曹雪濤院士Nature,Immunology發(fā)表免疫新成果

2016年08月27日訊 來自浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院、第二軍醫(yī)大學(xué)、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院的研究人員證實(shí)，唾液酸結(jié)合性免疫球蛋白樣凝集素-G（Siglec-G）通過破壞MHC I類分子-抗原肽復(fù)合物形成抑制了樹突狀細(xì)胞的抗原交叉提呈。

我國著名的免疫學(xué)家曹雪濤（Xuetao Cao）院士是這篇論文的通訊作者。曹雪濤現(xiàn)任職浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院、第二軍醫(yī)大學(xué)，主要從事腫瘤免疫治療和分子免疫學(xué)方面的研究，曾在樹突狀細(xì)胞的免疫學(xué)和腫瘤的免疫與基因治療研究方面獲得重要成果，以通訊作者的身份在Nature Immunology、Nature Communications、Immunity等國內(nèi)外知名雜志發(fā)表論文200多篇。2013年當(dāng)選為Cell雜志的編委。

本月，曹雪濤課題組接連發(fā)表了多項(xiàng)引人注目的研究成果。8月8日，曹雪濤院士領(lǐng)導(dǎo)第二軍醫(yī)大學(xué)、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院的研究人員證實(shí)，腫瘤外泌體RNAs通過激活肺泡上皮TLR3招募中性粒細(xì)胞促進(jìn)了肺轉(zhuǎn)移前微環(huán)境形成。這一研究發(fā)現(xiàn)發(fā)布在Cancer Cell雜志上（曹雪濤院士Cancer Cell揭示癌癥轉(zhuǎn)移機(jī)制 ）。

8月9日，曹雪濤院士和軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所的張紀(jì)巖研究員合作證實(shí)，RNF122通過靶向RIG-I CARDs介導(dǎo)RIG-I降解，抑制了抗病毒I型干擾素生成。這一研究發(fā)現(xiàn)發(fā)布在PNAS雜志上（曹雪濤院士、張紀(jì)巖研究員PNAS發(fā)布重要免疫成果）。

抗原的交叉提呈是指外源性抗原進(jìn)入MHC-Ⅰ類分子處理途徑的現(xiàn)象，能夠特異性啟動細(xì)胞毒T細(xì)胞（CTL）應(yīng)答，構(gòu)成防御病毒、腫瘤和胞外病原微生物的重要一環(huán)，而且還參與維持機(jī)體免疫耐受的形成，與多種自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。樹突狀細(xì)胞（dendritic cells,DCs）是功能最強(qiáng)大的抗原遞呈細(xì)胞，對于啟動初次過繼性免疫反應(yīng)非常重要。在樹突狀細(xì)胞的不同亞群中 ,僅有CD8α+DCs被認(rèn)為具有抗原交叉提呈功能。但目前人們對于抗原交叉提呈的調(diào)控機(jī)制仍不清楚。

唾液酸結(jié)合性免疫球蛋白樣凝集素（Siglecs）是一類免疫球蛋白超家族（IgSF）成員，可通過識別含有唾液酸的糖鏈結(jié)構(gòu)，介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞或病原體間的相互作用，在固有免疫和適應(yīng)性免疫中發(fā)揮重要的調(diào)控作用。近年來研究表明，Siglec家族成員參與免疫細(xì)胞活化、增殖以及凋亡的調(diào)控；同時，Siglec家族成員也參與免疫耐受的調(diào)控，并在自身免疫疾病、炎癥反應(yīng)以及腫瘤發(fā)生中發(fā)揮重要的免疫調(diào)控作用。在以往的研究中，曹雪濤院士發(fā)現(xiàn)RNA病毒通過誘導(dǎo)Siglec家族蛋白質(zhì)分子Siglec-G，促進(jìn)RIG-I降解，抑制了先天免疫反應(yīng)。

在這篇新文章中研究人員報(bào)告稱，發(fā)現(xiàn)Siglec G在CD8α+DCs的表達(dá)降低，并且Siglecg缺陷（Siglecg?/?）小鼠通過產(chǎn)生更多的抗原特異性CTLs抑制了胞內(nèi)細(xì)菌感染和腫瘤生長。相比于Siglecg+/+ CD8α+ DCs，Siglecg?/? CD8α+ DCs上MHC I類分子-抗原肽復(fù)合物的表達(dá)更高。機(jī)制研究證實(shí)，吞噬體表達(dá)Siglec-G招募磷酸酶SHP-1，從而去磷酸化NADPH氧化酶組件p47phox，并抑制了吞噬體上的NOX2激活。這導(dǎo)致了外源性抗原被過度降解，導(dǎo)致用于抗原交叉提呈的MHC I類分子-抗原肽復(fù)合物形成減少。

因此，Siglec G通過破壞MHC I類分子-抗原肽復(fù)合物形成抑制了樹突狀細(xì)胞抗原交叉提呈，由此提供了有關(guān)適應(yīng)性免疫中抗原交叉提呈調(diào)控機(jī)制的新認(rèn)識。

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