Cell：免疫細(xì)胞“起內(nèi)訌”或促進(jìn)胰腺癌惡化(白血病一定會死嗎？)

Cell：免疫細(xì)胞“起內(nèi)訌”或促進(jìn)胰腺癌惡化

2016年08月28日訊 日前一項刊登于國際雜志Cell上的一項研究報告中，來自紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，不同類型細(xì)胞間的內(nèi)部沖突或可幫助解釋為何免疫系統(tǒng)會奮力識別并且攻擊胰腺癌，而遏制這場內(nèi)訌或許就可以開發(fā)出潛在有效的胰腺癌新型療法。

文章中研究者描述了一種名為“γδT細(xì)胞”的特殊類型的免疫細(xì)胞，他們發(fā)現(xiàn)這類免疫細(xì)胞可以幫助抑制其它抵御腫瘤的T細(xì)胞進(jìn)入到胰腺腫瘤內(nèi)部，如果沒有γδT細(xì)胞的干預(yù)，CD4和CD8細(xì)胞就會不斷增值并且主動攻擊腫瘤，但不幸的是，免疫系統(tǒng)能夠產(chǎn)生大量的促腫瘤γδT細(xì)胞深入到腫瘤中，并且干擾免疫細(xì)胞對腫瘤的攻擊。

免疫療法近年來取得了巨大的進(jìn)步，即激活患者自身的免疫系統(tǒng)來抵御癌癥，從而增強(qiáng)CD4或CD8細(xì)胞的活性，本文研究則表明，這種免疫療法或許就可以靶向應(yīng)用于胰腺癌的治療中，除非γδT細(xì)胞被阻斷，不然CD4和CD8細(xì)胞就不能正常發(fā)揮功能去遏制癌癥發(fā)展。研究者George Miller博士指出，標(biāo)準(zhǔn)的免疫療法或許對胰腺癌并不奏效，尤其是致死性的胰腺癌，如今我們獲取了更多信息來解釋其原因，機(jī)體主要的抗腫瘤防御機(jī)制或許在胰腺癌面前完全沒有作用。

Miller的研究重點(diǎn)關(guān)注于胰腺導(dǎo)管腺癌（PDA），這種類型的癌癥總是致命性的，在過去20年里隨著現(xiàn)代療法的引入患者的總體生存率發(fā)生了明顯的改善，個體在被診斷為任何一種類型的胰腺癌后僅有8%的患者能夠存活5年。γδT細(xì)胞在胰腺導(dǎo)管腺癌中水平非常高，其平均大約占到了T細(xì)胞組分的40%，研究者認(rèn)為，γδT細(xì)胞在胰腺癌的形成促進(jìn)過程中扮演著重要的角色，獨(dú)立實(shí)驗結(jié)果表明，僅有γδT細(xì)胞并不會促進(jìn)腫瘤生長，其會抑制其它抵御腫瘤的免疫細(xì)胞發(fā)揮作用。

研究者指出，這項研究闡明了機(jī)體免疫系統(tǒng)的復(fù)雜性，促進(jìn)胰腺腫瘤未被抑制的γδT細(xì)胞被認(rèn)為可以抵御其它類型的癌癥，比如黑色素瘤，一些腎癌及結(jié)腸癌等；并不是所有的免疫細(xì)胞在不同癌癥中都扮演著相同的角色，而且有時候免疫細(xì)胞之間還會起內(nèi)訌。本文研究對于后期開發(fā)胰腺癌的新型診斷措施和治療手段提供了一定的思路和研究基礎(chǔ)，研究者希望后期可以進(jìn)行更為深入的研究來繼續(xù)探索。

白血病一定會死嗎？

白血病可分為急性和慢性。急性患者發(fā)病急，病程短，臨床表現(xiàn)四大癥狀：出血、貧血、感染(發(fā)熱)、浸潤(白血病細(xì)胞在各組織中沉積所致，如肝脾、淋巴結(jié)大，骨痛等)。若不經(jīng)過治療，存活期一般不超過半年。甚至有的病例從診斷到死亡，只不過一周左右的時間，死亡主要原因是出血和感染。慢性患者起病隱匿，一般無特征性癥狀，常因體格檢查發(fā)現(xiàn)脾大或因其它疾病而行血常規(guī)檢查異常時才被發(fā)現(xiàn)。病程超過半年者，經(jīng)過適當(dāng)治療其生存期一般為39—47個月，5年生存率在25%—50%。有的慢性淋巴細(xì)胞白血病可生存10—20年，死亡原因是急性變和骨髓衰竭。目前對白血病的治療主要手段是化學(xué)療法(簡稱化療)。隨著化療方案和藥物不斷更新，其生存期已經(jīng)明顯延長。 骨髓移植，是指在大劑量化療和全身照射大量破壞患者的白血病細(xì)胞后，把健康人或自身已緩解的骨髓移植給患者，使其中造血干細(xì)胞持久地在患者骨髓腔分化增殖，從而恢復(fù)其正常造血和免疫功能的過程。它能最大限度殺傷白血病細(xì)胞，又可挽救大劑量化療放療對正常造血細(xì)胞的損害。骨髓移植是目前根治白血病的最先進(jìn)的方法。有的病人一發(fā)現(xiàn)白血病，便急著要行骨髓移植，這是一種錯誤的看法，它只能在經(jīng)積極治療完全緩解后(臨床上無白血病所致的癥狀和體征，血象正常、骨髓中白血病細(xì)胞≤5%)才能進(jìn)行。它可分為自體(身)和同種異體移植，后者又分為同基因(同卵雙胞胎)、同種異基因(HLA部分相同的同胞兄弟、姐妹或父母或子女)，其具體適應(yīng)條件是：年齡：自體＜55歲，異體＜45歲，白血病完全緩解后；無感染灶，無其它嚴(yán)重的疾??；作異體骨髓移植前，需作組織配型和有關(guān)實(shí)驗，以選擇供者。 自體骨髓移植后，由于骨髓中仍可能有白血病細(xì)胞，尚需間斷化療和定期復(fù)查以防復(fù)發(fā)。骨髓移植中對供者的身體無何影響，隨著骨髓移植手段不斷改進(jìn)，白血病者長期生存有待實(shí)現(xiàn)。異體移植由于存在移植排斥和移植物抗宿主反應(yīng)，危險性較高，但一旦成功其效果較自體移植好。因此白血病完全緩解后，應(yīng)盡早行移植。 ..

艾滋病和癌癥那個病要嚴(yán)重點(diǎn)

都挺可怕的。
艾滋病，醫(yī)學(xué)全名為“獲得性免疫缺陷綜合癥”（Acquired Immune Deficiency Syndrome -- AIDS），是人體感染了人類免疫缺陷病毒（HIV human immunodeficiency virus, ），又稱艾滋病病毒所導(dǎo)致的傳染病。值得一提的是，HIV本身并不會引發(fā)任何疾病，而是當(dāng)免疫系統(tǒng)被HIV破壞后，人體由于失去抵抗能力而感染其他的疾病導(dǎo)致死亡！通俗地講，艾滋病就是人體的免疫系統(tǒng)被艾滋病病毒破壞，使人體對威脅生命的各種病原體喪失了抵抗能力，從而發(fā)生多種感染或腫瘤，最后導(dǎo)致死亡的一種嚴(yán)重傳染病。這種病毒終生傳染，破壞人的免疫系統(tǒng)，使人體喪失抵抗各種疾病的能力。當(dāng)艾滋病病毒感染者的免疫功能受到病毒的嚴(yán)重破壞、以至不能維持最低的抗病能力時，感染者便發(fā)展為艾滋病病人。隨著人體免疫力的降低，人會越來越頻繁地感染上各種致病微生物，而且感染的程度也會變得越來越嚴(yán)重，最終會因各種復(fù)合感染而導(dǎo)致死亡。艾滋病主要通過血液、不正當(dāng)?shù)男孕袨?、吸毒和母嬰遺傳四種途徑傳播。國際醫(yī)學(xué)界至今尚無防治艾滋病的有效藥物和療法。因此，艾滋病也被稱為“超級癌癥”和“世紀(jì)殺手”。
　　后天性免疫缺陷綜合征?；疾≌呒?xì)胞免疫功能不全,很容易感染上對一般免疫系統(tǒng)正常的人毫無危險的疾病。病原體為人免疫缺陷病毒(HIV),通過性交、血液及血液制劑等途徑傳播
　　艾滋病病毒簡稱HIV，是一種能攻擊人體免疫系統(tǒng)的病毒。它把人體免疫系統(tǒng)中最重要的T4淋巴細(xì)胞作為攻擊目標(biāo)，大量吞噬、破壞T4淋巴細(xì)胞，從而破壞人的免疫系統(tǒng)，最終使免疫系統(tǒng)崩潰，使人體因喪失對各種疾病的抵抗能力而發(fā)病并死亡。科學(xué)家把這種病毒叫做“人類免疫缺陷病毒”。艾滋病病毒在人體內(nèi)的潛伏期平均為12年至13年。在發(fā)展成艾滋病病人以前外表看上去正常，他們可以沒有任何癥狀地生活和工作很多年。
　
艾滋病的英文縮寫詞AIDS的音譯，曾譯為“愛滋病”、“愛死病”。1981年在美國首次發(fā)現(xiàn)和確認(rèn)。病毒侵入后，人體即喪失免疫功能，容易感染其它疾病而死亡。一般通過性接觸、靜脈注射及輸血等途徑傳染。被稱為“20世紀(jì)的瘟疫”。
每年，癌癥在全球致死700萬人，我國也有100萬人因此失去生命。為了降伏這一絕癥，科學(xué)家們付出了極大努力。但直到現(xiàn)在，我們還是沒找到攻克癌癥的辦法。癌癥是什么？它從哪里來，又是怎么害人的？中國工程院院士、世界衛(wèi)生組織癌癥部顧問孫燕回答了記者的提問。

　　問題一：癌癥如何拖垮人體

　　首先，孫燕院士指出，癌癥，也叫惡性腫瘤，相對的有良性腫瘤。腫瘤是指機(jī)體在各種致瘤因素作用下，局部組織的細(xì)胞異常增生而形成的局部腫塊。良性腫瘤容易清除干凈，一般不轉(zhuǎn)移、不復(fù)發(fā)，對器官、組織只有擠壓和阻塞作用。但惡性腫瘤還可以破壞組織、器官的結(jié)構(gòu)和功能，引起壞死出血合并感染，患者最終可能由于器官功能衰竭而死亡。

　　孫院士告訴記者，癌癥病變的基本單位是癌細(xì)胞。人體細(xì)胞老化死亡后會有新生細(xì)胞取代它，以維持機(jī)體功能?？梢?，人體絕大部分細(xì)胞都可以增生，但這種增生是有限度的，而癌細(xì)胞的增生則是無止境的，這使患者體內(nèi)的營養(yǎng)物質(zhì)被大量消耗。同時，癌細(xì)胞還能釋放出多種毒素，使人體產(chǎn)生一系列癥狀。如果發(fā)現(xiàn)和治療不及時，它還可轉(zhuǎn)移到全身各處生長繁殖，最后導(dǎo)致人體消瘦、無力、貧血、食欲不振、發(fā)熱及臟器功能受損等。

　　人體幾乎每個部位都可能遭受癌癥侵害。本來，人體這個生物機(jī)器運(yùn)行得天衣無縫，然而癌癥改變了這種情形，它的任務(wù)就是破壞。如果繼續(xù)下去，就將拖垮人體。但是，腫瘤不像病毒，不是體外入侵者，它的成分和正常組織一樣，因此機(jī)體無法對它進(jìn)行識別免疫。

　　問題二：癌細(xì)胞由何而來

　　孫院士給記者打了個比方：人體其實(shí)是由一個個細(xì)胞組成的社區(qū)。每個細(xì)胞照章行事，知道何時該生長分裂，也知道怎樣和別的細(xì)胞結(jié)合，形成組織和器官。而構(gòu)建不同組織的“圖紙”，就是基因。

　　很多人說，人體內(nèi)都有癌細(xì)胞，只不過沒發(fā)展起來。從醫(yī)學(xué)上講，如果能查出癌細(xì)胞，就可以診斷這個人患癌癥了。所以，這種說法并不正確?，F(xiàn)在醫(yī)學(xué)家認(rèn)為：人人體內(nèi)都有原癌基因，絕對不是人人體內(nèi)都有癌細(xì)胞。

　　原癌基因主管細(xì)胞分裂、增殖，人的生長需要它。為了“管束”它，人體里還有抑癌基因。平時，原癌基因和抑癌基因維持著平衡，但在致癌因素作用下，原癌基因的力量會變大，而抑癌基因卻變得弱小。因此，致癌因素是啟動癌細(xì)胞生長的“鑰匙”，主要包括精神因素、遺傳因素、生活方式、某些化學(xué)物質(zhì)等。多把“鑰匙”一起用，才能啟動“癌癥程序”；“鑰匙”越多，啟動機(jī)會越大。

　　我們還無法破解所有“鑰匙”，因此還無法攻克癌癥。

　　孫院士指出，腫瘤細(xì)胞由“叛變”的正常細(xì)胞衍生而來，經(jīng)過很多年才長成腫瘤?！芭炎儭奔?xì)胞脫離正軌，自行設(shè)定增殖速度，累積到10億個以上我們才會察覺。癌細(xì)胞的增殖速度用倍增時間計算，1個變2個，2個變4個，以此類推。比如，胃癌、腸癌、肝癌、胰腺癌、食道癌的倍增時間平均是33天；乳腺癌倍增時間是40多天。由于癌細(xì)胞不斷倍增，癌癥越往晚期進(jìn)展得越快。

　　問題三：癌癥怎么轉(zhuǎn)移

　　“癌細(xì)胞是非常‘貪婪’的?！睂O院士說，它會跑到它可能到達(dá)的任何地方，而路徑主要有3條：淋巴轉(zhuǎn)移一般最早，因此進(jìn)行腫瘤切除時，要進(jìn)行淋巴結(jié)清掃；放療除了照射原發(fā)腫瘤病灶外，還要照射周圍淋巴結(jié)。淋巴系統(tǒng)遍布周身，是癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的理想及首選通道。淋巴轉(zhuǎn)移往往由近及遠(yuǎn)，如乳腺癌首先轉(zhuǎn)移到同側(cè)腋窩淋巴結(jié)，之后轉(zhuǎn)移到鎖骨上、下淋巴結(jié)，甚至對側(cè)腋窩淋巴結(jié)。直接侵入血管或經(jīng)淋巴管進(jìn)入血管的癌細(xì)胞，會隨血流到達(dá)其他部位如肺、腦、肝和骨等，這就是血行轉(zhuǎn)移。胃腸道癌常轉(zhuǎn)移至肝和肺，乳腺癌、腎癌、骨肉瘤等常轉(zhuǎn)移到肺，肺癌易轉(zhuǎn)移至腦，前列腺癌易轉(zhuǎn)移到骨?；熅褪菫榱吮苊獍┘?xì)胞通過血行轉(zhuǎn)移，而用藥“沿途”消滅癌細(xì)胞。

　　還有一種轉(zhuǎn)移比較少，就是種植轉(zhuǎn)移。癌細(xì)胞如果從腫瘤表面脫落，“掉”在胸腔、腹腔和腦脊髓腔等處，就會“生根發(fā)芽”。發(fā)生地一般在這些空腔的下部，如肋膈角、直腸膀胱窩、顱底等處。

　　最后，孫院士告訴記者，平常人們總愛說什么東西致癌，其實(shí)，我們還不能說只要不吃什么就不會得癌，或者接觸什么就會得癌。現(xiàn)在還沒有發(fā)現(xiàn)任何一種因素是誘發(fā)癌癥的必然因素。戰(zhàn)勝癌癥最重要的是早發(fā)現(xiàn)，早期癌癥大都可以治愈。為此，我們一是要定期體檢，二是不舒服就要看病。一些癥狀可能與癌癥有關(guān)，不要感覺到痛了才去看醫(yī)生。

李華順出生于哪里

李華順
李華順，男，漢族，1963年3月生，山東泰安人，醫(yī)學(xué)博士和理學(xué)博士、博士生導(dǎo)師，干細(xì)胞專家、抗炎抗腫瘤藥物研發(fā)專家。現(xiàn)任阿思科力生物科技公司董事長、總裁、首席科學(xué)家；中國科學(xué)院上海高等研究院兼職特聘研究員；中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院蘇州系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究所兼職教授。從2007年7月回國至今，作為課題負(fù)責(zé)人承擔(dān)國家級研究課題七項，分別為科技部重大科學(xué)研究計劃課題（項目編號2007CB947202；2009CB941402；2009R0002；2014CB964600）和國家自然科學(xué)基金（項目編號30771102;31071283），并且擔(dān)任國家重大新藥創(chuàng)制項目（2013ZX09509104）首席科學(xué)家，專注研究抗癌抗炎蛋白藥物和細(xì)胞藥物。
中文名：李華順
外文名：HuashunLi
國籍：中國
民族：漢族
出生地：山東省泰安市
出生日期：1963年3月
職業(yè)：科學(xué)家、醫(yī)生
畢業(yè)院校：上海第二軍醫(yī)大學(xué)、美國華盛頓大學(xué)-圣路易斯
信仰：歷史唯物主義、辯證唯物主義
主要成就：CAR-NK腫瘤免疫細(xì)胞治療
抗癌抗炎蛋白藥物
不對稱性細(xì)胞分裂
BiTE雙特異抗體藥物
神經(jīng)軸突導(dǎo)向、細(xì)胞遷移
代表作品：Cell,Neuron,Neuron,NatureNeuroscience,Genes&Development,Development
性別：男
職稱：教授
職務(wù)：阿思科力生物科技公司董事長、總裁
個人履歷
李華順，男，1963年3月出生于山東省泰安市，1981年畢業(yè)于山東師范大學(xué)附屬中學(xué)，1981年到1986年中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)獲醫(yī)學(xué)學(xué)士，1986年到1989年中國人民解放軍總醫(yī)院獲血液病學(xué)碩士，1989年到1991年在中國人民解放軍第306醫(yī)院醫(yī)生，1991到1994年在美國約翰霍普金斯大學(xué)訪問學(xué)者，1994年到1999年美國圣路易斯華盛頓大學(xué)在饒毅實(shí)驗室做博士論文獲神經(jīng)生物學(xué)理學(xué)博士學(xué)位。1999年到2005年美國加利福尼亞大學(xué)舊金山分校在美國科學(xué)院院士LilyYehJan(葉公杼)和Jan,YuhNung(詹裕農(nóng)）實(shí)驗室博士后，2005到2007年在美國喬治亞醫(yī)學(xué)院分子醫(yī)學(xué)和遺傳學(xué)研究所任終身系列助理教授。2007年到2012年四川大學(xué)特聘教授、發(fā)育細(xì)胞生物學(xué)研究員、華西發(fā)育干細(xì)胞研究所所長。2013年到2015年上海同濟(jì)大學(xué)特聘教授、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)高等研究院特聘研究員。2013年至今阿思科力（蘇州）生物科技有限公司董事長、總裁、首席科學(xué)家；中國科學(xué)院上海高等研究院兼職特聘研究員。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院蘇州系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究所兼職教授。
李華順博士在學(xué)術(shù)成就上1）揭示了視網(wǎng)膜與晶狀體發(fā)育關(guān)系；2）揭示了雙眼發(fā)育形成的機(jī)制；3）揭示神經(jīng)軸突導(dǎo)向的分子機(jī)制；4）揭示了神經(jīng)元遷移的分子機(jī)制；5）揭示了神經(jīng)干細(xì)胞不對稱性分裂的分子機(jī)制；6）揭示了囊泡融合分子再循環(huán)的機(jī)制。李華順博士的主要研究方向為發(fā)育細(xì)胞生物學(xué)、抗腫瘤抗炎蛋白和細(xì)胞藥物研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化。在該領(lǐng)域已有三十多年科研經(jīng)驗，已在Cell,Neuron,Gene&Development,NatureNeuroscience,Development及等國際頂級雜志發(fā)表論文30篇，被他引3000余次。從2007年7月回國至今，作為課題負(fù)責(zé)人承擔(dān)國家級研究課題七項，分別為中華人民共和國科技部重大科學(xué)研究計劃課題（項目編號：2007CB947202；2009CB941402；2009R0002；2014CB964600）和國家自然科學(xué)基金（項目編號：30771102；31071283），江蘇省省重點(diǎn)研發(fā)計劃項目(項目編號：BE2016677），并擔(dān)任國家重大新藥創(chuàng)制項目（2013ZX09509104）首席科學(xué)家，專注研究抗癌抗炎蛋白藥物和細(xì)胞藥物。李華順博士在神經(jīng)軸突導(dǎo)向、神經(jīng)細(xì)胞遷移、腫瘤細(xì)胞遷移、神經(jīng)干細(xì)胞不對稱性分裂、CAR-T/CAR-NK抗腫瘤細(xì)胞藥物、抗炎及抗腫瘤雙特異抗腫瘤藥物方面取得卓越成就，在國際上處領(lǐng)先地位。自2013年12月創(chuàng)建公司以來，在國家重大新藥創(chuàng)制專項支持下，已申請和獲得50多項發(fā)明專利，其中全球發(fā)明專利（PCT)有14項，已研發(fā)出多種CAR-NK抗腫瘤的細(xì)胞藥物、雙特異抗體抗腫瘤蛋白藥物和長效融合蛋白抗膿毒血癥、抗炎藥物。李華順博士的發(fā)明將為重度癌癥和炎癥患者健康康復(fù)帶來希望。
工作經(jīng)歷
1981-1986：中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)海醫(yī)系學(xué)員
1986-1989：中國人民解放總軍醫(yī)院碩士生
1989-1991：中國人民解放軍第306醫(yī)院研究員
1991-1994：美國約翰霍普金斯大學(xué)訪問學(xué)者
1994-1999：美國圣路易斯華盛頓大學(xué)博士生
1999-2005：美國加州大學(xué)舊金山分校博士后
2005-2007：美國喬治亞醫(yī)學(xué)院終身系列助理教授
2007-2012：四川大學(xué)特聘教授
2013-2014：中科院同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院干細(xì)胞工程轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心主任
2013-2015：同濟(jì)大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)高等研究院特聘教授
2013-至今：阿思科力生物科技有限公司董事長、總裁、首席科學(xué)家
2013-至今：中國科學(xué)院上海高等研究院兼職特聘研究員
2017-至今：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院蘇州系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究所兼職教授
獲獎和榮譽(yù)
FightforSightPostdoctoralFellowship1993-1994
ViktorHamburgerAwardinDevelopmentalBiology1997
WashingtonUniversitySchoolofMedicine
SpencerT.andAnnW.OlinMedicalScienceFellowship1998-1999
WashingtonUniversitySchoolofMedicine
NationalResearchServiceAward2000-2003
NationalInstituteofHealth
蘇州工業(yè)園區(qū)科技領(lǐng)軍人才2013
蘇州姑蘇創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)領(lǐng)軍人2015
學(xué)術(shù)兼職
2007---至今中國神經(jīng)科學(xué)學(xué)會會員
2007---至今中國細(xì)胞生物學(xué)學(xué)會會員
2019---至今中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會會員
2000---至今美國神經(jīng)科學(xué)學(xué)會會員
2000---至今美國細(xì)胞生物學(xué)會會員
研究方向
不對稱性細(xì)胞分裂
主要研究神經(jīng)干細(xì)胞不對稱性細(xì)胞分裂、干細(xì)胞免疫細(xì)胞的定向分化。這些研究成果以第一作者或通信作者的方式發(fā)表在世界著名的學(xué)術(shù)刊物NatureNeuroscience,Neuron,Cell,Genes&Development,Development,CellReports等，其中以第一或通信作者發(fā)的文章累計影響因子達(dá)96，總共被引用3000多次?；貒笕嗡拇ù髮W(xué)特聘教授、華西發(fā)育干細(xì)胞研究所所長、同濟(jì)大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)高等研究特聘研究員、同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授、同濟(jì)大學(xué)東方醫(yī)院干細(xì)胞工程轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心主任，繼續(xù)研究干細(xì)胞不對稱細(xì)胞分裂的分子機(jī)制；承擔(dān)了包括科技部重大科學(xué)研究計劃，自然基金面上項目，國際合作等一系列科研項目。
抗腫瘤藥物研發(fā)
神經(jīng)軸突導(dǎo)向因子的發(fā)現(xiàn)被認(rèn)為繼1981年諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎RogerSperry提出“化學(xué)親和假說”之后神經(jīng)發(fā)育生物學(xué)的重大突破。李華順博士在美國華盛頓大學(xué)饒毅教授實(shí)驗室原創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)導(dǎo)向因子，與當(dāng)時在加州大學(xué)伯克利分校任教的著名科學(xué)家CoreyGoodman教授及在加州大學(xué)舊金山分校任教的著名科學(xué)家MarcTessier-Lavigne教授實(shí)驗室共同發(fā)表同一期生物學(xué)頂級雜志《細(xì)胞》(Cell96,807-818，1999)；隨后研究發(fā)現(xiàn)此信號通路與惡性腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移和炎性細(xì)胞浸潤密切相關(guān)，以此新機(jī)制為基礎(chǔ)申請的《導(dǎo)向分子為機(jī)理的新型藥物的研發(fā)》項目，被列為國家重大新藥創(chuàng)制項目(2013ZX09509104,3048萬元人民幣)。在此項目支持下，已研發(fā)出長效抗炎抗腫瘤藥物，在抑制非小細(xì)胞肺癌、肝癌、胰腺癌、星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤轉(zhuǎn)移、治療膿毒血癥、肺纖維化方面具有顯著療效。此藥物具有廣譜的抗腫瘤轉(zhuǎn)移及非細(xì)菌性炎癥效果，將會極大改善和提高廣大患者的生活質(zhì)量。
腫瘤免疫細(xì)胞治療
嵌合抗原受體T細(xì)胞治療（CAR-T細(xì)胞治療）和免疫檢查點(diǎn)阻斷治療為代表的新興治療技術(shù)取得了前所未有的療效，無可爭議地奠定了其作為癌癥治療重要手段的地位。CAR-T細(xì)胞治療是自體T細(xì)胞在嵌合抗原受體的引導(dǎo)下特異性消滅癌細(xì)胞的治療方法，該療法治療血液惡性腫瘤效果卓著：急性淋巴細(xì)胞白血病達(dá)到90%以上的完全緩解率，慢性淋巴細(xì)胞白血病和淋巴瘤達(dá)到50%以上的完全緩解率，有些患者在經(jīng)CAR-T細(xì)胞治療后幾年都沒有復(fù)發(fā)，有治愈的跡象。免疫檢查點(diǎn)阻斷治療是利用單克隆抗體釋放抑制T細(xì)胞功能的剎車--免疫細(xì)胞和癌細(xì)胞表面的抑制T細(xì)胞激活的分子--恢復(fù)T細(xì)胞抗腫瘤活性的一種癌癥治療方法，該療法能引起持久的抗腫瘤反應(yīng)和長期的緩解。
除了顯著的治療效果外，CAR-T細(xì)胞治療和免疫檢查點(diǎn)阻斷治療也有其不足之處。CAR-T細(xì)胞的不足之處，包括1）在實(shí)體瘤的治療中尚未實(shí)現(xiàn)突破；2）副作用較大，特別是發(fā)生嚴(yán)重細(xì)胞因子風(fēng)暴的幾率較大；3）個體化治療、不能規(guī)?；?、成本高。免疫檢查點(diǎn)阻斷治療主要不足之處是不同腫瘤臨床應(yīng)答率差別較大，有些腫瘤應(yīng)答率較低只有少部分患者能夠從治療中獲益。
為解決這些問題，李華順博士帶領(lǐng)的團(tuán)隊利用前沿合成生物學(xué)技術(shù)和人工智能進(jìn)化篩選工程技術(shù)，在國際上率先研發(fā)出BiCAR技術(shù)，極大地促進(jìn)了免疫治療的發(fā)展。
BiCAR技術(shù)將嵌合抗原受體和免疫檢查點(diǎn)阻斷分子構(gòu)建在同一個載體上，并以此載體改造T細(xì)胞或NK細(xì)胞，這樣所得到的CAR-T/NK細(xì)胞即為BiCAR-T/NK細(xì)胞。相比單一的CAR-T/NK細(xì)胞治療和免疫檢查點(diǎn)阻斷治療，BiCAR-T/NK細(xì)胞治療具有顯著的優(yōu)勢：
1.BiCAR-NK細(xì)胞克服個性化治療的缺陷
CAR-T技術(shù)需要抽患者的血液，在體外分離T淋巴細(xì)胞、激活、轉(zhuǎn)導(dǎo)、培養(yǎng)，一是培養(yǎng)時間長，需要2-3周時間；二是患者的T淋巴細(xì)胞質(zhì)量差，50%以上的患者T淋巴細(xì)胞，不易轉(zhuǎn)導(dǎo)攜帶CAR的載體。而BiCAR-NK是工程化的NK細(xì)胞，不用自體細(xì)胞，可以即時使用，一般癌癥患者屬于“急診”，尤其手術(shù)、化療后復(fù)發(fā)的患者，腫瘤細(xì)胞每天倍增，需要立即治療，BiCAR-NK的“即時性”解決了這一問題。
2.CAR-T/NK治療和免疫檢查點(diǎn)阻斷聯(lián)合治療克服單藥治療的局限
首先，聯(lián)合治療克服了抗體藥物治療的局限。通過靜脈給予的抗體藥物在體內(nèi)的代謝周期短，生物利用度低，需要多次給藥，而且全身給藥副作用很大。BiCAR-T/NK細(xì)胞將抗體藥物直接輸送至腫瘤部位，生物利用度大大提高，而且隨著CAR-T/NK細(xì)胞的增殖持續(xù)產(chǎn)生，發(fā)揮持久作用。
其次，聯(lián)合治療能大大促進(jìn)CAR-T/NK細(xì)胞的抗腫瘤效果。CAR-T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤內(nèi)部后，被其中的免疫抑制性細(xì)胞和細(xì)胞因子所壓制，起不到抗腫瘤效果，BiCAR的小分子進(jìn)入腫瘤內(nèi)部后能解除這些抑制，不僅使CAR-T能正常發(fā)揮作用，而且調(diào)動機(jī)體所有免疫細(xì)胞，集中優(yōu)勢兵力，一舉殲滅腫瘤細(xì)胞。
主要貢獻(xiàn)
1.LiZ,ZhangT,LinZ,HouC,ZhangJ,MenY,LiH,GaoJ.(2016).Lgl1IsRequiredforOlfactionandDevelopmentofOlfactoryBulbinMice.PLoSOne.11(9):e0162126.
2.Zhang,J.,Shao,X.,Sun,H.,Liu,K.,Ding,Z.,Chen,J.,Fang,L.,Su,W.,Hong,Y.,Li,H.,Li,H.S.(2016).NUMBnegativelyregulatestheepithelial-mesenchymaltransitionoftriple-negativebreastcancerbyantagonizingNotchsignaling.Oncotarget7(38):61036-61053.
3.Lei,R.,Zhang,K.,Wei,Y.,Chen,M.,Weinstein,L.,S.,Hong,Y.,Zhu,Y.,Li,H.,andLi,H.S.(2016).G-proteinα-SubunitGsαisRequiredforCraniofacialMorphogenesis.PlosOne11(2):e0147535.
4.Shao.,X.,Liu,Y.,Yu,Q.,Ding,Z.,Qian,W.,Zhang,L.,Zhang,J.,Jiang.,N.,Gui,L.,Xu,Z.,Hong,Y.,Ma,Y.,Wei,Y.,Liu,X.,Jiang,C.,Zhu,M.,Li,H.,andLi,H.S.(2016)NumbregulatesvesiculardockingforhomotypicfusionofearlyendosomesviamembranerecruitmentofMon1b.CellResearch26:593-612
5..Liu,K.,Lei,R.,Li,Q.,Wang,X.,Wu,Q.,An,P.,Zhang,J.,Zhu,M.,Xu,Z.,Hong,Y.,Wang,F.,Shen,Y.,Li,H.,andLi,H.S.(2016)TransferrinreceptorcontrolsAMPAreceptortraffickingefficiencyandsynapticplasticity.SciReportsFeb16;6:21019.doi:10.1038/srep2101.
6.JiangNW,WangDJ,XieYJ,ZhouL,SuLD,LiH,WangQW,ShenY.(2016).DownregulationofglutamatetransporterEAAT4byconditionalknockoutofRheb1incerebellarPurkinjecells.Cerebellum15:314-21
7.HeQ,YanH,WoD,LiuJ,LiuP,ZhangJ,LiL,ZhouB,GeJ,LiH,LiuS,ZhuW.(2016).Wnt3asuppressesWnt/β-cateninsignalingandcancercellproliferationfollowingserumdeprivation.ExpCellRes341:32-41.
8.Shao,X.,Liu,K.,Fan,Y.,Ding,Z.,Chen,M.,Zhu,M.,Weinstein,L.S.,Li,H.,Li,H.(2015).GαsRelaysSphingosine-1-PhosphateReceptor1SignalingtoStabilizeVascularEndothelial-CadherinatEndothelialJunctionstoControlMouseEmbryonicVascularIntegrity.JournalofGeneticsandGenomics11:613-624
9.Liu,K.,Lin,Q.,Wei,Y.,He,R.,Shao,X.,Ding,Z.,Zhang,J.,Zhu,M.,LeeS.Weinstein,L.S.,Hong,Y.,Li,HC.,andLi,HS.(2015).GαsregulatesasymmetriccelldivisionofcorticalprogenitorsbycontrollingNumbmediatedNotchsignalingsuppression.Neurosci.Lett.597:97-103
10.MenY,ZhangA,LiH,JinY,SunX,LiH,GaoJ.(2015).LKB1regulatescerebellardevelopmentbycontrollingSonicHedgehog-mediatedgranulecellprecursorproliferationandgranulecellmigration.SciRep.5:16232.
11.MenY,ZhangA,LiH,ZhangT,JinY,LiH,ZhangJ,GaoJ.(2015)LKB1Isrequiredforthedevelopmentandmaintenanceofstereociliaininnerearhaircellsinmice.PLOSOne10(8):20135841
12.WangC,CuiT,FengW,LiH,HuL.(2015).RoleofNumbexpressionandnucleartranslocationinendometrialcancer.OncoLett9:1531-1536
13.Hou,C.,Ding,L.,Zhang,J.1,Jin,Y.,Sun,C.,Li,Z.,Sun,X.,Zhang,T.,Zhang,A.,Li,H.,Gao,J..(2014).AbnormalcerebellardevelopmentandPurkinjecelldefectsinLgl1-Pax2conditionalknockoutmice.DevelopmentalBiology(14)00343-1
14.Sun,C.,Zhao,J.,Jin,Y.,Hou,C.,Zong,W.,Lu,T.,LiHandGaoJ.(2014).PTENregulationoftheproliferationanddifferentiationofauditoryprogenitorsthroughthePTEN/PI3K/Akt-signalingpathwayinmice.Neuroreport.25:177-83
15.Wang,C.,Wang,C.,Dong,H.,Wu,X.M.,Wang,C.,Xia,F.,Li,G.,Jia,X.,He,S.,Jiang,X.,LiH.andXu,H.(2013).Immune-relatedGTPaseIrgm1exacerbatesexperimentalauto-immuneencephalomyelitisbypromotingthedisruptionofblood-brainbarrierandblood-cerebrospinalfluidbarrier.Mol.Immunol.53:43-51
16.Yang,T.,Sun,Y.,Zhang,F.,Zhu,Y.,Shi,L.,Li,HS*.,andXu,ZH*.(2012).POSHlocalizesactivatedRac1tocontroltheformationofcytoplasmicdilationoftheleadingprocessandneuronalmigration.CellReports2:640-651.*Co-correspondingauthor.
17.Sun,Y.,Fei,T.,Yang,T.,Zhang,F.,Chen,Y.,Li,HS.andXu,ZH.(2010).ThesuppressionofCRMP2expressionBMP-SMADgradientsignalingcontrolsmultiplestageofneuronaldevelopment.JBiol.Chem.285:39039-50.
18.RasinMR,GazulaVR,BreunigJJ,KwanKY,JohnsonMB,Liu-ChenS,LiHS,JanLY,JanYN,RakicP,SestanN.(2007).NumbandNumblarerequiredformaintenanceofcadherin-basedadhesionandpolarityofneuralprogenitors.NatNeurosci.10:819-27.
19.Huang,E.J.,Li,H-S.,Tang,A.A.,Luo,E.J.,Wiggins,A.K.,Neve,R.L.,Zhong,W.,Jan,L.Y.,andJan,Y.N.(2005).Targeteddeletionofnumbandnumblikeinsensoryneuronsrevealstheiressentialfunctionsinaxonarborization.GenesDev.19,138-51
20.Li,H-S.,Wang,D,Shen,Q,Schonemann,M.D.,Gorski,J.A.,Jones,K.R.,Temple,S.,Jan,L.Y.,andJan,Y.N.(2003).Inactivationofnumbandnumblikeinembryonicdorsalforebrainimpairsneurogenesisanddisruptscorticalmorphogenesis.Neuron40,1105-18.
21.Chen,J.H.,Wu,W.,Li,H-S.,Fagaly,T.,Zhou,L.,Wu,J.Y.,andRao,Y.(2000).EmbryonicexpressionandextracellularsecretionofXenopusslit.Neuroscience96,231-6.
22.Zhu,Y*.,Li,H-S*.,Zhou,L.,Wu,J.Y.andRao,Y.(1999).CellularandmolecularguidanceofGABAergicneuronalmigrationfromanextracorticalorigintotheneocortex.Neuron23,473-85.*Theseauthorscontributeequally.
23.Li,H-S*.,Chen,J-H*.,Wu,W*.,Fagaly,T.,Zhou,L.,Yuan,W.,Dupuis,S.,Jiang,Z-H,Nash,W.,Gick,C.,Ornitz,D.M.,Wu.J.Y.andRao,Y.(1999)VertebrateSlit,asecretedligandforthetransmembraneproteinroundabout,isarepellentforolfactorybulbaxons.Cell96,807-818.*Theseauthorscontributeequally.
24.Li,H-S.,Tierney,C.,Wen,L.,Wu,J.Y.andRao,Y.(1997).Asinglemorphogeneticfieldgivesrisetotworetinaprimordiaundertheinfluenceoftheprechordalplate.Development124,603-615.
25.Belecky-Adams,T.,Tomarev,S.,Li,H-S.,Ploder,L.,McInnes,R.R.,Sundin,O.,andAdler,R.(1997).Pax-6,Prox1,andChx10homeoboxgeneexpressioncorrelateswithphenotypicfateofretinalprecursorcells.InvestOphthalmolVisualScience.38:1293-303.
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