Nature子刊：這個轉錄因子可維持T細胞“殺手”特性
2016年08月25日訊 日前
，美國喬治華盛頓大學（George Washington University）解剖學及再生生物學系的副教授（Adjunt Associate Professor of Anatomy and Regenerative Biology）彭衛(wèi)群帶領的研究團隊，與愛荷華大學（University of Iowa）的研究人員合作發(fā)現(xiàn)維持T細胞特性的重要轉錄因子
。這一發(fā)現(xiàn)可以幫助增強人體受損的T細胞免疫系統(tǒng)，在開發(fā)糾正T細胞種群不平衡或喪失的藥物上邁出了重要的一步。這類藥物可以用來治療自身免疫疾病或者類似艾滋病的病毒感染
。
在抵抗感染和疾病的戰(zhàn)斗中
，T淋巴細胞是人體的第一道防線。T淋巴細胞不但能夠找到和殺死受到感染的細胞
，還能夠制造抗體
，自動消滅癌細胞，并且記住人體幾十年前遇到過的病菌
。然而
，這些T細胞有時會成為入侵者的圍攻目標。當自免疫疾病或病毒感染攻擊人體時
，它們通過殺死T細胞
，擾亂它們的功能或者導致T細胞種類的不平衡來促進自身的發(fā)展。當T細胞被削弱或耗盡后
，人體幾乎無法防范可能致命的入侵
。
T細胞可以分為兩大類：輔助性T細胞（又稱為CD4陽性T細胞），負責調控免疫系統(tǒng)對入侵病原體的反應
； 和細胞毒T細胞 （又稱為CD8陽性T細胞）
，負責消滅受到感染的細胞。人體中有2千500萬到1億個T細胞
，我們需要這兩類T細胞之間的平衡來維持一個健康的免疫系統(tǒng)
。正常輔助性T細胞和細胞毒T細胞之間的比例為1：4到1：1。自身免疫疾病患者的輔助性T細胞比例增加
，而病毒感染患者的輔助性T細胞比例減少
。至今為止，研究人員仍然沒有完全解開控制T細胞分化的秘密：到底是什么因素決定了T細胞成為輔助性還是細胞毒細胞
？
彭博士的課題組在《Nature Immunology》上發(fā)表的研究發(fā)現(xiàn)
，稱為Tcf1和Lef1的兩種轉錄因子能夠通過調控一系列基因的表達維持細胞毒T細胞的特性。如果將Tcf1和Lef1基因在細胞毒T細胞中敲除
，CD8陽性的細胞毒T細胞會表達一系列CD4陽性細胞所表達的特征基因
。更有趣的是，Tcf1和Lef1蛋白本身具有組蛋白去乙酰酶（HDAC） 的活性
。它們通過改變組蛋白乙?div id="jfovm50" class="index-wrap">；某潭葋硪种婆cCD4陽性細胞相關的基因表達。這種通過表觀遺傳機制調控基因表達的轉錄因子非常罕見
，因為傳統(tǒng)理念上轉錄因子和表觀遺傳調控因子是兩種相互獨立的實體
。
“這項重要發(fā)現(xiàn)為基因調控開啟了一個新的視角，”彭教授團隊的助理研究員Zhouhao Zeng先生說：“CD4和CD8陽性細胞在免疫系統(tǒng)中有很重要的功能
，如果這兩種細胞之間的比例出現(xiàn)了問題
，我們抵抗感染和疾病的能力也會受損。如果生物醫(yī)學工作者能夠找出打開或關閉T細胞分化通路的策略
，我們或許能夠制造出增強免疫系統(tǒng)的藥物
。”
Nature導讀生物醫(yī)學文獻匯總(2022年5月下旬)
日本東京大學Umeharu Ohto和日本京都大學Norimichi Nomura團隊共同合作近期取得重要工作進展。他們研究發(fā)現(xiàn)膽汁酸轉運蛋白NTCP的結構對乙型肝炎病毒進入至關重要
。該項研究成果2022年5月17日在線發(fā)表于《自然》雜志上
。
在這里，研究人員報告了人類
、牛和大鼠NTCPs在apo狀態(tài)下的低溫電子顯微鏡（cryo-EM）結構
，它揭示了跨膜隧道的存在和底物的可能運輸途徑。
此外
，人類NTCP在LHBs的肉豆蔻酰化preS1結構域存在下的低溫電鏡結構以及突變和運輸試驗分析表明了一種結合模式
，即preS1和底物競爭NTCP中細胞外通道的開口
。重要的是，preS1域相互作用分析能夠對人類NTCP中自然發(fā)生的HBV不敏感突變進行機理解釋
。綜上所述
，他們的研究結果為HBV識別和哺乳動物NTCPs對鈉依賴性膽汁酸易位的機制的理解提供了結構框架。
據介紹
，慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染在全球影響超過2.9億人
，是肝硬化和肝細胞癌的主要原因，估計每年導致82萬人死亡
。HBV感染的建立需要病毒包膜糖蛋白L(LHBs)與宿主進入受體鈉-?div id="d48novz" class="flower left">
；悄懰峁厕D運多肽(NTCP)之間的分子相互作用，NTCP是一種從血液到肝細胞的鈉依賴性膽汁酸轉運蛋白
。然而
，目前對于病毒-轉運蛋白相互作用分子基礎尚不清楚。
Source: https://www.nature.com/articles/s41586-022-04845-4
美國加州大學Arash Komeili研究小組在研究中取得進展
。他們發(fā)現(xiàn)不同基因簇誘導細菌鐵小體細胞器的形成
。2022年5月18日出版的《自然》發(fā)表了這項成果。
在本研究中
，研究人員發(fā)現(xiàn)一個與鐵結合的隔室
，在此命名為“鐵小體”，是之前在厭氧細菌磁性脫硫弧菌中發(fā)現(xiàn)的
。使用蛋白質組學方法
，研究人員鑒定了三種鐵小體相關(Fez)蛋白，它們在D.?magneticus中參與形成鐵小體
。Fez蛋白由特定的操縱子編碼
，包括FezB，F(xiàn)ezB是在系統(tǒng)發(fā)育和代謝不同的細菌和古細菌中發(fā)現(xiàn)的P1B-6-ATP酶
。研究人員揭示了另外兩種細菌物種
，Rhodopseudomonas palustris和Shewanella putrefaciens，通過其六基因fez操縱子產生鐵小體。
此外
，研究發(fā)現(xiàn)fez操縱子還可以在外來宿主中形成鐵小體
。使用S.?putrefaciens作為模型，研究表明鐵小體可能在厭氧適應鐵饑餓中發(fā)揮作用
?div id="jfovm50" class="index-wrap">？傮w而言，該工作發(fā)現(xiàn)鐵小體可能是一類新的鐵儲存細胞器
，并為研究它們在多種微生物中的形成和結構奠定了基礎
。
據了解，細胞內鐵穩(wěn)態(tài)對于機體至關重要
，通過嚴格調節(jié)鐵的輸入
、流出、儲存和代謝來維持鐵穩(wěn)態(tài)
。最常見的鐵儲存模式使用蛋白質隔室
，例如鐵蛋白和相關蛋白質。盡管發(fā)現(xiàn)了脂質結合的鐵隔室
，但它們的形成和功能基礎仍然未知
。
Source: https://www.nature.com/articles/s41586-022-04741-x
美國德克薩斯大學西南醫(yī)學中心Peter M Douglas研究組發(fā)現(xiàn)小G蛋白香葉酰化可監(jiān)測細胞內脂質穩(wěn)態(tài)
。2022年5月18日出版的《自然》雜志發(fā)表了這項成果
。
他們描述了一種在秀麗隱桿線蟲中進行細胞內脂質監(jiān)測的機制，該機制涉及核激素受體 NHR-49 的轉錄失活
，其通過與小 G 蛋白 RAB-11.1 結合的香葉基香葉酯結合到內吞囊泡進行胞質隔離
。由脂質消耗引起的有缺陷的從頭類異戊二烯合成限制了 RAB-11.1 香葉基香葉酰化
，這促進了 NHR-49 的核易位和 rab-11.2 轉錄的激活
，以增強轉運蛋白在質膜上的駐留。因此
，他們鑒定了一種細胞可感知的關鍵脂質
，及與其相連 G 蛋白和核受體，它們的動態(tài)相互作用使細胞能夠感知由于脂質消耗引起的代謝需求
，并通過增加營養(yǎng)吸收和脂質代謝來做出反應
。
據悉，脂質穩(wěn)態(tài)失衡會對健康產生有害影響
。然而
，細胞如何感知由于脂質消耗導致的代謝需求并通過增加營養(yǎng)吸收做出反應仍不清楚。
Source: https://www.nature.com/articles/s41586-022-04729-7
英國牛津大學Sebastian M. Shimeld研究組探明Hmx基因保留確定了脊椎動物顱神經節(jié)的起源
。2022年5月18日出版的《自然》雜志發(fā)表了該項成果
。
他們表明同源盒轉錄因子 Hmx 是脊椎動物感覺神經節(jié)發(fā)育的組成成分，并且在小腸絳蟲中，Hmx 是驅動雙極尾神經元分化程序所必要且充分的
，這些細胞以前被認為是神經嵴的同源物
。使用絳蟲和七鰓鰻轉基因，他們證明了莖-脊椎動物譜系中
，一個獨特的
、串聯(lián)重復的增強子對調節(jié)的 Hmx 表達。他們還在絳蟲中展示了明顯強大的脊椎動物 Hmx 增強子功能
，表明上游調控網絡的深度保留跨越了脊椎動物的進化起源
。這些實驗證明了絳蟲和脊椎動物 Hmx 之間的調節(jié)和功能保護，并指出雙極尾神經元是顱感覺神經節(jié)的同源物
。
研究人員表示
，脊椎動物的進化起源包括與掠奪性生活方式的獲得相關的感官處理方面的創(chuàng)新。脊椎動物通過由顱感覺神經節(jié)服務的感覺系統(tǒng)感知外部刺激
，其神經元主要來自顱基板；然而
，由于活體譜系之間的解剖學差異以及細胞類型和結構之間的同源性分配困難
，阻礙了對基板和顱感覺神經節(jié)進化起源的理解。
Source: https://www.nature.com/articles/s41586-022-04742-w
美國斯坦福大學Anthony E. Oro團隊近期取得重要工作進展
。他們研究發(fā)現(xiàn)Gibbin中胚層調節(jié)模式上皮細胞的發(fā)育
。該項研究成果2022年5月18日在線發(fā)表于《自然》雜志上。
在這里
，研究人員鑒定了由Xia-Gibbs AT-hook DNA-binding-motif-containing 1（AHDC1）疾病基因編碼的蛋白質Gibbin
，它是早期上皮形態(tài)發(fā)生的關鍵調節(jié)因子。他們發(fā)現(xiàn)增強子或啟動子結合的Gibbin與數(shù)十種序列特異性鋅指轉錄因子和甲基-CpG 結合蛋白相互作用
，以調節(jié)中胚層基因的表達
。Gibbin的缺失導致GATA3依賴性中胚層基因的DNA甲基化增加，導致發(fā)育中的真皮和表皮細胞類型之間的信號通路的缺失
。
值得注意的是
，Gibbin突變的人類胚胎干細胞衍生的皮膚類器官缺乏真皮成熟，導致表達p63的基底細胞具有缺陷的角質形成細胞分層
。體內嵌合CRISPR小鼠突變體揭示了一系列Gibbin依賴性發(fā)育模式缺陷
，這些缺陷影響了反映患者表型的顱面結構、腹壁閉合和表皮分層
。他們的結果表明
，在Xia–Gibbs和相關綜合征中看到的模式表型源于基因特異性 DNA甲基化決定而導致的異常中胚層成熟。
據介紹
，在人類發(fā)育過程中正確的外胚層模式需要先前確定的轉錄因子
，如GATA3和p63，以及來自區(qū)域中胚層的位置信號。然而
，外胚層和中胚層因子對穩(wěn)定基因表達和譜系定型的機制仍不清楚
。
Source: https://www.nature.com/articles/s41586-022-04727-9
美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心Vinod P. Balachandran等研究人員合作發(fā)現(xiàn)，新抗原質量可預測胰腺癌幸存者的免疫編輯
。相關論文于2022年5月19日在線發(fā)表在《自然》雜志上
。
研究人員表示，癌癥免疫編輯是癌癥的一個標志
，它預示著淋巴細胞會殺死更多的免疫原性癌細胞
，使免疫原性較低的克隆體在群體中占主導地位。雖然在小鼠身上得到證實
，但免疫編輯是否在人類癌癥中自然發(fā)生仍不清楚
。
為了解決這個問題，研究人員調查了70個人類胰腺癌在10年內是如何演變的
。研究人員發(fā)現(xiàn)
，盡管有更多的時間積累突變，但罕見的胰腺癌長期幸存者在原發(fā)腫瘤中具有更強的T細胞活性
，其復發(fā)腫瘤的遺傳異質性較低
，免疫原性突變（新抗原）較少。為了量化免疫編輯是否是這些觀察結果的基礎
，研究人員通過兩個特征來推斷了新抗原是否具有免疫原性（高質量）
，這基于新抗原與已知抗原相似性的"非自體性"，以及基于新抗原與野生型肽相比不同地結合到MHC或激活T細胞所需的抗原性距離的"自體性"
。利用這些特征
，研究人員估計癌癥克隆的適應性是T細胞識別高質量新抗原的總成本被致癌突變的收益所抵消。
通過這個模型
，研究人員預測了腫瘤的克隆進化
，并發(fā)現(xiàn)胰腺癌的長期幸存者會發(fā)展出具有較少高質量新抗原的復發(fā)性腫瘤。因此
，研究人員展示了人類免疫系統(tǒng)自然編輯新抗原的證據
。此外，研究人員提出了一個模型來預測免疫壓力是如何誘導癌細胞群隨時間演變的
。更廣泛地說
，這些研究結果表明，免疫系統(tǒng)從根本上監(jiān)督宿主的基因變化來抑制癌癥
。
Source: https://www.nature.com/articles/s41586-022-04735-9
美國斯坦福大學Mark J. Schnitzer
、Sadegh Ebrahimi等研究人員合作揭示感覺皮質編碼和區(qū)域間通信的新興可靠性。2022年5月19日
，國際知名學術期刊《自然》在線發(fā)表了這一成果
。
研究人員對小鼠執(zhí)行視覺辨別任務的8個新皮層區(qū)域的神經元活動同時進行了5天的成像
，產生了超過21000個神經元的縱向記錄。分析顯示
，整個新皮層的事件序列從靜止狀態(tài)開始
，到感知的早期階段，并通過任務反應的形成
。在靜止狀態(tài)下
，新皮層有一種功能連接模式，通過共享活動共變的區(qū)域組來識別
。在感覺刺激開始后約200毫秒內
，這種連接重新排列，不同區(qū)域共享共變和任務相關信息
。
在這個短暫的狀態(tài)中（大約持續(xù)300毫秒）
，區(qū)域間的感覺數(shù)據傳輸和感覺編碼的冗余都達到了頂峰，反映了任務相關神經元之間相關波動的短暫增加
。刺激開始后約0.5秒
，視覺表征達到一個更穩(wěn)定的形式，其結構對單個細胞反應中突出的
、逐日的變化是強大的
。在刺激出現(xiàn)約1秒后，一個全局波動模式傳達了小鼠對每個受檢區(qū)域即將作出的反應
，并與攜帶感覺數(shù)據的模式正交。
總的來說
，新皮層通過在感知開始時感覺編碼冗余的短暫提升
、對細胞變異性穩(wěn)健的神經群體編碼以及廣泛的區(qū)域間波動模式來支持感覺性能，這些模式以不干擾的渠道傳遞感覺數(shù)據和任務反應
。
據了解
，可靠的感覺辨別必須來自高保真的神經表征和腦區(qū)之間的交流。然而
，新皮層感覺處理如何克服神經元感覺反應的巨大變異性仍未確定
。
Source: https://www.nature.com/articles/s41586-022-04724-y
近日，美國斯坦福大學Jesse M. Engreitz及其團隊的最新研究揭示人類增強子和啟動子序列的相容性規(guī)則
。相關論文于2022年5月20日在線發(fā)表在《自然》雜志上
。
研究人員設計了一種名為ExP STARR-seq（增強子x啟動子自轉錄活性調節(jié)區(qū)測序）的高通量報告試驗，并應用它來研究人類K562細胞中1000個增強子和1000個啟動子序列的組合相容性
。研究人員確定了增強子-啟動子兼容性的簡單規(guī)則：大多數(shù)增強子以類似的數(shù)量激活所有啟動子
，內在的增強子和啟動子的活動以倍數(shù)結合來決定RNA輸出（R2=0.82）。
此外
，有兩類增強子和啟動子顯示出微妙的偏好效應
。管家基因的啟動子含有GABPA和YY1等因子的內置激活模體
，這降低了啟動子對遠端增強子的反應性。表達不一的基因的啟動子缺乏這些模體
，對增強子表現(xiàn)出更強的反應性
。總之
，這種對增強子-啟動子兼容性的系統(tǒng)評估表明
，在人類基因組中，有一個由增強子和啟動子類型調整的乘法模型來控制基因轉錄
。
據了解
，人類基因組中的基因調控是由遠端增強子控制的，它能激活附近特定的啟動子
。這種特異性的一個模型是
，啟動子可能對某些增強子有序列編碼的偏好，例如由相互作用的轉錄因子組或輔助因子介導
。這種"生化兼容性"模型已被個別人類啟動子的觀察和果蠅的全基因組測量所支持
。然而，人類增強子和啟動子內在兼容的程度還沒有得到系統(tǒng)的測量
，它們的活動如何結合起來控制RNA的表達仍不清楚
。
Source: https://www.nature.com/articles/s41586-022-04877-w
美國華盛頓大學醫(yī)學院David J. Pagliarini和美國摩根里奇研究所Joshua J. Coon共同合作，近期取得重要工作進展
。他們通過深度多組學分析來確定線粒體蛋白的功能
。該項研究成果2022年5月25日在線發(fā)表于《自然》雜志上。
在這里
，為了建立更完整的人類線粒體蛋白功能綱要
，研究人員使用基于質譜的多組學分析方法分析了200多個CRISPR介導的HAP1敲除細胞系。這項工作產生了大約 830 萬個不同的生物分子測量值
，提供了對線粒體擾動的細胞反應的深入調查
，并為蛋白質功能的機制研究奠定了基礎。在這些數(shù)據的指導下
，他們發(fā)現(xiàn)PIGY 游開放閱讀框（PYURF）是一種S-腺苷甲硫氨酸依賴性甲基轉移酶伴侶
，它支持復合物I組裝和輔酶Q生物合成，并且在以前未解決的多系統(tǒng)線粒體疾病中被破壞
。
研究人員進一步將推定的鋅轉運蛋白SLC30A9與線粒體核糖體和OxPhos完整性聯(lián)系起來
，并將RAB5IF確定為第二個含有導致腦面胸腔發(fā)育不良的致病變異的基因。他們的數(shù)據可以通過交互式在線MITOMICS.app資源進行探索
，表明許多其他孤兒線粒體蛋白的生物學作用仍然缺乏強大的功能表征
，并定義了線粒體功能障礙的豐富細胞特征，可以支持線粒體疾病的基因診斷
。
據了解
，線粒體是真核生物新陳代謝和生物能學的中心
。近幾十年來的開創(chuàng)性努力已經確定了這些細胞器的核心蛋白成分，并將它們的功能障礙與150多種不同的疾病聯(lián)系起來
。盡管如此
，數(shù)以百計的線粒體蛋白仍缺乏明確的功能，約40%的線粒體疾病的潛在遺傳基礎仍未得到解決
。
Source: https://www.nature.com/articles/s41586-022-04765-3
美國加州大學洛杉磯分校Alcino J. Silva和Miou Zhou研究組合作揭示
，C-C 趨化因子受體 5 (CCR5)可關閉記憶鏈接的時間窗口。相關論文發(fā)表在2022年5月25日出版的《自然》雜志上
。
他們展示了CCR5（一種免疫受體
，眾所周知是 HIV 感染的共同受體）的表達延遲（12-24 小時）增加在環(huán)境記憶形成后決定時間窗口的持續(xù)時間，以便將該記憶與后續(xù)記憶關聯(lián)或鏈接
。小鼠背側 CA1 神經元中 CCR5 的這種延遲表達導致神經元興奮性降低
，進而負調節(jié)神經元記憶分配，從而減少背側 CA1 記憶集合之間的重疊
。降低這種重疊會影響一個記憶觸發(fā)另一個記憶的召回能力
，因此關閉記憶鏈接的時間窗口。
他們的研究結果還表明
，與年齡相關的 CCR5 及其配體 CCL5 的神經元表達增加會導致老年小鼠的記憶連接受損
，這可以通過 Ccr5 敲除和美國食品和藥物管理局（FDA）批準的藥物逆轉。抑制這種受體具有臨床意義
?div id="jfovm50" class="index-wrap">？偠灾@里報道的研究結果提供了對塑造記憶鏈接時間窗口的分子和細胞機制的見解
。
據介紹
，現(xiàn)實世界的記憶是在特定的環(huán)境下形成的，通常不是孤立地獲得或回憶的
。時間是記憶組織中的一個關鍵變量，因為時間接近的事件更有可能有意義地關聯(lián)
，而間隔較長的事件則不是
。大腦如何區(qū)分時間上不同的事件尚不清楚。
Source: https://www.nature.com/articles/s41586-022-04783-1
德國海德堡大學Rohini Kuner研究組發(fā)現(xiàn)錯誤連接和終末器官靶向異?div id="d48novz" class="flower left">
？梢鹕窠浶蕴弁?div id="d48novz" class="flower left">
。2022年5月25日出版的《自然》雜志在線發(fā)表了這項成果。
研究人員在神經損傷后超過10個月的時間里
，以縱向和非侵入性地方式對基因標記的纖維群進行成像
，這些纖維群在皮膚周圍感知有害刺激（傷害感受器）和輕柔觸摸（低閾值傳入），同時跟蹤這些小鼠與疼痛相關的行為
。完全去神經支配的皮膚區(qū)域最初失去感覺
，逐漸恢復正常敏感性
，并在受傷幾個月后出現(xiàn)明顯的異常性疼痛和對輕觸的厭惡。這種神經再支配引起的神經性疼痛與傷害感受器有關
，這些傷害感受器延伸到去神經支配的區(qū)域
，精確地再現(xiàn)神經支配的初始模式，由血管引導
，在皮膚中顯示出不規(guī)則的終端連接
，并降低了模擬低閾值傳入的激活閾值。
相比之下
，低閾值傳入神經（通常在損傷后完整神經區(qū)域中介導觸覺以及異常性疼痛）沒有重新建立神經支配
，導致僅具有傷害感受器的邁斯納小體等觸覺末端器官受異常神經支配。敲除與傷害感受器有關的基因完全消除了神經再支配異常性疼痛
。因此
，該研究結果揭示了一種慢性神經性疼痛的發(fā)生機制，這種疼痛是由結構可塑性
、異常末端連接和神經再支配過程中傷害感受器受損造成的
，并為在臨床觀察到的對病人產生沉重負擔的矛盾感覺提供了機制框架。
據了解
，神經損傷會導致慢性疼痛和對輕柔觸摸的過度敏感（異常性疼痛）以及受傷和未受傷神經聚集區(qū)域的感覺喪失
。改善這些混合和矛盾癥狀的機制尚不清楚。
Source: https://www.nature.com/articles/s41586-022-04777-z
星形膠質細胞在不同疾病中的反應性轉錄調控不同
，這一成果由美國加州大學Michael V. Sofroniew
、Joshua E. Burda研究組經過不懈努力而取得。2022年5月25日出版的《自然》雜志發(fā)表了這項成果
。
研究人員通過將生物學和信息學分析（包括RNA測序
、蛋白質檢測、轉座酶可及染色質測定與高通量測序(ATAC-seq)和條件基因缺失）相結合的方法來預測轉錄調節(jié)因子
，這些調節(jié)因子調控了超過12,000個與小鼠和人不同中樞神經系統(tǒng)疾病中星形膠質細胞反應有關的差異表達基因(DEGs)
。與星形膠質細胞反應相關的DEG在疾病中表現(xiàn)出明顯的異質性。轉錄調節(jié)因子也具有疾病特異性差異
，但研究人員發(fā)現(xiàn)了一個在這兩個物種多種疾病中常見的由61個轉錄調節(jié)因子組成的核心組
。實驗表明，DEG多樣性是由不同轉錄調節(jié)因子與特定細胞內環(huán)境之間相互作用決定的
。
值得注意的是
，相同反應性轉錄調節(jié)因子可以調節(jié)不同疾病中顯著不同的DEG隊列。轉錄調節(jié)因子對DNA結合基序的可及性變化在不同疾病之間存在明顯差異
；對DEG變化至關重要的調控可能需要多個反應性轉錄調節(jié)因子
。通過調節(jié)反應性，轉錄調節(jié)因子可以顯著改變疾病結果
，并可以將其作為治療靶點
。該研究提供了與疾病相關反應性星形膠質細胞DEG及可搜索的預測轉錄調節(jié)因子資源
。該研究結果表明，與星形膠質細胞反應性相關的轉錄變化是高度異質的
，并且可通過特定于細胞內環(huán)境的轉錄調節(jié)因子組合產生大量潛在的DEG
。
據悉，星形膠質細胞對中樞神經系統(tǒng)疾病和損傷作出反應
，反應性變化會影響疾病進展
。這些變化包括DEGs，然而對DEGs背景多樣性和調控知之甚少
。
Source: https://www.nature.com/articles/s41586-022-04739-5
近日
，以色列魏茨曼科學研究所Karina Yaniv、Rudra N. Das等研究人員合作發(fā)現(xiàn)
，淋巴管轉分化可產生專門的血管
。相關論文于2022年5月25日在線發(fā)表在《自然》雜志上。
研究人員利用斑馬魚臀鰭的循環(huán)成像和系譜追蹤
，從早期發(fā)育到成年
，發(fā)現(xiàn)了一種通過淋巴管內皮細胞（LECs）的轉分化形成專門血管的機制。此外
，研究人員證明了從淋巴與血液內皮細胞（EC）衍生出的臀鰭血管在成年生物體中的功能差異
，揭示了細胞本體和功能之間的聯(lián)系。研究人員進一步利用單細胞RNA測序分析來描述了轉分化過程中涉及的不同細胞群和過渡狀態(tài)
。
最后
，結果表明，與正常發(fā)育相似
，在臀鰭再生過程中
，血管從淋巴管中重新衍生出來，表明成年魚的LEC保留了生成血液EC的效力和可塑性
?div id="jpandex" class="focus-wrap mb20 cf">？偟膩碚f，這項研究強調了通過LEC轉分化形成血管的先天機制
，并為EC的細胞個體發(fā)生和功能之間的聯(lián)系提供了體內證據
。
據了解，細胞的譜系和發(fā)育軌跡是決定細胞身份的關鍵因素
。在血管系統(tǒng)中
，血液和淋巴管的EC通過分化和特化來滿足每個器官的獨特生理需求
。雖然淋巴管被證明來自多種細胞來源
，但LEC不知道會產生其他細胞類型。
Source: https://www.nature.com/articles/s41586-022-04766-2
德國馬克斯·普朗克免疫生物學和表觀遺傳學研究所Thomas Boehm
、Dominic Grün等研究人員合作揭示兩種雙潛能胸腺上皮細胞祖先類型的發(fā)育動態(tài)
。相關論文于2022年5月25日在線發(fā)表于國際學術期刊《自然》
。
研究人員結合單細胞RNA測序（scRNA-seq）和一個新的基于CRISPR-Cas9的細胞條形碼系統(tǒng)，在小鼠中確定胸腺上皮細胞隨時間變化的質和量
。這種雙重方法使研究人員能夠確定兩個主要的祖先群體：一個早期雙潛能祖先類型偏向皮質上皮
，一個產后雙潛能祖先群體偏向髓質上皮。研究人員進一步證明
，連續(xù)提供Fgf7的自分泌導致胸腺微環(huán)境的持續(xù)擴張
，而不會耗盡上皮祖細胞池，這表明有一種策略可以調節(jié)胸腺造血活動的程度
。
據介紹
，胸腺中的T細胞發(fā)育對細胞免疫至關重要，并取決于器官型的胸腺上皮微環(huán)境
。與其他器官相比
，胸腺的大小和細胞組成是異常動態(tài)的，例如在發(fā)育的早期階段快速生長和高T細胞輸出
，隨后隨著年齡的增長
，胸腺上皮細胞的功能逐漸喪失，初始T細胞的產量減少
。scRNA-seq發(fā)現(xiàn)了年輕和年老的成年小鼠胸腺上皮細胞的意外異質性
；然而，推定的產前和產后上皮祖細胞的身份和發(fā)育動態(tài)仍未得到解決
。
Source: https://www.nature.com/articles/s41586-022-04752-8
美國西奈山伊坎醫(yī)學院Filip K. Swirski
、Wolfram C. Poller等研究人員合作發(fā)現(xiàn)，大腦運動和恐懼回路在急性應激期間調節(jié)白細胞
。2022年5月30日
，《自然》雜志在線發(fā)表了這項成果。
研究人員發(fā)現(xiàn)
，在小鼠急性應激期間
，不同的大腦區(qū)域塑造了白細胞的分布和整個身體的功能。利用光遺傳學和化學遺傳學
，研究人員證明運動回路通過骨骼肌來源的吸引中性粒細胞的趨化因子誘導中性粒細胞從骨髓快速動員到周圍組織
。相反，室旁下丘腦通過直接的
、細胞內的糖皮質激素信號控制單核細胞和淋巴細胞從二級淋巴器官和血液向骨髓排出
。這些壓力誘導的、反方向的
、全群體的白細胞轉移與疾病易感性的改變有關
。
一方面，急性應激通過重塑中性粒細胞并引導它們被招募到損傷部位來改變先天免疫力。另一方面
，促腎上腺素釋放激素（CRH）神經元介導的白細胞轉移可防止獲得自身免疫
，但會損害對SARS-CoV-2和流感感染的免疫力?div id="4qifd00" class="flower right">
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，這些數(shù)據顯示，在心理壓力期間
，不同的大腦區(qū)域會不同地
、迅速地調整白細胞景觀，從而校準免疫系統(tǒng)對身體威脅的反應能力
。
據了解
，神經系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)有著錯綜復雜的聯(lián)系。盡管人們知道心理壓力可以調節(jié)免疫功能
，但將大腦中的壓力網絡與外周白細胞聯(lián)系起來的機制途徑仍然不為人知
。
Source: https://www.nature.com/articles/s41586-022-04890-z
Nature子刊綜述幫你總結知識點：癌癥中的RNA ，每個都是研究熱點
基因表達紊亂是癌癥的一個主要標志
。事實上，轉錄因子活動的改變已被證明是一些癌癥最常見亞型的驅動因素
。RNA對基因表達至關重要
，無論是以蛋白編碼RNA（mRNAs）的形式，還是以參與和調節(jié)轉錄的非編碼RNA形式（lncRNAs或snRNA）
、剪接（snRNAs）和翻譯（核糖體RNAs
、tRNAs和microRNAs）。 最近的證據表明
，RNA的加工在癌癥中被系統(tǒng)改變
，證明RNA對腫瘤發(fā)生、生長和進展的重要影響
。
2020年10月
，來自澳大利亞的研究人員在《 Nature Reviews Cancer 》發(fā)表題為“RNA in cancer”的綜述， 討論了編碼和非編碼RNA的加工或活性改變如何促進腫瘤的發(fā)生
、生長和進展
，強調了RNA在癌癥中的既定角色（miRNA和lncRNA）和新興角色（選擇性mRNA加工和circRNA）以及它們對癌癥的作用機制。
一旦RNA聚合酶II合成了 mRNA
，它必須首先剪接并進一步加工成成熟的轉錄物
，然后從細胞核輸出到細胞質，轉化為蛋白質
。這些相互連接的處理步驟是由許多大分子復合物完成的
，例如剪接體和轉錄-輸出復合物TREX和TREX2
。
在生理條件下，基因表達也可以通過一些 非編碼RNA
，包括miRNAs、lncRNAs和circRNAs來調節(jié)
。通常
，miRNAs通過加速靶基因的去乙酰化和降解來負調控基因的表達
，而lncRNAs則通過作為調節(jié)蛋白復合物的支架
、定位到基因組DNA或改變基因組結構來調節(jié)順式或反式的基因表達。
許多miRNAs被發(fā)現(xiàn)與癌癥相關
，要么作為腫瘤抑制因子
，要么作為癌基因。
miRNA的作用： 人類細胞中大多數(shù)蛋白質的表達水平受到一個或多個miRNA的某種程度的調控
。單個miRNA可以具有許多mRNA靶標
，而單個mRNA可以被多個miRNA靶向。盡管miRNA可以共同作用
，以抑制在3'非翻譯區(qū)（UTR）中具有多個miRNA結合位點的靶標的表達
，僅一種類型的miRNA與靶標mRNA的結合導致相對溫和減少靶基因表達。通過RNA測序已經檢測到1000多種不同的miRNA
。一些miRNAs
，如腫瘤抑制因子let-7，在幾乎每種細胞類型中都有大量表達
，而另一些miRNAs具有高度的細胞類型特異性表達
，或者在某些細胞類型中以非常低的水平存在或不存在。因此在檢測低表達的miRNAs的可能影響時
，需要謹慎
。
致癌和抑癌的miRNA：
1. 靶向致癌途徑負調控因子的miRNAs在失調時可能通過多個靶點抑制RAS-MEK-ERK信號和miR-155/miR-221，它們分別針對SHIP1（也稱為INPP5D）和PTEN
，這兩個都是AKT信號的負調節(jié)器
。
2. 在癌癥中最常見減少的miRNA是let-7 miRNA突變體，它通過靶向強效癌基因
，包括MYC
、KRAS和HMGA2作為主要的腫瘤抑制因子。因此
，let-7 miRNAs被認為是一個重要的治療靶標
。
3. 大量miRNAs也被報道通過限制或逆轉上皮-間質轉化（EMT）來限制轉移和/或化療耐藥，其中最有效的是miR-200家族
。
miRNA失調的機制： miRNA基因由RNA聚合酶II轉錄
，因此受到與蛋白質編碼基因相同類型的表觀遺傳調控。事實上，許多miRNA基因都來自于蛋白質編碼基因的內含子
。在癌癥中有許多關于miRNAs表觀遺傳失調的報道
。 癌癥中miRNA表達水平廣泛下調的一種模式是源于缺氧誘導的癌細胞中Drosha和Dicer表達水平的降低 ，以及AGO2的磷酸化
，進而降低了Dicer與AGO2并抑制miRNA從前體到成熟miRNA的加工
。 然而，并不是所有的miRNAs都會受到缺氧的下調
， 例如
，miR-210的轉錄誘導可以覆蓋缺氧誘導的加工減少，并且可以抑制免疫缺陷小鼠腫瘤生長的啟動
，但也可以促進細胞在腫瘤缺氧的應激環(huán)境中的適應和生存
。 miRNAs下調的另一個機制可能是由于基因突變或前miRNAs轉運蛋白exportin 5（XPO5）磷酸化水平的變化而減少核的輸出。
lncRNAs已經被發(fā)現(xiàn)具有致癌或腫瘤抑制功能
。
lncRNAs的作用： lncRNAs是指長度超過200個核苷酸不編碼蛋白質的RNA
。與mRNAs一樣，它們由RNA聚合酶II轉錄
，但與mRNAs不同
， 許多l(xiāng)ncRNAs優(yōu)先定位于細胞核。它們具有不同的功能
，包括核作用
，如調節(jié)順式或反式中的基因表達，調節(jié)剪接以及亞單位透明結構域的成核
。2010年
，lncRNA HOTAIR通過參與染色質重塑促進乳腺癌轉移，隨后發(fā)現(xiàn)許多l(xiāng)ncRNA具有影響癌癥發(fā)展或進展的功能
。一些lncRNAs可能具有多種看似不相關的功能
。 例如，lincRNA-p21最初被鑒定為p53誘導的腫瘤抑制因子lncRNA80
，并被證明介導異質性核糖核蛋白K（HNRNPK）與其鄰近基因CDKN1A（編碼p21）的結合并增加其轉錄
。
致癌和抑癌的lncRNA：
1. 最近的一項研究揭示了lncRNA-REG1CP在結直腸癌中的表達經常上調。REG1CP通過將解旋酶FANJ與相鄰基因REG3A86的啟動子連接
，促進結直腸癌異種移植瘤的生長
。
2. PCAT19是一種致癌的lncRNA，它激活反式基因
，促進前列腺癌的生長
、侵襲和轉移。
3. 細胞質lncRNAs也可能是癌基因
。在MYCN擴增的神經母細胞瘤中過度表達的lncRNA linc0255
，通過與核糖體蛋白RPL35的相互作用特別激活E2F1的翻譯
。
4. lncRNAs也可以作為腫瘤抑制劑。核lncRNA DIRC3影響局部染色質結構
，激活編碼腫瘤抑制因子IGFBP5的鄰近基因的轉錄
。
5. lncRNAs也可以通過調節(jié)細胞質中的信號來抑制腫瘤。細胞質lncRNA-DRAIC在去勢抵抗的晚期前列腺癌中下調
，并通過干擾NF-κB激酶（IKK）活性抑制劑抑制核因子-κB（NF-κB）激活來抑制其進展
。
6. 一些lncRNAs仍然有可能編碼小蛋白。事實上
，lncRNA LINC00908可以產生一種60個氨基酸的多肽，與正常組織樣本相比
，該多肽在三陰性乳腺癌組織中下調
，并且與整體生存率差有關。
lncRNAs的多重對立效應： 關于lncRNA基因在癌癥中的影響
，最能說明問題的一個例子是考慮lncRNA基因在強效癌基因表達中的作用
，也可能反映了MYC在驅動對增殖和生長信號的轉錄反應中所起的關鍵作用，MYC基因的轉錄受多個鄰近lncRNA基因轉錄的調控
。這也凸顯了lncRNA基因座可以產生具有不同甚至相反功能的RNA
。通過對小鼠體內大量MALAT1 lncRNA進行基因缺失研究的對比解釋，進一步強調了lncRNA對基因表達影響的復雜性
。
circRNA的新角色： circRNAs基本上在所有細胞和組織中都有表達
，并且在癌癥中可能被錯誤調節(jié)。circRNA主要是反向剪接事件的產物
，它將外顯子拼接到前一個外顯子而不是下游外顯子上
，從而形成共價閉合的circRNA分子。有報道稱
， 一些circRNA位于細胞核內并調節(jié)轉錄
，但大多數(shù)circRNAs位于細胞質中。 單個細胞可以表達數(shù)千個circRNAs
，通過對患者腫瘤和癌細胞系RNA的深度測序
，總共檢測到超過200000個不同的circRNAs。 一些circRNAs被發(fā)現(xiàn)在癌癥中與相應的正常組織相比過度表達
，增加了它們作為疾病生物標志物的可能性
。 circRNAs有可能作為癌基因或腫瘤抑制因子發(fā)揮作用， 可能是通過充當miRNAs的海綿
，而一項敲除篩選表明
，前列腺癌細胞中一些高度豐富的circRNAs對細胞的最大增殖至關重要，雖然還需要更多的工作來確定致癌或腫瘤抑制circRNAs
。 circRNA可能還充當多蛋白復合物的核因子或組分
。
失調的circRNAs： 什么導致癌癥中的細胞周期失調
？基因拷貝數(shù)或circRNA前體轉錄的改變無疑改變了它們在某些癌癥中的水平。然而
，由于大多數(shù)circRNAs是來自蛋白質編碼基因的選擇性剪接產物
，因此需要仔細區(qū)分這些變化的影響與同源蛋白水平變化的影響。circRNA水平變化的另一種方式是通過參與circRNA生物合成的剪接因子水平的改變
。
mRNA前體的剪接以去除內含子并以不同的方式連接外顯子是基因表達的基礎
。事實上，選擇性剪接可以通過產生選擇性蛋白質亞型來促進轉錄組和蛋白質組的多樣性
。這個過程是由主要的剪接體完成的
，它執(zhí)行大多數(shù)的RNA剪接反應，并且與300多種不同的蛋白質相關
。
一旦mRNAs被剪接和多聚腺苷酸化
，它們必須從細胞核中的轉錄和加工部位輸出到細胞質中進行翻譯。有效的mRNA輸出是通過將基因表達途徑中的上游過程（即轉錄
、剪接和多聚腺苷酸化）與mRNA輸出耦合來實現(xiàn)的
。mRNA不斷地通過核孔復合體的內部通道運輸，使蛋白質和分子能夠穿過核膜
。 轉錄
、RNA剪接和多聚腺苷酸化與mRNA輸出之間存在廣泛的耦合，對腫瘤的發(fā)生具有重要意義
。
mRNA剪接的新角色： mRNA剪接在歷史上被認為是一個內控過程
，對多外顯子基因的表達至關重要，但最近的研究結果顯示了RNA剪接機制的調控潛力
。改變的mRNA剪接機制如何促進腫瘤的發(fā)生
？SRSF2、SF3B1和U2AF1的突變都不同程度地影響3′剪接位點識別
。這種改變的剪接可能會影響編碼促進轉化的蛋白質轉錄物的穩(wěn)定性
。
選擇性裂解和聚腺苷酸化： 在腫瘤中也廣泛觀察到下游mRNA處理步驟的改變，如前體mRNAs的裂解和多聚腺苷酸化
。例如
，3′UTR區(qū)在腫瘤細胞系和腫瘤標本中均發(fā)生縮短。
