基因編輯技術(shù)CRISPR背后的無(wú)名英雄

2016年08月25日訊 當(dāng)Blake Wiedenheft開(kāi)始研究微生物時(shí)，他的工作目標(biāo)遙遠(yuǎn)而模糊。他的博士研究項(xiàng)目是采集美國(guó)黃石國(guó)家公園的溫泉樣本，然后在實(shí)驗(yàn)室建立人工模型并研究生活在那些不宜居的水中的微生物?！拔覀兿Ｍ私馍绾卧诜序v的強(qiáng)酸中生存?！彼f(shuō)。

隨著時(shí)間推移，Wiedenheft對(duì)微生物如何規(guī)避病毒變得日益感興趣。他閱讀了相關(guān)資料，遇到了一個(gè)叫作CRISPR的特殊細(xì)菌免疫系統(tǒng)。2007年，他認(rèn)識(shí)了加州大學(xué)伯克利分校分子生物學(xué)家Jennifer Doudna，發(fā)現(xiàn)后者和他有著同樣的興趣。Doudna邀請(qǐng)他加入了實(shí)驗(yàn)室。接下來(lái)的5年，Wiedenheft研究了CRISPR系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和生化特征，并在《自然》雜志以第一作者形式發(fā)表了論文。

今天，CRISPR已經(jīng)成為全世界范圍內(nèi)的分子生物學(xué)家眾所周知的一個(gè)名字。研究人員在熱切地使用該系統(tǒng)在生命王國(guó)中嵌入或刪除基因組中的DNA序列。CRIPSR正被用于生成經(jīng)過(guò)基因編輯的新作物品系以及未來(lái)有一天可用于治療人類遺傳疾病的療法。Doudna和其他在該領(lǐng)域做出開(kāi)創(chuàng)性工作的領(lǐng)銜研究人員已經(jīng)成了科學(xué)領(lǐng)域的“明星”：他們的報(bào)道出現(xiàn)在新聞報(bào)紙、名人紀(jì)錄片中，并有傳言認(rèn)為他們將是諾貝爾獎(jiǎng)有力的競(jìng)爭(zhēng)者?！爱?dāng)初進(jìn)入實(shí)驗(yàn)室的時(shí)候，只有我一個(gè)人在研究CRIPSR。”Wiedenheft說(shuō)，“但當(dāng)我離開(kāi)實(shí)驗(yàn)室的時(shí)候，幾乎所有人都在研究它?！?/p>

然而，Wiedenheft遠(yuǎn)沒(méi)有獲得像導(dǎo)師一樣的名氣，其他坐著“冷板凳”辛苦工作從而讓CRISPR基因編輯得以實(shí)現(xiàn)的研究生和博士后也是如此。他們當(dāng)然也會(huì)從工作中有所收獲，比如導(dǎo)師的支持和反饋以及令其他人垂涎的技能。但是當(dāng)他們計(jì)劃在這個(gè)競(jìng)爭(zhēng)高度激烈的領(lǐng)域安身立命、轉(zhuǎn)變?yōu)楠?dú)立科學(xué)家時(shí)，卻也碰到了過(guò)渡期中的陣痛。

榮譽(yù)“雷池”

CRISPR-Cas9基因編輯的歷史已經(jīng)成為一個(gè)存在激烈爭(zhēng)議和高風(fēng)險(xiǎn)專利戰(zhàn)爭(zhēng)的話題。研究人員和研究所都在橫沖直撞、野心勃勃地確保他們能夠獲得從學(xué)術(shù)論文到新話題的利益?！拔沂盏搅寺蓭煹暮芏嚯娫?，詢問(wèn)我在什么時(shí)候做了什么?！盬iedenheft說(shuō)。

今年1月，麻省理工學(xué)院-哈佛大學(xué)布羅德研究所所長(zhǎng)Eric Lander因?yàn)椤癈RISPR英雄”的描述而被卷入“雷池”，隨后引來(lái)極大爭(zhēng)議。一些人說(shuō)，這個(gè)稱號(hào)邊緣化了一些研究人員的貢獻(xiàn)，并指出該研究所被卷入了一場(chǎng)誰(shuí)發(fā)明了CRISPR-Cas9的專利紛爭(zhēng)。

但是對(duì)于波士頓哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)家、該領(lǐng)域先驅(qū)之一George Church來(lái)說(shuō)，看到將關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)歸功于他本人而不是他的博士后和研究生讓他感到心情沉重。“Eric提到我的名字太多次了。”Church說(shuō)。

Lander表示，在“英雄”的故事中，并沒(méi)有有意為之的輕視。對(duì)于關(guān)鍵文章中的數(shù)十名其他共同作者，他非常謹(jǐn)慎?！暗俏也恢廊绾问占牧弦约巴ㄟ^(guò)9頁(yè)紙來(lái)講故事?！彼a(bǔ)充說(shuō)，如果這篇文章確實(shí)有什么，那就是擴(kuò)大了CRISPR的聚光燈范圍：當(dāng)時(shí)，大多數(shù)討論主要聚焦于該領(lǐng)域的3名主要貢獻(xiàn)者，而他的文章則突出了17名主要參與者，并承認(rèn)還有其他很多人。

盡管有其導(dǎo)師的強(qiáng)烈倡議，但是CRISPR背后年輕發(fā)現(xiàn)者得到的關(guān)注度仍然過(guò)少。Church實(shí)驗(yàn)室的年輕研究人員贊揚(yáng)導(dǎo)師堅(jiān)定的支持，還有他給實(shí)驗(yàn)室?guī)?lái)的獨(dú)特研究氛圍。Doudna也強(qiáng)烈支持她所輔導(dǎo)的科研人員。“讓年輕科學(xué)家得到他們應(yīng)得的榮譽(yù)非常重要?！彼f(shuō)，“他們確實(shí)在推動(dòng)科學(xué)事業(yè)的發(fā)展?！背酥猓瑢W(xué)術(shù)論文通常也會(huì)說(shuō)明每位作者對(duì)研究的貢獻(xiàn)。

但是那些細(xì)節(jié)經(jīng)常會(huì)被錯(cuò)過(guò)，因?yàn)閺V泛來(lái)講，科學(xué)領(lǐng)域的榮譽(yù)會(huì)歸功于實(shí)驗(yàn)室的領(lǐng)導(dǎo)人，而隨后而來(lái)的獎(jiǎng)項(xiàng)也是如此?！斑@是這套體系運(yùn)行的方式，我接受我在這個(gè)系統(tǒng)內(nèi)的角色。”Doudna實(shí)驗(yàn)室的另一名成員Martin Jinek說(shuō)。

有時(shí)，人們可能會(huì)注意到第一作者，但卻是以一種毫無(wú)意義的方式，Doudna實(shí)驗(yàn)室此前的一名研究生、現(xiàn)在擔(dān)任加州伯克利卡里布生物科學(xué)公司總裁的Rachel Haurwitz說(shuō)：“他們可能會(huì)說(shuō)那是‘Martin Jinek在2012年的論文’，但是沒(méi)人知道Martin Jinek是誰(shuí)?！?/p>

弄潮前沿

對(duì)于很多處于職業(yè)早期的科學(xué)家來(lái)說(shuō)，在這樣一個(gè)炙熱的領(lǐng)域作研究具有明顯優(yōu)勢(shì)。作為一名生物工程領(lǐng)域的博士后，Prashant Mali曾幫助Church實(shí)驗(yàn)室啟動(dòng)CRIPSR項(xiàng)目。他是2013年該實(shí)驗(yàn)室發(fā)表的一篇相關(guān)論文的共同作者之一，該文章展示了CRIPSR-Cas9可用于人體誘導(dǎo)干細(xì)胞基因組編輯。

這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)讓CRISPR熱潮達(dá)到最高點(diǎn)，隨后Mali在當(dāng)年年底就借著這股熱潮走進(jìn)了就業(yè)市場(chǎng)?！拔掖_實(shí)獲得了很多認(rèn)可?！彼f(shuō)。最終他在加州大學(xué)伯克利分校塵埃落定，并繼續(xù)研究干細(xì)胞發(fā)育以及開(kāi)發(fā)基于CRISPR的工具。

他承認(rèn)這一領(lǐng)域的激烈競(jìng)爭(zhēng)是必須付出的小代價(jià)。他的實(shí)驗(yàn)室剛成立一年半，在這個(gè)競(jìng)爭(zhēng)環(huán)境中仍然過(guò)于幼小，但他表示，競(jìng)爭(zhēng)是不可避免的?！昂苊黠@，肯定會(huì)有很多好想法出現(xiàn)重合?！?/p>

CRISPR也向Luhan Yang打開(kāi)了大門(mén)，Yang也是Church實(shí)驗(yàn)室2013年在《科學(xué)》上發(fā)表論文的共同作者之一。在文章發(fā)表后不久，該實(shí)驗(yàn)室就被若干名研究器官移植的研究人員簽約。他們希望知道基因編輯是否可以用于編輯豬的器官，以避免引發(fā)人體內(nèi)的免疫應(yīng)答。Yang抓住了這一機(jī)會(huì)。

豬基因是逆轉(zhuǎn)錄病毒基因的溫床，因?yàn)閾?dān)心這些逆轉(zhuǎn)錄病毒可能在人類宿主中被重新激活，很多研究人員在20世紀(jì)90年代末期離開(kāi)了這一研究領(lǐng)域。Yang推理認(rèn)為逆轉(zhuǎn)錄病毒測(cè)序彼此之間如此相似，通過(guò)一項(xiàng)CRISPR-Cas9實(shí)驗(yàn)或許就可以立即敲掉它們。她和另外3位共同作者現(xiàn)在擁有針對(duì)單個(gè)CRISPR-Cas9實(shí)驗(yàn)的全世界最大的測(cè)序數(shù)量：62。

目前，Yang正在籌集資金與Church共同成立一家叫作eGenesis的公司，從而進(jìn)一步推動(dòng)相關(guān)研究?！癎eorge經(jīng)常給我提供機(jī)會(huì)鍛煉領(lǐng)導(dǎo)能力?！彼f(shuō)。

擴(kuò)大領(lǐng)獎(jiǎng)臺(tái)

在與Church實(shí)驗(yàn)室相隔的查爾斯河對(duì)面，研究生Le Cong與導(dǎo)師、布羅德研究所生物工程學(xué)家Feng Zhang正在深夜里并肩工作，他們?cè)诓溉閯?dòng)物細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行CRISPR基因編輯。當(dāng)Cong加入進(jìn)來(lái)時(shí)，Zhang仍是一名剛建立實(shí)驗(yàn)室的青年科學(xué)家。當(dāng)他們開(kāi)始進(jìn)行CRISPR項(xiàng)目時(shí)，Cong負(fù)責(zé)檢測(cè)酶和反應(yīng)條件，設(shè)法了解它們是否可在人體細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用，那時(shí)這些工作距離成功非常遙遠(yuǎn)。

但是Cong愿意冒險(xiǎn)。他和Zhang此前曾利用另外一種不同的基因編輯技術(shù)TALENs，并將其用于哺乳動(dòng)物細(xì)胞，他認(rèn)為即便CRISPR項(xiàng)目失敗了，他依然能夠因?yàn)樵缙诘难芯空．厴I(yè)。不過(guò)，他永遠(yuǎn)不需要嘗試那種可能性了。

2013年，Cong和研究生同事Fei Ann Ran作為共同作者，在《科學(xué)》上發(fā)表的一篇論文表明，該系統(tǒng)可以在哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用，這篇文章與Mali、Church團(tuán)隊(duì)的成果發(fā)表于同一時(shí)間。

正因?yàn)槿绱?，Cong得到的建議是，他可以跳過(guò)博士后階段，直接走上教職崗位。但他擔(dān)心這樣做可能會(huì)限制他的發(fā)展，他可能會(huì)被別人打上“CRISPR學(xué)者”的標(biāo)簽?！拔矣X(jué)得這樣的標(biāo)簽會(huì)讓我不舒服?！彼f(shuō)，“我希望自己不僅可以開(kāi)發(fā)技術(shù)?！比《氖?，他選擇了另一個(gè)博士后領(lǐng)域，現(xiàn)在他正在開(kāi)始教師工作，并計(jì)劃實(shí)驗(yàn)室將研究過(guò)敏和自免疫紊亂。

Cong表示，對(duì)于自己被排除在媒體對(duì)CRISPR的大篇幅報(bào)道之外，而報(bào)道焦點(diǎn)則以Zhang為中心，他并沒(méi)有怨言?！拔艺J(rèn)為我也得到了認(rèn)可?！彼f(shuō)，而且Zhang在科學(xué)界對(duì)他也非?？犊疅o(wú)私，給予他很多支持和榮譽(yù)，并鼓勵(lì)Cong接替他的位子。

當(dāng)然，CRISPR背后有著許許多多這篇文章難以涵蓋的無(wú)名英雄。然而，在這一領(lǐng)域之外，溢美之詞和各種榮譽(yù)仍舊是圍繞著首席科學(xué)家?！拔覀冃枰⑿碌姆绞?，擴(kuò)大領(lǐng)獎(jiǎng)臺(tái)?！盠ander說(shuō)，“科學(xué)發(fā)現(xiàn)僅歸功于一個(gè)或者兩三個(gè)人的觀點(diǎn)過(guò)于迂腐。”

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