Nature：CRISPR技術(shù)開拓新的疆域

2016年08月25日訊 細(xì)菌一直在與病毒或入侵核酸進(jìn)行斗爭，為此它們演化出了多種防御機制，CRISPR-Cas適應(yīng)性免疫系統(tǒng)就是其中之一。規(guī)律成簇的間隔短回文重復(fù)CRISPR與內(nèi)切酶Cas的組合，可以在引導(dǎo)RNA的指引下，靶標(biāo)并切割入侵者的遺傳物質(zhì)。2012年研究者們利用這一特點，將CRISPR系統(tǒng)發(fā)展成了強大的基因組編輯工具。

近幾年，精確、有效的CRISPR-Cas9基因編輯系統(tǒng)如風(fēng)暴一般席卷了多個生物學(xué)領(lǐng)域。如今，這一技術(shù)又為進(jìn)化發(fā)育生物學(xué)帶來了翻天覆地的變化，進(jìn)化發(fā)育生物學(xué)旨在探索進(jìn)化背后的發(fā)育改變。研究者們不再是簡單推測歷史性的進(jìn)化轉(zhuǎn)變，他們開始直接用CRISPR檢驗自己的理論。

進(jìn)化生物學(xué)研究者的思路很簡單：如果想知道魚鰭如何進(jìn)化成四肢，那就去除生成魚鰭所需的基因，看魚是否會形成類似足的東西。8月17日，Nature雜志就發(fā)表了這樣一項研究?！癈RISPR為生物學(xué)各個領(lǐng)域帶來了一場革命，”George Washington大學(xué)的進(jìn)化發(fā)育生物學(xué)家Arnaud Martin說。“我們可以完成過去做不到的事。”

在生物從水生向陸生進(jìn)化的時候，魚鰭發(fā)展成四肢是一個非常關(guān)鍵的事件。為了探索這個問題，芝加哥大學(xué)的發(fā)育生物學(xué)家Neil Shubin進(jìn)行了CRISPR基因編輯。過去人們普遍認(rèn)為，雖然遠(yuǎn)古魚可以發(fā)展出四肢，但腳在進(jìn)化上是全新的東西，因為支持魚鰭的鰭條與四足動物的腳由不同類型的骨骼構(gòu)成。

然而，基因編輯改變了Shubin的看法。他的研究團(tuán)隊在斑馬魚中用CRISPR去除了hox13基因，這些基因在鰭條生成中起到了重要的作用。雖然這些斑馬魚都沒能長出完全的腳，但有些斑馬魚獲得了“指狀鰭”，其骨骼與四足動物的指骨完全相同?！白鳛橐幻派飳W(xué)家，我一直以為這是兩種不同的骨骼，在發(fā)育或進(jìn)化上完全不相關(guān)，”Shubin表示?！斑@項研究的結(jié)果對此提出了挑戰(zhàn)，我們現(xiàn)在有許多的事情需要重新思考。”

毫無疑問，CRISPR大大加快了Shubin團(tuán)隊的實驗進(jìn)度。加州大學(xué)圣地亞哥分校的進(jìn)化發(fā)育生物學(xué)家Aditya Saxena和Kimberly Cooper也在享受CRISPR技術(shù)帶來的便利。他們在同一期Nature雜志上發(fā)表了對Shubin研究成果的評論文章。

“CRISPR似乎能用于任何生物，”Martin說。他和加州大學(xué)伯克利分校的Nipam Patel合作，成功將這個技術(shù)用于一種海洋甲殼動物，Parhyale hawaiensis。他們發(fā)表在《Current Biology》雜志上的研究顯示，失活這種甲殼動物的不同Hox基因，會干擾相應(yīng)附肢的發(fā)育，比如觸角和爪子。CRISPR技術(shù)幫助他們在短時間內(nèi)一個接一個地敲除六個基因，使這種甲殼動物的附肢發(fā)生改變，比如爪子變成腿、下巴變成觸角。研究人員在此基礎(chǔ)上揭示了這些基因在動物進(jìn)化過程中所起的重要作用。

紐約大學(xué)的發(fā)育神經(jīng)生物學(xué)家Claude Desplan將CRISPR基因編輯用到了黃色燕尾蝶中。與果蠅等昆蟲相比，黃色燕尾蝶眼睛里的光感受器能夠檢測到更廣譜的顏色。研究人員通過CRISPR技術(shù)探索了這一現(xiàn)象背后的原因，并將研究結(jié)果發(fā)表在前不久的Nature雜志上?，F(xiàn)在，他們正在把這種技術(shù)用到黃蜂和螞蟻中去。

目前，進(jìn)化發(fā)育生物學(xué)研究者主要是通過CRISPR失活或引入基因。舉例來說，引入綠色熒光蛋白可以更好的追蹤動物的發(fā)育過程。不過，Martin預(yù)計人們很快會開始用這個工具精確改變動物的DNA序列，檢驗與特定遺傳學(xué)改變有關(guān)的理論，比如參與了適應(yīng)性改變的調(diào)控性DNA序列。

人們還可以對遠(yuǎn)古生物的DNA序列做出有根據(jù)的推測，再用CRISPR技術(shù)將序列插入活體動物，耶魯大學(xué)的古生物學(xué)家Bhart-Anjan Bhullar說。去年他的研究團(tuán)隊用化合物修改了雞的發(fā)育通路，以便進(jìn)一步理解鳥喙的進(jìn)化過程?，F(xiàn)在，他希望用CRISPR進(jìn)行這樣的實驗?！癈RISPR將快速成為進(jìn)化發(fā)育生物學(xué)的一個標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，”Bhullar指出。

目前絕大多數(shù)CRISPR研究是在動物系統(tǒng)中進(jìn)行的，但研究證明CRISPR/Cas9也可以在擬南芥、煙草、高粱、水稻和小麥中介導(dǎo)突變生成。這個強大的技術(shù)既可用于雙子葉植物也可用于單子葉植物。與如火如荼的動物研究相比，植物CRISPR研究是一個比較冷門的方向。這就像是一塊沒有被完全開發(fā)的景點，走進(jìn)去往往可以領(lǐng)略到不一樣的風(fēng)景。

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