Nature,Medicine：干細(xì)胞治療又攻下一城

Nature,Medicine：干細(xì)胞治療又攻下一城

2016年08月25日訊 科學(xué)家和臨床醫(yī)生們長(zhǎng)期以來(lái)都?jí)粝胫ㄟ^(guò)構(gòu)建新神經(jīng)元來(lái)幫助受損大腦修復(fù)自身，發(fā)表在今天《自然醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）雜志上的一項(xiàng)創(chuàng)新研究朝著實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)又靠近了一步。一個(gè)研究小組開(kāi)發(fā)出了一種治療技術(shù)顯著改善了中風(fēng)誘導(dǎo)腦損傷小鼠的神經(jīng)細(xì)胞生成。

這一治療技術(shù)將有望成為中風(fēng)誘導(dǎo)神經(jīng)系統(tǒng)損傷治療方法的兩種療法組合到了一起。第一種涉及手術(shù)移植人類神經(jīng)干細(xì)胞到受損區(qū)域，在那里移植細(xì)胞會(huì)成熟為神經(jīng)元和其他腦細(xì)胞。第二種是給予一種叫做3K3A-APC的化合物，科學(xué)家們證實(shí)它幫助培養(yǎng)皿中生長(zhǎng)的神經(jīng)干細(xì)胞發(fā)育成為了神經(jīng)元。不過(guò)他們尚不清楚這一由人類活化蛋白C（APC）衍生的分子在活體動(dòng)物中的效應(yīng)。

在中風(fēng)一個(gè)月后，接受干細(xì)胞和3K3A-APC的小鼠比未接受任何治療或僅接受一種療法的小鼠在運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)功能測(cè)試時(shí)明顯表現(xiàn)得更好。此外，在給予3K3A-APC的小鼠中更多干細(xì)胞存活下來(lái)，成熟為神經(jīng)元。

研究的資助機(jī)構(gòu)--美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）下屬國(guó)家神經(jīng)系統(tǒng)疾病和中風(fēng)研究所（NINDS）項(xiàng)目主任Jim Koenig說(shuō)：“由南加州大學(xué)領(lǐng)導(dǎo)的這項(xiàng)動(dòng)物研究為我們?cè)谥委熤酗L(fēng)患者上取得重大突破鋪平了道路。如果這一療法在人類中起作用，它可以顯著加速這些患者的康復(fù)?！?/p>

研究人員通過(guò)破壞去到小鼠大腦特定部位的血流誘導(dǎo)了中風(fēng)樣腦損傷。一周（相當(dāng)于人類數(shù)月）后，該研究小組將干細(xì)胞移植到了死亡組織的附近，然后給小鼠數(shù)次輸注一種安慰劑或3K3A-APC。

這項(xiàng)研究的領(lǐng)導(dǎo)者、南加州大學(xué)Berislav Zlokovic博士說(shuō)：“當(dāng)你給予這些小鼠3K3A-APC，比僅給予干細(xì)胞療效要更好。我們證實(shí)3K3A-APC幫助這些細(xì)胞轉(zhuǎn)變成為神經(jīng)元，與宿主的神經(jīng)系統(tǒng)建立了結(jié)構(gòu)和功能聯(lián)系?！?/p>

為了證實(shí)這些干細(xì)胞對(duì)動(dòng)物的功能改善負(fù)責(zé)，研究人員采用了一種靶向毒素在另一組給予這一組合療法的動(dòng)物中殺死了形成的神經(jīng)元。在給予這種毒素之前這些小鼠在感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)功能測(cè)試時(shí)顯示出同樣的功能改善，但后來(lái)喪失了這些利益，表明移植細(xì)胞生成的神經(jīng)元是功能改善的必要條件。

在一項(xiàng)獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)中，研究小組檢測(cè)了受損腦區(qū)域中干細(xì)胞形成的神經(jīng)元之間的連接，以及鄰近的初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)區(qū)域中的神經(jīng)細(xì)胞。給予干細(xì)胞和3K3A-APC的小鼠比給予安慰劑的小鼠具有更多的突觸連接了這些區(qū)域。此外，當(dāng)研究小組用一種機(jī)械振動(dòng)刺激小鼠的爪子時(shí)，在治療小鼠中干細(xì)胞生成的神經(jīng)元反應(yīng)更為強(qiáng)烈。

Zlokovic博士解釋：“這意味著在用3K3A-APC治療后，移植細(xì)胞在功能上整合到了宿主大腦中。在中風(fēng)研究領(lǐng)域無(wú)人曾展示過(guò)這一點(diǎn)，因此我相信這將成為未來(lái)研究的金標(biāo)準(zhǔn)?！?/p>

當(dāng)前研究人員正在NINDS資助的一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)中測(cè)試3K3A-APC，以確定它是否可以減少中風(fēng)后立即失去血流的神經(jīng)元的死亡。由于這項(xiàng)新的小鼠研究，Zlokovic博士和他的研究小組，包括共同第一作者Yaoming Wang和Zhen Zhao，現(xiàn)在希望開(kāi)展另一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)來(lái)測(cè)試組合神經(jīng)干細(xì)胞移植和3K3A-APC是否可以刺激人類中風(fēng)患者新神經(jīng)元生成以改善功能。如果這項(xiàng)試驗(yàn)取得成功，則有可能促使這一療法對(duì)其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如脊髓損傷的影響。

如果你汽車的電池壞掉了，你可能會(huì)尋求道路救援或求助于善心的旁觀者。發(fā)布在2016年7月27日Nature雜志上的一項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)受損的神經(jīng)元喪失它們的“電池”--產(chǎn)生能量的線粒體時(shí)，它們會(huì)向另一類腦細(xì)胞：星形膠質(zhì)細(xì)胞尋求支援。這些細(xì)胞會(huì)做出響應(yīng)將額外的線粒體捐贈(zèng)給掙扎中的神經(jīng)元?？茖W(xué)家們說(shuō)，盡管仍然是初步的研究發(fā)現(xiàn)，其有可能促成一些新方法幫助人們從中風(fēng)或其他腦損傷中康復(fù)過(guò)來(lái)（首都醫(yī)科大吉訓(xùn)明教授Nature發(fā)布重要研究發(fā)現(xiàn)）。

世界上每年都有數(shù)百萬(wàn)人因?yàn)橹酗L(fēng)而死亡，還有更多的人因?yàn)橹酗L(fēng)永久性殘疾。這種毀滅性的疾病常常毫無(wú)征兆地發(fā)生，令患者突然喪失了獨(dú)立生活的能力（語(yǔ)言手和運(yùn)動(dòng)能力受損）。2016年7月頂級(jí)醫(yī)療期刊《柳葉刀》發(fā)表的兩篇文章顯示，中風(fēng)在很大程度上是可以預(yù)防的。

2016年6月6日，來(lái)自復(fù)旦大學(xué)、匹茲堡大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究人員證實(shí)，在輕度中風(fēng)損傷后APE1/Ref-1可促進(jìn)灰質(zhì)與白質(zhì)及神經(jīng)系統(tǒng)功能的恢復(fù)。這一研究發(fā)現(xiàn)發(fā)布在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS）上。

“基因魔剪”安全性再遇什么挫折？

6月11日，頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《自然》（Nature）子刊《自然-醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine） 同時(shí)發(fā)表了兩篇新成果，給持續(xù)受到追捧的“基因魔剪” CRISPR技術(shù)潑了冷水。來(lái)自瑞典卡洛林斯卡研究所和劍橋諾華生物醫(yī)學(xué)研究院的兩個(gè)研究團(tuán)隊(duì)分別將關(guān)注點(diǎn)投到了一處：CRISPR編輯成功或增加患癌風(fēng)險(xiǎn)。

兩個(gè)團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，CRISPR/Cas9基因編輯過(guò)程中造成的DNA雙鏈斷裂，會(huì)激活p53蛋白通路，引起人多能干細(xì)胞的凋亡。反過(guò)來(lái)也就是說(shuō)，經(jīng)基因編輯后還能存活下來(lái)的細(xì)胞，通常存在p53功能缺陷。?

p53缺陷是至今已知的與癌癥相關(guān)的最普遍的基因突變。p53基因被稱為“抑癌基因”，其編碼的p53蛋白的重要作用之一是調(diào)控細(xì)胞分裂和增殖。正常情況下，一旦該基因察覺(jué)有嚴(yán)重DNA損傷或染色體結(jié)構(gòu)變異的“壞”細(xì)胞，p53基因會(huì)抑制細(xì)胞的分裂，并引導(dǎo)細(xì)胞自殺，因此也被冠以“基因警察”稱號(hào)。?

CRISPR技術(shù)的安全性再次受到質(zhì)疑后，首當(dāng)其沖的是幾家基因編輯領(lǐng)域內(nèi)的公司。Editas Medicine、Intellia Therapeutics、CRISPR Therapeutics這三家在紐約納斯達(dá)克上市的公司， 6月11日當(dāng)天股票均大幅下挫，跌幅分別為7.8%、9.81%和12.59%。截至6月12日，僅Intellia Therapeutics一家收住跌勢(shì)翻紅，上漲1.55%。?

增加患癌風(fēng)險(xiǎn)
此前的研究發(fā)現(xiàn)，CRISPR/Cas9技術(shù)運(yùn)用到人多能干細(xì)胞（hPSC）時(shí)，效率通常低下，僅為其他細(xì)胞類型的1/5或1/10。然而，多能干細(xì)胞因其具有分化成多種成體細(xì)胞的潛能，在疾病治療時(shí)被寄予厚望。??研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，在基因編輯前后，確保p53功能正常至關(guān)重要。畢竟，如果編輯成功的前提是p53缺陷，運(yùn)用到臨床治療的后果是增加患者的患癌幾率。

CRISPR Therapeutics首席執(zhí)行官Sam Kulkarni此番也表示，該研究結(jié)果看起來(lái)是有道理的。并表示，這是我們?cè)撝匾暤牡胤?，尤其是目?CRISPR 療法被應(yīng)用于越來(lái)越多的疾病中。我們要確保這些編輯過(guò)的細(xì)胞不會(huì)在回輸體內(nèi)后成為癌細(xì)胞。

來(lái)源：澎湃新聞網(wǎng)

孔德領(lǐng)的科研經(jīng)歷

（1） 1992,9—1998,9：南開(kāi)大學(xué)分子生物學(xué)研究所，實(shí)習(xí)研究員、助理研究員、副研究員，完成在職博士學(xué)習(xí)，從事血液凈化吸附材料研究，承擔(dān)“八五”“九五”兩次863項(xiàng)目，取得多項(xiàng)應(yīng)用成果。
（2） 1998,9—2000,8：德國(guó)羅斯托克生物工程中心博士后，研究類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎免疫吸附劑，獲得2項(xiàng)德國(guó)專利，在Artificial Organs上發(fā)表多篇論文。
（3） 2000,9—2003,8：美國(guó)哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士后，從事骨髓干細(xì)胞、外周血干細(xì)胞、基因療法治療心血管疾病研究。獨(dú)立承擔(dān)兩個(gè)研究課題：（1）基因修飾兔子外周血內(nèi)皮干細(xì)胞治療兔子頸動(dòng)脈損傷。（2）G-CSF生長(zhǎng)因子調(diào)動(dòng)大鼠骨髓干細(xì)胞治療大鼠頸動(dòng)脈損傷。在Nature Medicine, Circulation, Gene Therapy 等雜志發(fā)表多篇研究論文。
（4） 2003,9—今：南開(kāi)大學(xué)特聘教授，生物活性材料教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任。從事骨髓干細(xì)胞、基因治療心血管疾病，組織工程血管、血液凈化吸附材料、以及基因投遞載體材料研究，現(xiàn)主持多項(xiàng)國(guó)家和天津市基金課題，包括863項(xiàng)目、973項(xiàng)目等。2006年獲得天津市第八屆青年科技獎(jiǎng)。

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