Nature驚人發(fā)現(xiàn)：癌細(xì)胞會“變身術(shù)”

2016年08月25日訊 由麻省總醫(yī)院（MGH）的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一項研究揭示出了，腫瘤自發(fā)性改變一些分子特征導(dǎo)致腫瘤由混合細(xì)胞群組成，要求采用幾種藥物進(jìn)行治療的機(jī)制。在發(fā)表于9月1日《自然》（Nature）雜志上的研究論文中，該研究小組描述稱發(fā)現(xiàn)HER2陽性和HER2陰性循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）混合存在于最初確診為雌激素（ER）陽性/ HER2陰性乳腺癌，后來形成轉(zhuǎn)移性癌的患者的血液樣本中。

論文的共同資深作者、麻省總醫(yī)院癌癥中心的Shyamala Maheswaran博士說：“我們不僅觀察到罹患ER陽性/HER2陰性乳腺腫瘤的患者獲得了HER2陽性，我們還發(fā)現(xiàn)這一腫瘤細(xì)胞群能夠自發(fā)地在HER2陽性和HER2陰性狀態(tài)之間擺動，促進(jìn)了腫瘤進(jìn)展和耐藥。我們還在小鼠模型中證實了對于罹患這些難治腫瘤的患者可能最有用的治療類型?！?/p>

近年來腫瘤的分子異質(zhì)性成為了癌癥治療中的一個干擾因素，要求采用多種藥物特異性靶向驅(qū)動腫瘤生長的所有不同的細(xì)胞群。當(dāng)前的研究旨在進(jìn)一步調(diào)查存在于個體患者腫瘤中的HER2表達(dá)差異，以及它們對腫瘤生長和治療的影響。利用麻省總醫(yī)院醫(yī)學(xué)工程中心開發(fā)出來的，從血液樣本中分離CTCs的微流體設(shè)備--CTC-iChip，研究人員在針對ER陽性/ HER2陰性乳腺癌進(jìn)行治療后形成轉(zhuǎn)移灶的18名患者其中16人的樣本中，發(fā)現(xiàn)了HER2陽性和HER2陰性CTCs。

研究人員從罹患ER陽性/ HER2陰性乳腺癌的患者處分離出CTCs，將其放在培養(yǎng)基中培養(yǎng)，它們也顯示出一種相似的HER2表達(dá)模式：一些腫瘤細(xì)胞表達(dá)HER2，而另一些則不表達(dá)HER2。更仔細(xì)地檢測這些HER2陽性腫瘤細(xì)胞顯示幾種生長信號通路中的一些蛋白表達(dá)升高，但HER2表達(dá)水平卻沒有像在HER2擴(kuò)增原發(fā)性腫瘤中看到的那么高。

這些HER2陽性CTCs并不比HER2陰性CTCs對HER2抑制藥物治療要敏感，但組合HER2抑制劑和IGFR1抑制劑則對HER2陽性CTCs有毒性作用。相比之下，HER2陰性CTCs的Notch發(fā)育信號通路和DNA損傷響應(yīng)信號通路中一些蛋白表達(dá)升高。研究人員發(fā)現(xiàn)HER2陽性CTCs更快速地增殖并對標(biāo)準(zhǔn)化療藥物治療產(chǎn)生反應(yīng)，而HER2陰性CTCs對化療藥物更加耐藥，但對已知抑制Notch信號的γ-分泌酶抑制劑敏感，反映了這些差異。

將HER2陽性或HER2陰性乳腺腫瘤細(xì)胞注入到小鼠乳腺組織中，會導(dǎo)致形成具有兩類細(xì)胞的腫瘤。采用化療藥物紫杉醇（paclitaxel）治療HER2陽性細(xì)胞占主導(dǎo)地位的腫瘤會導(dǎo)致腫瘤快速縮小，隨后重新出現(xiàn)更多數(shù)量的HER2陰性細(xì)胞，而用紫杉醇治療具有更多HER2陰性細(xì)胞的腫瘤則沒有任何效果。組合紫杉醇和一種γ-分泌酶抑制劑來治療由HER2陽性和HER2陰性腫瘤細(xì)胞混合物啟動腫瘤生長的小鼠，顯著地延遲了腫瘤復(fù)發(fā)，表明一種組合治療策略對消除這樣的混合腫瘤細(xì)胞群的潛在治療作用。

“這兩個腫瘤細(xì)胞群能夠來回轉(zhuǎn)換，突顯了采用一些可以同時靶向兩個細(xì)胞群的藥物來治療腫瘤的重要性?，F(xiàn)在我們需要調(diào)查對這種轉(zhuǎn)換負(fù)責(zé)的機(jī)制，”Maheswaran說。

一項實驗室研究揭示出了帶有突變BRCA1或BRCA2基因的乳腺癌，繞過重建DNA損傷修復(fù)的需求，獲得耐藥性的一個完全意外的過程。美國國家癌癥研究所（NCI）的Andre Nussenzweig博士，Shyam Sharan博士及同事們將他們的研究結(jié)果發(fā)布在2016年7月21日的Nature雜志上（Nature重新定義癌癥教條理論）。

在乳腺癌研究的一個新范式中，醫(yī)生們正在快速跟進(jìn)有前景的實驗性藥物，用以進(jìn)一步的研究，同時立即放棄不起作用的藥物和藥物組合。這些研究以兩篇論文的形式發(fā)布在2016年7月7日的《New England Journal of Medicine》，作者是芝加哥洛約拉大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)家Kathy S. Albain。這兩項研究發(fā)現(xiàn)，在患有特殊亞型乳腺癌的患者中，與單獨(dú)使用標(biāo)準(zhǔn)化療相比，在手術(shù)前使用藥物來那替尼和藥物組合--veliparib+ carboplatin，能夠更有效地根除腫瘤（NEJM兩項突破成果開啟乳腺癌研究新范式）。

來自哈佛醫(yī)學(xué)院Dana-Farber癌癥研究所與Brigham婦女醫(yī)院、斯克里普斯研究所等機(jī)構(gòu)的研究人員證實，在乳腺癌中谷氨酸旁分泌誘導(dǎo)HIF促進(jìn)了癌變。這一研究發(fā)現(xiàn)發(fā)布在2016年6月30日的Cell雜志上（著名學(xué)者Cell發(fā)布癌癥研究新成果 ）。

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