于酶聯(lián)免疫吸附試驗的高通量生物化學分析，發(fā)現(xiàn)了一種可逆的選擇性MST1/2抑制劑：4-（（5,10-dimethyl-6-oxo-6,10-dihydro-5H-pyrimido[5,4-b]thieno[3,2-e][1,4]diazepin-2-yl）amino）benzenesulfonamide （XMU-MP-1）。共晶結(jié)構(gòu)和結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系證實XMU-MP-1擊中MST1/2。XMU-MP-1阻斷了MST1/2激酶活性，由此激活了下游效應器Yes相關(guān)蛋白（Yes-associated protein，YAP），促進了細胞生長。

XMU-MP-1在體內(nèi)顯示極好的藥物代謝動力學，以1-3 mg/kg的劑量腹腔內(nèi)注射XMU-MP-1，研究人員證實在急性和慢性肝損傷小鼠模型中均能促進小鼠腸修復以及肝修復和再生。相比于運載工具處理對照組，在Fah缺陷小鼠模型中XMU-MP-1處理顯示顯著更大的人類肝細胞增殖速率，表明XMU-MP-1處理可能促進了人類肝臟再生。

因此，藥物調(diào)節(jié)MST1/2激酶活性提供了一種增強組織修復和再生的新方法，XMU-MP-1可作為開發(fā)靶向再生療法的首個先導藥物。

當肝臟遭受化學毒素或慢性疾病的反復損傷時，它會喪失再生能力。今年3月，來自德克薩斯大學西南醫(yī)學中心兒童研究所（CRI）的科學家們報告稱發(fā)現(xiàn)，在哺乳動物中失活某一蛋白質(zhì)編碼基因可以促進肝組織再生。這項研究發(fā)布在Cell stem Cell雜志上（華人學者Cell Stem Cell再生醫(yī)學重大發(fā)現(xiàn) ）。

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