高產(chǎn)科學(xué)家鄭寧發(fā)表關(guān)于鈣通道分子的新文章

2016年08月27日訊 一項(xiàng)原子水平上的分析揭示出，廣泛應(yīng)用于心臟病患者的兩類鈣通道阻滯劑，通過(guò)對(duì)鈣通道分子上的不同位點(diǎn)起作用產(chǎn)生了不同的治療效應(yīng)。

數(shù)百萬(wàn)的美國(guó)人，以及全球范圍內(nèi)更大數(shù)量的患者，都服用鈣通道阻滯劑來(lái)控制心血管問(wèn)題。

在發(fā)表于8月24日《自然》（Nature）雜志上的一項(xiàng)研究中，研究人員描述了兩種不同化學(xué)類別的鈣通道阻滯劑基本作用模式的差異。這一認(rèn)識(shí)是通過(guò)分析它們結(jié)合位點(diǎn)的原子結(jié)構(gòu)而獲得的。

華盛頓大學(xué)藥理學(xué)教授、霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員鄭寧（Ning Zheng），與華盛頓大學(xué)藥理學(xué)系主任及教授、醫(yī)學(xué)研究員William A. Catterall共同領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)研究。論文的第一作者是藥理學(xué)博士后研究員Lin Tang。

鄭寧教授長(zhǎng)期從事泛素化機(jī)理及其關(guān)鍵蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)研究，取得了一系列重要成果。在Cell、Nature和Science等國(guó)際權(quán)威雜志上發(fā)表了大量研究論文。其中Nature文章12篇，Cell文章4篇，Science論文2篇， 三篇文章成為雜志的封面故事進(jìn)行推薦（鄭寧首發(fā)性成果登上《自然》封面 ,鄭寧在本期《自然》上又發(fā)新文章，高產(chǎn)華人科學(xué)家Nature解答長(zhǎng)期生物學(xué)謎題 ,高產(chǎn)華人科學(xué)家Nature揭示多面調(diào)控機(jī)制 ,高產(chǎn)華人科學(xué)家Nature解析重要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 ）。

在過(guò)去的50年里一些鈣通道阻滯劑被首次鑒別出來(lái)，并獲得批準(zhǔn)用作藥物，已成為了心血管疾病的主要療法。最新的研究結(jié)果可以告知我們?nèi)绾卧O(shè)計(jì)出新版本的鈣通道阻滯劑，更好、更安全地處理心跳不規(guī)則、胸痛和高血壓。

研究人員比較了異搏定（verapamil）一類治療心律失常的鈣通道阻滯劑，和氨氯地平（amlodipine）一類治療高血壓或心絞痛的鈣通道阻滯劑。

研究小組希望了解鈣通道阻滯劑分子與鈣通道的互作機(jī)制。鈣通道控制了跨細(xì)胞膜的鈣離子流動(dòng)，當(dāng)心肌細(xì)胞或動(dòng)脈及靜脈平滑肌細(xì)胞中的這些分子孔道開(kāi)放時(shí)，鈣涌入細(xì)胞會(huì)觸發(fā)心臟收縮泵出血液，動(dòng)脈收縮使得它們的直徑變窄，由此提高了血壓。

通過(guò)干擾這些分子孔道，鈣通道阻滯劑可以抑制太過(guò)強(qiáng)烈的心血管反應(yīng)--這可以導(dǎo)致心跳不規(guī)則或高血壓。

一些藥理學(xué)家認(rèn)為異搏定類的藥物在物理上阻斷了鈣通道，阻止了鈣離子進(jìn)入到細(xì)胞中，由此恢復(fù)了正常心律，而氨氯地平類藥物間接阻止了鈣通道激活和孔道開(kāi)放，由此防止了高血壓和心絞痛。

然而，對(duì)于這些不同作用機(jī)制背后的特異結(jié)構(gòu)卻仍不清楚。

X射線晶體學(xué)及離子通道功能分析的發(fā)展，現(xiàn)在使得研究人員能夠探究這些藥物作用的亞分子深度。研究人員查看了藥物分子結(jié)合鈣通道的位點(diǎn)，以及這種結(jié)合改變鈣通道運(yùn)作的機(jī)制。

研究發(fā)現(xiàn)，高血壓和心絞痛藥物氨氯地平的結(jié)合位點(diǎn)是在鈣通道分子的外緣。中央孔道周?chē)幸恍?duì)電位敏感的電位感受器。

結(jié)合位點(diǎn)位于鈣通道分子四個(gè)亞基其中兩個(gè)亞基之間的中心孔結(jié)構(gòu)的外緣。這種結(jié)合通過(guò)扭曲通道的形狀，將一個(gè)鈣離子永久嵌入其內(nèi)部關(guān)閉了這一通道。

鄭寧說(shuō)：“氨氯地平精細(xì)地重塑了這一孔道，使得鈣離子被拉到一邊，自始至終只是釘在那兒，就好像它被鎖定了一樣?！?/p>

與之相反，異搏定分子插入鈣通道的中央腔，通過(guò)自身直接阻擋了鈣通道傳導(dǎo)通路。

異搏定還利用了心臟悸動(dòng)時(shí)鈣通道頻繁的開(kāi)放，在心房顫動(dòng)或心房撲動(dòng)時(shí)它就是這樣發(fā)揮作用的。這一孔道開(kāi)放越是頻繁，異搏定分子進(jìn)入中央腔，封閉這一孔道的機(jī)會(huì)就越大。

Catterall說(shuō)：“異搏定似乎在心臟快速跳動(dòng)的部位更好地結(jié)合了鈣通道，讓它們減慢速度?！?/p>

他指出，華盛頓大學(xué)生理學(xué)和生物物理學(xué)教授Bertil Hille及同事們?cè)缦纫言谘芯坷嗫ㄒ颍╨idocaine）一類用于牙科和手術(shù)中止痛的一些局部麻醉藥時(shí)，證實(shí)了快放電頻率對(duì)鈉離子通道阻滯劑的影響。

另一方面，在它們的靜息狀態(tài)下，血管細(xì)胞中的鈣通道通常是關(guān)閉的。氨氯地平分子調(diào)節(jié)了電位依賴性的鈣通道激活，不需要依賴通道的頻繁開(kāi)放來(lái)進(jìn)入這一孔道。

這就是氨氯地平類松弛血管的藥物，可以治療某些原因引起高血壓和心絞痛緊壓疼痛，而不會(huì)對(duì)心臟自身產(chǎn)生重大影響的原因。這將它們與異搏定類藥物區(qū)分開(kāi)來(lái)，后者有利于細(xì)胞中的鈣通道在心臟電路中活化。

了解這兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn)的細(xì)節(jié)可能會(huì)促使開(kāi)發(fā)出一些更精確地進(jìn)入位點(diǎn)的鈣通道阻滯劑。更精確的形狀有可能還能防止下一代版本的鈣通道阻滯劑不小心對(duì)準(zhǔn)錯(cuò)誤的結(jié)合位點(diǎn)，引起不必要的副作用。

Catterall解釋說(shuō)：“鈣通道阻滯劑是相對(duì)安全的藥物。藥物過(guò)量可產(chǎn)生毒性，導(dǎo)致室性心律失常，或過(guò)度抑制心肌或平滑肌細(xì)胞收縮?！?/p>

基于結(jié)構(gòu)改進(jìn)的藥物設(shè)計(jì)可以允許更小而仍然有效的藥物劑量，這樣更具特異性且更安全。微調(diào)藥物設(shè)計(jì)或許可以阻止其他可能促成的不必要副作用：鈣通道阻滯劑脫靶阻斷鈉通道。

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