北大學(xué)者朱健發(fā)表兩項(xiàng)表觀遺傳學(xué)成果

2016年08月28日訊 北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的朱健研究員帶領(lǐng)的課題組，運(yùn)用經(jīng)典發(fā)育遺傳學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)和生物化學(xué)緊密結(jié)合的研究手段，揭示在表觀遺傳學(xué)、小RNA、RNA可變剪切、蛋白修飾及跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)等多個層次上調(diào)控信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的關(guān)鍵因子及其作用機(jī)理。近期，該課題組先后在國際學(xué)術(shù)期刊《Developmental Cell》和《eLife》發(fā)表兩項(xiàng)表觀遺傳學(xué)成果。

表觀遺傳學(xué)是近年來生命科學(xué)研究的熱點(diǎn)。在DNA序列未發(fā)生改變的情況下，基因功能產(chǎn)生可逆且可遺傳的改變是表觀遺傳的基本機(jī)制。多梳蛋白復(fù)合體是表觀遺傳過程中主要的調(diào)控因子，通過在轉(zhuǎn)錄水平特異性抑制下游靶基因的表達(dá)而發(fā)揮其功能。多梳蛋白復(fù)合體下游靶基因包括很多重要的轉(zhuǎn)錄因子及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，例如同源異型框基因（Homeobox genes）及Notch信號通路組分等，在干細(xì)胞維系、基因組印記、胚胎發(fā)育等過程中均有重要功能。 Pc蛋白是多梳蛋白復(fù)合體的重要組分，其功能從果蠅到哺乳動物高度保守。目前研究大多集中于探究其分子作用機(jī)制和鑒定其下游靶基因，但是Pc蛋白自身的活性以及多梳蛋白復(fù)合體的穩(wěn)態(tài)如何被調(diào)控尚不清楚。

6月份在《Developmental Cell》發(fā)表的研究中，朱健研究組通過遺傳篩選在果蠅中發(fā)現(xiàn)并鑒定了一個功能未知的全新基因stuxnet（stx）。他們的研究表明，stx功能缺失的果蠅表現(xiàn)出與Pc活性上調(diào)類似的發(fā)育紊亂表型。更為有趣的是，stx基因的過表達(dá)可以引起Pc蛋白水平的降低，從而阻遏PcG下游靶基因的表達(dá)，最終導(dǎo)致果蠅器官的同源異型轉(zhuǎn)化，例如觸角向腿和眼的轉(zhuǎn)化。進(jìn)一步的遺傳互作實(shí)驗(yàn)證明stx位于Pc的上游，并且能夠抑制Pc蛋白的生物學(xué)活性。在分子機(jī)制研究中，他們鑒定出了Stx蛋白兩個重要的功能結(jié)構(gòu)域，即N端的類泛素結(jié)構(gòu)域（UBL）及相鄰的Pc結(jié)合區(qū)域（PcB）。生物化學(xué)和遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，Stx調(diào)控Pc活性的分子機(jī)制從果蠅到哺乳動物高度保守。Stx通過UBL結(jié)構(gòu)域與蛋白酶體結(jié)合，從而促使Pc蛋白的降解，這一過程依賴于PcB結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)的蛋白相互作用，但是并不依賴于Pc的泛素化修飾。

無翅（Wg）/Wnt信號在所有后生動物中是保守的，并在發(fā)育過程中起著至關(guān)重要的作用。Wg/Wnt成形素反應(yīng)對于信號激活是必不可少的，其活性是通過受體復(fù)合物和一個支架蛋白Dishevelled （Dsh）介導(dǎo)的。8月18日在《eLife》發(fā)表的研究中，該研究小組報道稱，在果蠅中，外顯子連接復(fù)合物（EJC）活性通過保持Dsh蛋白的合適水平用于Wg配體反應(yīng)，對于Wg信號來說是不可或缺的。

果蠅翅膀成蟲器的轉(zhuǎn)錄組分析表明，EJC控制著細(xì)胞極性基因dlg1的剪接，其編碼蛋白直接與Dsh相互作用。遺傳和生化實(shí)驗(yàn)表明，Dlg1蛋白在細(xì)胞極性中獨(dú)立發(fā)揮作用，保護(hù)Dsh蛋白的溶酶體降解。更重要的是，人類同源Dlg蛋白足以促進(jìn)Dvl蛋白穩(wěn)定和Wnt信號通路活性，從而揭示出Dlg和EJC對Wg/Wnt信號通路的一個保守的調(diào)控機(jī)制。

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