張明杰院士Cell發(fā)布關(guān)于PSD的重要研究發(fā)現(xiàn)

張明杰院士Cell發(fā)布關(guān)于PSD的重要研究發(fā)現(xiàn)

2016年08月27日訊 我們大腦中的所有神經(jīng)元都是通過突觸這一微米級的連接部件連接在一起，每個突觸都包含一層緊密包裝、富含蛋白質(zhì)的隔室--突觸后密集區(qū)（postsynaptic density,PSD），PSD負(fù)責(zé)大腦信號處理和傳遞。PSD蛋白編碼基因突變是包括自閉癥、精神分裂癥和智障（ID）在內(nèi)的一些精神疾病的主要原因。盡管60年前科學(xué)家們就已經(jīng)知道PSDs的存在， 對于PSDs響應(yīng)腦活動形成和改變的機(jī)制卻知之甚少。

PSD中存在兩種豐富的蛋白：SynGAP和PSD-95，當(dāng)它們突變時已知可引起自閉癥。在近期的一項研究中，來自香港科技大學(xué)（HKUST）的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，SynGAP和PSD-95可以在試管和活細(xì)胞中形成一種自主組裝的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。最令人驚訝地是，SynGAP/PSD-95組裝體可通過一種叫做相變（phase-transition）的現(xiàn)象在活細(xì)胞水狀細(xì)胞質(zhì)中形成穩(wěn)定的“油樣”液滴。這一研究發(fā)現(xiàn)為腦科學(xué)領(lǐng)域長期存在的有關(guān)PSD形成的問題提供了一個可能的答案。重要地是，該研究小組還發(fā)現(xiàn)在自閉癥患者中發(fā)現(xiàn)的SynGAP或PSD-95缺陷改變了這一復(fù)合物“油樣”液滴的形成以及神經(jīng)元的突觸信號活性。

領(lǐng)導(dǎo)這項研究的是香港科技大學(xué)張明杰（Mingjie Zhang）教授，他的研究方向是神經(jīng)細(xì)胞訊號傳導(dǎo)及神經(jīng)發(fā)育的結(jié)構(gòu)生物學(xué)和生物化學(xué)機(jī)理，曾取得了一系列成果，對于治療神經(jīng)系統(tǒng)衰退的疾病，如中風(fēng)及老年癡呆癥等，有著極為重要的影響。2011年當(dāng)選為中科院院士。

2011年，張明杰教授領(lǐng)導(dǎo)研究團(tuán)隊在Cell及molecular cell雜志上發(fā)表了兩篇研究論文。在Cell文章中研究人員解析了其中的PDZ5和PDZ4之間的相互作用及這種作用所產(chǎn)生的作用，這對于進(jìn)一步研究分析INAD蛋白，以及相應(yīng)的氧化還原作用具有重要的意義。在molecular cell文章中，他們揭示了Par3/mInsc/LGN 和NuMA/LGN/Gαi復(fù)合體在細(xì)胞不對稱分裂中連續(xù)及部分重疊的功能。這一研究發(fā)現(xiàn)為研究人員更深入地了解細(xì)胞不對稱分裂機(jī)制提供了新的研究數(shù)據(jù)（2011張明杰研究組連發(fā)兩篇Cell文章 ）。

2014年，香港科技大學(xué)的張明杰研究團(tuán)隊讓小鼠myosin-1c與無鈣的鈣調(diào)蛋白結(jié)合，獲得了完整尾部復(fù)合體的晶體結(jié)構(gòu)，并由此揭示了鈣調(diào)蛋白調(diào)控肌球蛋白的分子機(jī)制。這一成果發(fā)表在12月的Nature Structural & Molecular Biology雜志上（張明杰院士Nature子刊解析重要的馬達(dá)蛋白）。

2016年3月，張明杰院士在Nature Reviews Neuroscience雜志上發(fā)表了一篇綜述文章，概述了MAGUK介導(dǎo)的突觸蛋白質(zhì)復(fù)合物形成及調(diào)控，將焦點放在了近期一些生物化學(xué)和結(jié)構(gòu)研究的新發(fā)現(xiàn)上。這些機(jī)制研究表明，蛋白質(zhì)磷酸化往往直接調(diào)控了MAGUK組織的復(fù)合物形成，表明了神經(jīng)元活動與突觸中動態(tài)蛋白質(zhì)組裝之間的密切聯(lián)系（張明杰院士發(fā)表Nature綜述文章 ）。

張明杰教授說：“眾所周知，SynGAP和PSD-95在學(xué)習(xí)和記憶中起作用，它們突變與自閉癥和癲癇一類的疾病有關(guān)聯(lián)，但對于這兩種蛋白執(zhí)行它們功能的確切機(jī)制卻不是很清楚。我們通過一種多層面方法研究了SynGAP/PSD-95復(fù)合體，獲得了一個意外的研究發(fā)現(xiàn)： 活細(xì)胞可以‘借用’一個非常基本的現(xiàn)象--相變來將不同的功能部件置于特異的細(xì)胞位點。每個人都在我們的日常生活中看到過相變。液態(tài)水變成冰就是一種相變形式?；罴?xì)胞可以選擇性地‘挑揀’某些蛋白或核酸經(jīng)歷相變，形成一種非膜封閉的細(xì)胞區(qū)室，由此可以調(diào)控它們的生理功能?！?/p>

論文的第一作者、張明杰教授實驗室博士生Menglong Zeng說：“我們的研究還認(rèn)識了改變SynGAP/PSD-95互作的突變可以促成包括癲癇、自閉癥和智障在內(nèi)的各種腦功能障礙的原因，這一系列的疾病均沒有治療方法。我們相信，我們的研究發(fā)現(xiàn)還將啟發(fā)一些新途徑，為這些對于人類社會而言破壞性的疾病開發(fā)出治療方法。”

張明杰教授說：“這項研究還只是開始梳理了其他蛋白共同促成PSD形成和腦活動依賴性改變的機(jī)制。我們還希望爭取闡明其他的突觸，例如神經(jīng)元/肌肉連接是否也采用了這種相變策略來構(gòu)建它們的PSDs?！?/p>

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