TGFβ信號(hào)為何既促癌又抑癌(法樂(lè)通和三苯氧胺的作用一樣嗎？有沒(méi)有什么區(qū)別？)

TGFβ信號(hào)為何既促癌又抑癌

2016-08-25 訊科學(xué)家們的許多研究工作已經(jīng)表明腫瘤的生長(zhǎng)受到體內(nèi)細(xì)胞分泌的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子TGFbeta的影響，并且在腫瘤發(fā)育的不同階段TGFbeta發(fā)揮著相反的作用：既會(huì)抑制腫瘤發(fā)育又會(huì)刺激腫瘤發(fā)育。

但是人們對(duì)于其中的機(jī)制仍了解較少。

體內(nèi)細(xì)胞分泌的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子TGFbeta的影響

最近一項(xiàng)發(fā)表在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Science Signaling上的新研究揭示了這一過(guò)程背后的一些重要細(xì)節(jié)。

TGFbeta能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和分化，特別是在胎兒發(fā)育階段。而在腫瘤發(fā)育的背景下，TGFbeta發(fā)揮的作用更加復(fù)雜。

在腫瘤形成伊始，由于TGFbeta能夠抑制細(xì)胞分裂并刺激細(xì)胞死亡，因此發(fā)揮抑制腫瘤形成的作用。而到了腫瘤發(fā)育的晚期階段，TGFbeta會(huì)反過(guò)來(lái)刺激腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移，加速腫瘤形成。

烏普薩拉大學(xué)的路德維格癌癥研究所對(duì)TGFbeta信號(hào)在腫瘤發(fā)育中的機(jī)制和作用進(jìn)行了超過(guò)30年的研究。

因此發(fā)揮抑制腫瘤形成的作用

最近這篇文章部分解釋了TGFbeta從抑制到增強(qiáng)腫瘤發(fā)育這一轉(zhuǎn)換過(guò)程的機(jī)制。

研究人員發(fā)現(xiàn)TGFbeta與癌蛋白R(shí)as共同影響了p53家族的一個(gè)成員。眾所周知p53蛋白在調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，經(jīng)常在腫瘤中發(fā)生突變。

該研究發(fā)現(xiàn)TGFbeta和Ras能夠抑制突變p53蛋白的作用，增強(qiáng)了p53家族另外一種叫做ΔNp63的蛋白的作用，這種蛋白會(huì)刺激腫瘤的發(fā)育和轉(zhuǎn)移。

“我們希望這些發(fā)現(xiàn)能夠幫助找到一種特異性方法，抑制TGFbeta信號(hào)對(duì)腫瘤發(fā)育的刺激作用，同時(shí)不影響該信號(hào)對(duì)腫瘤發(fā)育的抑制作用，最終可以借助TGFbeta信號(hào)對(duì)抗癌癥?！眮?lái)自瑞典烏普薩拉大學(xué)的研究人員這樣說(shuō)道。

法樂(lè)通和三苯氧胺的作用一樣嗎？有沒(méi)有什么區(qū)別？

法樂(lè)通中的枸櫞酸托瑞米芬是一種非類固醇類三苯乙烯衍生物，可與雌激素受體結(jié)合，產(chǎn)生雌激素或抗雌激素作用，或同時(shí)產(chǎn)生兩種作用，這主要依賴療程長(zhǎng)短、動(dòng)物種類、性別和靶器官的不同而定。一般來(lái)說(shuō)，非類固醇類三苯乙烯衍生物在人和大鼠中主要表現(xiàn)為抗雌激素作用，在小鼠身上表現(xiàn)為雌激素樣作用。三苯氧胺也稱他莫昔芬，為非固醇類抗雌激素藥物。三苯氧胺適用于治療女性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌及乳腺癌手術(shù)后轉(zhuǎn)移的輔助治療，預(yù)防復(fù)發(fā)。其結(jié)構(gòu)與雌激素相似，存在Z型和E型兩個(gè)異構(gòu)體，兩者物理化學(xué)性質(zhì)各異，生理活性也不同。E型具有弱雌激素活性，Z型則具有抗雌激素作用。如果乳癌細(xì)胞內(nèi)有雌激素受體（ER），則雌激素進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，與其結(jié)合，促使腫瘤細(xì)胞的DNA和m-RNA的合成，刺激腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。而他莫昔芬Z型異構(gòu)體進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，與ER競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合，形成受體復(fù)合物，阻止雌激素作用的發(fā)揮，從而抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖。三苯氧胺（他莫昔芬）是激素依賴性轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療的一線藥物，也是雌激素受體（ER）陽(yáng)性的原發(fā)性乳腺癌治療的首選藥物。法樂(lè)通和三苯氧胺都屬于抗雌激素類藥物，抗腫瘤作用機(jī)制、化學(xué)結(jié)構(gòu)與三苯氧胺相似，但其具有的誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子l13-TGF 的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)致癌表達(dá)從而抑制癌細(xì)胞的作用是TAM所缺乏的，適用于治療絕經(jīng)后婦女雌激素受體陽(yáng)性/或不詳?shù)霓D(zhuǎn)移性乳腺癌。臨床研究表明，法樂(lè)通對(duì)乳腺癌的療效相當(dāng)于或高于三苯氧胺（TAM），尚未發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期服用TAM 所致的肝細(xì)胞癌變、子宮內(nèi)膜癌、增生性結(jié)節(jié)及視網(wǎng)膜改變等副作用，安全性優(yōu)于TAM?，F(xiàn)已推薦用于絕經(jīng)后晚期乳腺癌的一線治療，并用于TAM 治療或其他藥物無(wú)效的乳腺癌的治療。法樂(lè)通能有效降低體內(nèi)雌性激素的濃度，口服吸收效果好，且其子宮內(nèi)膜增生所需法樂(lè)通劑量是三苯氧胺的40倍，故法樂(lè)通造成子宮內(nèi)膜增生和子宮內(nèi)膜癌的機(jī)會(huì)很少。法樂(lè)通有雙向性藥理作用，用DMBA誘導(dǎo)致癌模型實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)法樂(lè)通既能防止新生腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)，又可抑制腫瘤生長(zhǎng)。法樂(lè)通在所有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中都未發(fā)現(xiàn)致癌或致畸毒性，但三苯氧胺有引起肝癌及子宮內(nèi)膜癌的報(bào)道。所以對(duì)于晚期乳腺癌患者治療藥物選擇，綜合病情，合理選用。

巖藻多糖能抑制癌細(xì)胞的擴(kuò)散嗎？

巖藻多糖可以抑制癌細(xì)胞分裂，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。癌細(xì)胞與正常細(xì)胞最大的區(qū)別在于，癌細(xì)胞具有無(wú)限分裂的能力，正常細(xì)胞會(huì)發(fā)生細(xì)胞凋亡。細(xì)胞凋亡，是一種由基因控制的細(xì)胞自主有序的死亡。癌細(xì)胞是一類不會(huì)自發(fā)凋亡的細(xì)胞，但是當(dāng)癌細(xì)胞受到抗癌藥性物質(zhì)刺激時(shí)，產(chǎn)生凋亡信號(hào)，引起癌細(xì)胞DNA損傷，染色體凝聚，促進(jìn)癌細(xì)胞自發(fā)死亡。

有人說(shuō)豆?jié){里面含大豆異黃酮 那么乳腺癌真的不能喝豆?jié){嗎？

首先了解一下異黃酮的雙向作用機(jī)制
大豆異黃酮的雌激素樣效力約為內(nèi)源性雌激素的 1/1000，在人體內(nèi)可以和雌激素受體結(jié)合，是一種自然雌激素受體調(diào)節(jié)劑，具有雙向調(diào)節(jié)的作用。
抑癌機(jī)制：當(dāng)人體內(nèi)源性雌激素水平高（比如育齡期）的時(shí)候，它能競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合雌激素受體，減少了人體雌激素與受體結(jié)合，在整體上可適當(dāng)降低內(nèi)源性雌激素的作用。
1. 拮抗雌激素：異黃酮可以競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合雌激素受體，從而減少雌二醇與雌激素受體結(jié)合，抑制激素依賴型乳腺癌細(xì)胞增生。
2. 抑制酪氨酸激酶（PTK）等乳腺癌相關(guān)酶活性。黃體酮通過(guò)抑制 PTK 活性，抑制促有絲分裂信號(hào)傳導(dǎo)，進(jìn)而抑制乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)。

3. 抑制血管增生作用。有研究表明，異黃酮能夠調(diào)控血管生長(zhǎng)因子的表達(dá)以及阻斷血管生長(zhǎng)因子信號(hào)的傳導(dǎo)，進(jìn)而可以抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。

4. 抗氧化作用。異黃酮能抑制脂質(zhì)過(guò)氧化、抑制活性氧生成、對(duì)促癌劑 TPA 以及 PMA 誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞所產(chǎn)生的過(guò)氧化氫具有明顯的抑制效應(yīng)，還能抑制由 Fentoa 反應(yīng)，紫外線照射等引起的 DNA 氧化，產(chǎn)生 8-OHAG，防止 DNA 分子發(fā)生突變等。

5. 調(diào)節(jié)細(xì)胞周期。一些研究證實(shí)，異黃酮可以通過(guò)調(diào)控凋亡的相關(guān)基因 (Bax、Bcl-2、p21 等) 的表達(dá)，來(lái)改變和影響細(xì)胞的增值周期，從而誘導(dǎo)或加速乳腺癌細(xì)胞的凋亡，從而表現(xiàn)出它的抗腫瘤活性。
6. 抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶 II 的活性。拓?fù)洚悩?gòu)酶 II 與 DNA 的轉(zhuǎn)錄、復(fù)制和細(xì)胞有絲分裂有關(guān)，抑制該酶會(huì)阻礙腫瘤細(xì)胞分裂的過(guò)程。
那么乳腺癌患者能否食用豆制品？

2010 年發(fā)表于 JAMA 的研究中 [1]，研究者對(duì) 5000 多名乳腺癌患者進(jìn)行長(zhǎng)達(dá) 7 年的跟蹤隨訪，研究表明治療中乳腺癌患者死亡率以及癌癥復(fù)發(fā)率的降低與大豆及異黃酮類物質(zhì)的攝入量呈負(fù)相關(guān)。
歷年來(lái)，研究者們也針對(duì)不同種族、腫瘤的 ER、PR 及 HER-2 狀態(tài)、絕經(jīng)前后及內(nèi)分泌治療藥物與乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系也展開(kāi)了廣泛的研究分析。
種族相關(guān)性：流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，攝入更多豆制品的亞洲人群乳腺癌發(fā)病率更低。一項(xiàng)針對(duì)亞洲女性的研究報(bào)道，從青春期開(kāi)始攝入較多的豆制品可以減少 30% 的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)。

不同 ER、PR、HER-2 狀態(tài)：在 cancer 上發(fā)表的一項(xiàng)研究表明，大豆的異黃酮的保護(hù)作用在激素受體陰性的乳腺癌患者中最強(qiáng), 其次是沒(méi)有接受激素療法的患者。也有相關(guān)研究表明大量攝入大豆異黃酮攝入能降低與 ER 陽(yáng)性乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

對(duì)于 HER-2 狀態(tài)，有研究表明大豆異黃酮的高攝入量增加了 her-2 陽(yáng)性乳腺癌患者的癌癥復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn) [3]。但也有研究表明 her-2 狀態(tài)不影響大豆異黃酮與乳腺癌患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系
產(chǎn)生差異的原因可能與制定大豆攝入量標(biāo)準(zhǔn)不一致有關(guān)，但可以肯定的是無(wú)論對(duì)何種分子分型，中低量大豆攝入對(duì)乳腺癌患者是安全的。
絕經(jīng)前絕經(jīng)后及內(nèi)分泌治療：大豆異黃酮的攝入量與絕經(jīng)后乳腺癌患者以及使絕經(jīng)前使用他莫昔芬的乳腺癌患者的死亡率和復(fù)發(fā)率呈負(fù)相關(guān)

大豆異黃酮高攝入量能顯著降低 ER 和 PR 陽(yáng)性的絕經(jīng)后乳腺癌患者和接受阿那曲唑作為內(nèi)分泌輔助治療的乳腺癌患者的復(fù)發(fā)率

所以異黃酮是一種具有弱雙向調(diào)節(jié)作用的雌激素受體調(diào)節(jié)劑，正常攝入豆制品是不會(huì)影響體內(nèi)雌激素水平，也不會(huì)增加乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)。相反，食用豆制品對(duì)于預(yù)防乳腺癌、改善乳腺癌患者預(yù)后還有積極作用。

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