活到“140歲”：小鼠是如何做到的？(“超級小鼠”是怎樣誕生的？)

活到“140歲”：小鼠是如何做到的？

2016年08月27日訊 衰老是導致很多疾病發(fā)生的首要因素之一，包括心臟病、關節(jié)炎、癌癥和老年癡呆。通過延緩衰老的過程，我們也許可以減少上述疾病的發(fā)生，最終做到延年益壽。這無疑是很多人的夢想。如今，這一夢想率先在小鼠身上實現(xiàn)，而采取的手段似乎并不復雜：一個是節(jié)食；另一個是免疫抑制藥物雷帕霉素（rapamycin）。

先說節(jié)食。最近，來自荷蘭鹿特丹伊拉斯謨大學（Erasmus University）的科學家發(fā)現(xiàn)了節(jié)食對一類天生早衰的小鼠十分顯著的延長壽命作用。這類小鼠的ERCC1和ERCC5基因存在缺陷，使得其體內細胞DNA修復的功能大大削弱，其壽命通常只有4-6個月。這時，長片段基因上出現(xiàn)可阻遏轉錄的突變的幾率明顯增長，從而隨之導致表達量顯著下降。研究人員發(fā)現(xiàn)，如果將上述早衰小鼠的食量減少30%，它們的壽命則會延長至原來的三倍！同時，它們體內細胞長基因的轉錄得到了有效恢復，且神經元和運動機能得到了更好的保持。

在這一發(fā)表于近期的《Nature》期刊的工作中，研究者們表示，上述小鼠可作為研發(fā)食療干預以及早衰癥治療方法的有效模型。

也許有不少人早已聽說節(jié)食可能的保健效果。不過，要說到雷帕霉素與延年益壽之間的關系，很多人恐怕還未曾耳聞。雷帕霉素本是用于抑制器官移植后免疫排斥反應的一種藥物。如今，越來越多的證據(jù)表明，雷帕霉素可能具有延長小鼠壽命的功能。

來自華盛頓大學等機構的科學家們對此進行了系統(tǒng)的研究。他們對20個月大的小鼠（相當于人類的60到65歲年齡）按照8 mg/kg的劑量施用了連續(xù)90天的雷帕霉素，結果發(fā)現(xiàn)這使得它們的壽命要比對照小鼠延長近60%，而且更加的“年輕態(tài)”。其中，一個名為Ike的小鼠活了總共1400天，相當于人類壽命的140歲！這是迄今為止延長正常小鼠壽命幅度最大的單個干預手段。該成果發(fā)表于近期的《eLIFE》期刊上。

“這是一個令人驚奇的結果。短期施用雷帕霉素竟對個體的健康和存活產生如此持續(xù)性的影響，即便在停止藥物使用后?！蔽恼碌耐ㄓ嵶髡進att Kaeberlein教授說道，盡管研究者們對雷帕霉素究竟如何起到延長壽命的機制尚不明確。

另一方面，雷帕霉素的效果并不總是有益的。研究者發(fā)現(xiàn)，高劑量的雷帕霉素會增加雌性小鼠患惡性血液腫瘤的風險，而對雄性小鼠則沒有受到上述影響。此外，小鼠的腸道菌群也會被雷帕霉素改變，表現(xiàn)為腸道分節(jié)絲狀菌（SFB）的比例明顯升高。

“如此短暫干預手段的成功有著很高轉化醫(yī)學價值，”Matt Kaeberlein教授說道：“人們顯然更容易接受一種只需從中年開始接受有限時程的療法，而不是一個需要終生使用的藥物?！?/p>

“超級小鼠”是怎樣誕生的？

20世紀70年代中期以來由于基因工程技術的發(fā)展，人們逐漸實現(xiàn)了把外源基因導入哺乳動物細胞的愿望，如有人將皰疹的tk和人的β珠蛋白基因導入小鼠畸胎瘤細胞獲得成功；還有人將小鼠畸胎瘤細胞導入小鼠早期胚胎胚胞腔后得到了嵌合體小鼠。1980年，美國耶魯大學的科學家們將含有兩種病毒DNA的重組質粒以顯微注射方式導入小鼠受精卵的原核內培育出帶有這種外源DNA序列的子代小鼠。在這些研究工作的鼓舞下，華盛頓大學的科學家們將大鼠的生長激素基因導入小鼠的受精卵，也得到了基因組中整合有大鼠生長激素基因的小鼠，該小鼠的體重比普通小鼠高出了二至三倍。這就是1982年美國“自然”雜志上登載的“超級小鼠”。“超級小鼠”一時成為新聞媒體報道的焦點，一些著名的科學家紛紛撰文對“超級小鼠”帶來的生物學上的革命性意義大為贊揚。

“超級小鼠”就是今天我們津津樂道的轉基因動物的開端。它是用實驗手段將特定的外源基因導入動物早期胚胎細胞并整合至其基因組中，通過生殖細胞系再傳給子代，由此得到的一種含有特定外源基因的“新動物”。轉基因動物體系打破了自然情況下的種間隔離，使基因能在種系關系遙遠的機體間流動；通過轉基因動物的表達可以生產一些具用經濟價值的新型蛋白質，與原核表達系統(tǒng)相比，所生產的蛋白質能夠保持天然生物活性。尤其是通過乳腺作為生物反應器，使大量合成的蛋白質分泌至乳汁中，在收集產品時可以不損害動物個體，因此能夠進行廉價地大量地生產。此外，轉基因動物能有效地回避不利基因，使有利性狀轉移到高產性能的種系中來，以減少回交所需的勞力、財力和時間。近年通過轉基因技術產生的一些實驗動物模型為基礎理論研究和醫(yī)學實踐提供的方便。

自“超級小鼠”誕生以來，它對整個生命科學產生了全局性的影響，因此在1991年第一次國際基因定位會上被公認為是遺傳學中繼染色體連鎖分析(20世紀初）、體細胞遺傳(20世紀60年代）和基因重組技術(20世紀70年代）之后的第四代技術，并被列為生物學發(fā)展史上126年以來第十四個轉折點。

由于轉基因動物是在其基因組中穩(wěn)定地整合有以實驗方法導入的外源基因特定DNA片段的動物。因此理論上任何動物都可以通過性系基因操作制成相應的轉基因動物，如轉基因羊、轉基因雞、轉基因魚、轉基因鳥類等等，但目前以哺乳類轉基因動物居多。按基因導入方式的不同，可將轉基因動物大致分為三大類：隨機插入型、同源重組基因剔除型和同源重組基因替換型。隨機插入型，就是將外源基因插入到動物的基因組中；同源重組基因剔除型，就是利用基因的同源重組，將動物某個基因的重要部分置換掉，使該基因遭到破壞；同源重組基因替換型，就是利用基因的同源重組，將動物有缺陷的基因置換成正常基因，從而恢復該基因的功能。

轉基因動物技術的崛起除能提供科學研究所用的動物模型外，還能為人類提供各種藥用蛋白質，具有很高的經濟價值。1990年12月，荷蘭一家制藥公司通過轉基因動物手段，培育出世界上第一頭轉基因乳牛。它的牛奶中含有人乳鐵蛋白。該蛋白為天然有機鐵，很易被機體吸收，孕婦、嬰兒和缺鐵性貧血病人十分需要。用這種轉基因牛生產的牛奶制成的奶粉估計年產值可達50億美元左右。1991年美國一家制藥公司用轉基因綿羊生產α－1抗胰蛋白酶(α1－AT，能治療囊性纖維化?。┇@得成功，其表達量最高可達每升羊奶中含60克α1－AT。另一英國科學家小組將胰蛋白酶(可用于治療肺氣腫等疾?。┗蜣D到山羊中，其中的一只每天可制造出價值7美元的胰蛋白酶，遠比目前從動物胰腺中提取胰蛋白酶的產量高、成本低。以色列特拉維夫的武爾卡研究所培育的轉基因山羊，每升羊奶含有10克人血清白蛋白，每頭山羊一年就可提供10公斤該蛋白質。芬蘭的科學家將人類紅細胞生成素轉入一頭小母牛，預計它每年分泌的牛奶中可生產137磅該藥物。我國科學家從1985年開始研究基因動物，業(yè)已獲得人生長激素、干擾素、乙肝病毒的轉基因小鼠、轉基因羊等。采用轉基因動物技術，為轉基因藥物產業(yè)化和家畜基因工程育種提供了基礎條件。

此外，近年科學家們還設想能用轉基因動物技術來改造動物器官，使移植到人體中的器官不產生或少產生免疫排斥反應，這無疑是人類健康事業(yè)的又一福音。在眾多動物中，豬的器官在形狀、大小和功能等方面都最接近人體器官。因此，科學家們決定首先從轉基因豬著手研究。英國劍橋大學一個研究組在此方面捷足先登，已培育出轉基因豬，其心臟帶有人體特定基因，可使心臟移植不產生排異反應?？梢栽O想，如果能規(guī)模生產可供器官移植用的轉基因豬的心臟、腎臟和肝臟等，對人類而言，將是多大的福音。

轉基因動物研究僅短短10余年，其成就為世人所矚目。如何提高轉基因的整合表達率、實現(xiàn)基因定點轉移和發(fā)現(xiàn)供轉基因所用的新基因是科學家們需要解決的問題。隨著轉基因技術的不斷完善以及基因打靶等技術的日趨成熟，會使轉基因動物研究更上一層樓，并更好地造福于人類。

世上有人活到200歲的嗎

關于人類長壽者的記載很多，而且有關國家和地區(qū)的長壽調查也證實了大面積多人群的長壽也是存在的。以長壽聞名的保加利亞，百歲以上的老人有426人，即10萬人中有5.2人。解放初期我國就做過調查，調查結果表明，百歲以上老人有3384人，最高年齡150歲。近年來各地報道的平均壽命都不斷增長，上海、武漢的平均壽命都超過了70歲。廣西巴馬瑤族自治縣是有名的長壽地區(qū)，百歲以上老人，10萬人中有11人；90歲以上老人，10萬人中有137人。
從以上統(tǒng)計資料可以看出，人的壽命完全可以長達100歲至200歲?？茖W家們除注意客觀的調查和統(tǒng)計之外，還進行了生物學方面的研究。古希臘學者亞里士多德曾經指出：“動物凡生長期長的，壽命也長。”后來蒲豐氏提出“壽命系數(shù)”學說，指出壽命系數(shù)為5—7。
哺乳動物壽命（年）=生長期（年）×壽命系數(shù)
例如：馬的生長期為5年，犬為2年，象為25年，猿為12年。
馬的壽命=5年×（5—7）=25—35年
犬的壽命=2年×（5—7）=10—14年
象的壽命=25年×（5—7）=125—175年
猿的壽命=12年×（5—7）=60—84年
運用上述公式推算結果，與馬、犬、象、猿的實際壽命是相符合。人的生長期為25年，由此推算，則 人的壽命=25年×（5—7）=125—175年
另外，有科學家指出，哺乳動物的壽命=性成熟期×（8—10），人類的性成熟期約14年左右，由此推算，則
人的壽命=14年×（8—10）=112—140年
美國科學家海弗里克曾對人肺成纖維細胞的分裂與增值規(guī)律進行研究，并提出了根據(jù)細胞分裂次數(shù)來推算人類壽命的方法。小鼠的肺成纖維細胞只分裂14—18次便死亡，其壽命為三年半；雞肺成纖維細胞分裂13—35次，其壽命為30年；海龜?shù)姆纬衫w維細胞分裂72—114次，其壽命為175年，這都與上述動物實際壽命相符。而人肺成纖維細胞的分裂次數(shù)為40—60次，按上述規(guī)律推算，人壽至少也可達110年。
總之，人的壽命完全可以超過100歲，而目前平均壽命只達到70歲左右，距離人類真正“壽終正寢”的年限還差之甚遠，這有待于我們進一步去研究爭取。
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