Nature子刊：這個轉(zhuǎn)錄因子可維持T細(xì)胞“殺手”特性

Nature子刊：這個轉(zhuǎn)錄因子可維持T細(xì)胞“殺手”特性

2016年08月25日訊 日前，美國喬治華盛頓大學(xué)（George Washington University）解剖學(xué)及再生生物學(xué)系的副教授（Adjunt Associate Professor of Anatomy and Regenerative Biology）彭衛(wèi)群帶領(lǐng)的研究團隊，與愛荷華大學(xué)（University of Iowa）的研究人員合作發(fā)現(xiàn)維持T細(xì)胞特性的重要轉(zhuǎn)錄因子。這一發(fā)現(xiàn)可以幫助增強人體受損的T細(xì)胞免疫系統(tǒng)，在開發(fā)糾正T細(xì)胞種群不平衡或喪失的藥物上邁出了重要的一步。這類藥物可以用來治療自身免疫疾病或者類似艾滋病的病毒感染。

在抵抗感染和疾病的戰(zhàn)斗中，T淋巴細(xì)胞是人體的第一道防線。T淋巴細(xì)胞不但能夠找到和殺死受到感染的細(xì)胞，還能夠制造抗體，自動消滅癌細(xì)胞，并且記住人體幾十年前遇到過的病菌。然而，這些T細(xì)胞有時會成為入侵者的圍攻目標(biāo)。當(dāng)自免疫疾病或病毒感染攻擊人體時，它們通過殺死T細(xì)胞，擾亂它們的功能或者導(dǎo)致T細(xì)胞種類的不平衡來促進自身的發(fā)展。當(dāng)T細(xì)胞被削弱或耗盡后，人體幾乎無法防范可能致命的入侵。

T細(xì)胞可以分為兩大類：輔助性T細(xì)胞（又稱為CD4陽性T細(xì)胞），負(fù)責(zé)調(diào)控免疫系統(tǒng)對入侵病原體的反應(yīng)； 和細(xì)胞毒T細(xì)胞 （又稱為CD8陽性T細(xì)胞），負(fù)責(zé)消滅受到感染的細(xì)胞。人體中有2千500萬到1億個T細(xì)胞，我們需要這兩類T細(xì)胞之間的平衡來維持一個健康的免疫系統(tǒng)。正常輔助性T細(xì)胞和細(xì)胞毒T細(xì)胞之間的比例為1：4到1：1。自身免疫疾病患者的輔助性T細(xì)胞比例增加，而病毒感染患者的輔助性T細(xì)胞比例減少。至今為止，研究人員仍然沒有完全解開控制T細(xì)胞分化的秘密：到底是什么因素決定了T細(xì)胞成為輔助性還是細(xì)胞毒細(xì)胞？

彭博士的課題組在《Nature Immunology》上發(fā)表的研究發(fā)現(xiàn)，稱為Tcf1和Lef1的兩種轉(zhuǎn)錄因子能夠通過調(diào)控一系列基因的表達維持細(xì)胞毒T細(xì)胞的特性。如果將Tcf1和Lef1基因在細(xì)胞毒T細(xì)胞中敲除，CD8陽性的細(xì)胞毒T細(xì)胞會表達一系列CD4陽性細(xì)胞所表達的特征基因。更有趣的是，Tcf1和Lef1蛋白本身具有組蛋白去乙酰酶（HDAC） 的活性。它們通過改變組蛋白乙?；某潭葋硪种婆cCD4陽性細(xì)胞相關(guān)的基因表達。這種通過表觀遺傳機制調(diào)控基因表達的轉(zhuǎn)錄因子非常罕見，因為傳統(tǒng)理念上轉(zhuǎn)錄因子和表觀遺傳調(diào)控因子是兩種相互獨立的實體。

“這項重要發(fā)現(xiàn)為基因調(diào)控開啟了一個新的視角，”彭教授團隊的助理研究員Zhouhao Zeng先生說：“CD4和CD8陽性細(xì)胞在免疫系統(tǒng)中有很重要的功能，如果這兩種細(xì)胞之間的比例出現(xiàn)了問題，我們抵抗感染和疾病的能力也會受損。如果生物醫(yī)學(xué)工作者能夠找出打開或關(guān)閉T細(xì)胞分化通路的策略，我們或許能夠制造出增強免疫系統(tǒng)的藥物。”

Nature導(dǎo)讀生物醫(yī)學(xué)文獻匯總(2022年5月下旬)

日本東京大學(xué)Umeharu Ohto和日本京都大學(xué)Norimichi Nomura團隊共同合作近期取得重要工作進展。他們研究發(fā)現(xiàn)膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白NTCP的結(jié)構(gòu)對乙型肝炎病毒進入至關(guān)重要。該項研究成果2022年5月17日在線發(fā)表于《自然》雜志上。

在這里，研究人員報告了人類、牛和大鼠NTCPs在apo狀態(tài)下的低溫電子顯微鏡（cryo-EM）結(jié)構(gòu)，它揭示了跨膜隧道的存在和底物的可能運輸途徑。

此外，人類NTCP在LHBs的肉豆蔻?；痯reS1結(jié)構(gòu)域存在下的低溫電鏡結(jié)構(gòu)以及突變和運輸試驗分析表明了一種結(jié)合模式，即preS1和底物競爭NTCP中細(xì)胞外通道的開口。重要的是，preS1域相互作用分析能夠?qū)θ祟怤TCP中自然發(fā)生的HBV不敏感突變進行機理解釋。綜上所述，他們的研究結(jié)果為HBV識別和哺乳動物NTCPs對鈉依賴性膽汁酸易位的機制的理解提供了結(jié)構(gòu)框架。

據(jù)介紹，慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染在全球影響超過2.9億人，是肝硬化和肝細(xì)胞癌的主要原因，估計每年導(dǎo)致82萬人死亡。HBV感染的建立需要病毒包膜糖蛋白L(LHBs)與宿主進入受體鈉-?；悄懰峁厕D(zhuǎn)運多肽(NTCP)之間的分子相互作用，NTCP是一種從血液到肝細(xì)胞的鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白。然而，目前對于病毒-轉(zhuǎn)運蛋白相互作用分子基礎(chǔ)尚不清楚。

Source: https://www.nature.com/articles/s41586-022-04845-4

美國加州大學(xué)Arash Komeili研究小組在研究中取得進展。他們發(fā)現(xiàn)不同基因簇誘導(dǎo)細(xì)菌鐵小體細(xì)胞器的形成。2022年5月18日出版的《自然》發(fā)表了這項成果。

在本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)一個與鐵結(jié)合的隔室，在此命名為“鐵小體”，是之前在厭氧細(xì)菌磁性脫硫弧菌中發(fā)現(xiàn)的。使用蛋白質(zhì)組學(xué)方法，研究人員鑒定了三種鐵小體相關(guān)(Fez)蛋白，它們在D.?magneticus中參與形成鐵小體。Fez蛋白由特定的操縱子編碼，包括FezB，F(xiàn)ezB是在系統(tǒng)發(fā)育和代謝不同的細(xì)菌和古細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)的P1B-6-ATP酶。研究人員揭示了另外兩種細(xì)菌物種，Rhodopseudomonas palustris和Shewanella putrefaciens，通過其六基因fez操縱子產(chǎn)生鐵小體。

此外，研究發(fā)現(xiàn)fez操縱子還可以在外來宿主中形成鐵小體。使用S.?putrefaciens作為模型，研究表明鐵小體可能在厭氧適應(yīng)鐵饑餓中發(fā)揮作用?？傮w而言，該工作發(fā)現(xiàn)鐵小體可能是一類新的鐵儲存細(xì)胞器，并為研究它們在多種微生物中的形成和結(jié)構(gòu)奠定了基礎(chǔ)。

據(jù)了解，細(xì)胞內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)對于機體至關(guān)重要，通過嚴(yán)格調(diào)節(jié)鐵的輸入、流出、儲存和代謝來維持鐵穩(wěn)態(tài)。最常見的鐵儲存模式使用蛋白質(zhì)隔室，例如鐵蛋白和相關(guān)蛋白質(zhì)。盡管發(fā)現(xiàn)了脂質(zhì)結(jié)合的鐵隔室，但它們的形成和功能基礎(chǔ)仍然未知。

Source: https://www.nature.com/articles/s41586-022-04741-x

美國德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心Peter M Douglas研究組發(fā)現(xiàn)小G蛋白香葉?；杀O(jiān)測細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)。2022年5月18日出版的《自然》雜志發(fā)表了這項成果。

他們描述了一種在秀麗隱桿線蟲中進行細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)監(jiān)測的機制，該機制涉及核激素受體 NHR-49 的轉(zhuǎn)錄失活，其通過與小 G 蛋白 RAB-11.1 結(jié)合的香葉基香葉酯結(jié)合到內(nèi)吞囊泡進行胞質(zhì)隔離。由脂質(zhì)消耗引起的有缺陷的從頭類異戊二烯合成限制了 RAB-11.1 香葉基香葉酰化，這促進了 NHR-49 的核易位和 rab-11.2 轉(zhuǎn)錄的激活，以增強轉(zhuǎn)運蛋白在質(zhì)膜上的駐留。因此，他們鑒定了一種細(xì)胞可感知的關(guān)鍵脂質(zhì)，及與其相連 G 蛋白和核受體，它們的動態(tài)相互作用使細(xì)胞能夠感知由于脂質(zhì)消耗引起的代謝需求，并通過增加營養(yǎng)吸收和脂質(zhì)代謝來做出反應(yīng)。

據(jù)悉，脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡會對健康產(chǎn)生有害影響。然而，細(xì)胞如何感知由于脂質(zhì)消耗導(dǎo)致的代謝需求并通過增加營養(yǎng)吸收做出反應(yīng)仍不清楚。

Source: https://www.nature.com/articles/s41586-022-04729-7

英國牛津大學(xué)Sebastian M. Shimeld研究組探明Hmx基因保留確定了脊椎動物顱神經(jīng)節(jié)的起源。2022年5月18日出版的《自然》雜志發(fā)表了該項成果。

他們表明同源盒轉(zhuǎn)錄因子 Hmx 是脊椎動物感覺神經(jīng)節(jié)發(fā)育的組成成分，并且在小腸絳蟲中，Hmx 是驅(qū)動雙極尾神經(jīng)元分化程序所必要且充分的，這些細(xì)胞以前被認(rèn)為是神經(jīng)嵴的同源物。使用絳蟲和七鰓鰻轉(zhuǎn)基因，他們證明了莖-脊椎動物譜系中，一個獨特的、串聯(lián)重復(fù)的增強子對調(diào)節(jié)的 Hmx 表達。他們還在絳蟲中展示了明顯強大的脊椎動物 Hmx 增強子功能，表明上游調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的深度保留跨越了脊椎動物的進化起源。這些實驗證明了絳蟲和脊椎動物 Hmx 之間的調(diào)節(jié)和功能保護，并指出雙極尾神經(jīng)元是顱感覺神經(jīng)節(jié)的同源物。

研究人員表示，脊椎動物的進化起源包括與掠奪性生活方式的獲得相關(guān)的感官處理方面的創(chuàng)新。脊椎動物通過由顱感覺神經(jīng)節(jié)服務(wù)的感覺系統(tǒng)感知外部刺激，其神經(jīng)元主要來自顱基板；然而，由于活體譜系之間的解剖學(xué)差異以及細(xì)胞類型和結(jié)構(gòu)之間的同源性分配困難，阻礙了對基板和顱感覺神經(jīng)節(jié)進化起源的理解。

Source: https://www.nature.com/articles/s41586-022-04742-w

美國斯坦福大學(xué)Anthony E. Oro團隊近期取得重要工作進展。他們研究發(fā)現(xiàn)Gibbin中胚層調(diào)節(jié)模式上皮細(xì)胞的發(fā)育。該項研究成果2022年5月18日在線發(fā)表于《自然》雜志上。

在這里，研究人員鑒定了由Xia-Gibbs AT-hook DNA-binding-motif-containing 1（AHDC1）疾病基因編碼的蛋白質(zhì)Gibbin，它是早期上皮形態(tài)發(fā)生的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。他們發(fā)現(xiàn)增強子或啟動子結(jié)合的Gibbin與數(shù)十種序列特異性鋅指轉(zhuǎn)錄因子和甲基-CpG 結(jié)合蛋白相互作用，以調(diào)節(jié)中胚層基因的表達。Gibbin的缺失導(dǎo)致GATA3依賴性中胚層基因的DNA甲基化增加，導(dǎo)致發(fā)育中的真皮和表皮細(xì)胞類型之間的信號通路的缺失。

值得注意的是，Gibbin突變的人類胚胎干細(xì)胞衍生的皮膚類器官缺乏真皮成熟，導(dǎo)致表達p63的基底細(xì)胞具有缺陷的角質(zhì)形成細(xì)胞分層。體內(nèi)嵌合CRISPR小鼠突變體揭示了一系列Gibbin依賴性發(fā)育模式缺陷，這些缺陷影響了反映患者表型的顱面結(jié)構(gòu)、腹壁閉合和表皮分層。他們的結(jié)果表明，在Xia–Gibbs和相關(guān)綜合征中看到的模式表型源于基因特異性 DNA甲基化決定而導(dǎo)致的異常中胚層成熟。

據(jù)介紹，在人類發(fā)育過程中正確的外胚層模式需要先前確定的轉(zhuǎn)錄因子，如GATA3和p63，以及來自區(qū)域中胚層的位置信號。然而，外胚層和中胚層因子對穩(wěn)定基因表達和譜系定型的機制仍不清楚。

Source: https://www.nature.com/articles/s41586-022-04727-9

美國紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心Vinod P. Balachandran等研究人員合作發(fā)現(xiàn)，新抗原質(zhì)量可預(yù)測胰腺癌幸存者的免疫編輯。相關(guān)論文于2022年5月19日在線發(fā)表在《自然》雜志上。

研究人員表示，癌癥免疫編輯是癌癥的一個標(biāo)志，它預(yù)示著淋巴細(xì)胞會殺死更多的免疫原性癌細(xì)胞，使免疫原性較低的克隆體在群體中占主導(dǎo)地位。雖然在小鼠身上得到證實，但免疫編輯是否在人類癌癥中自然發(fā)生仍不清楚。

為了解決這個問題，研究人員調(diào)查了70個人類胰腺癌在10年內(nèi)是如何演變的。研究人員發(fā)現(xiàn)，盡管有更多的時間積累突變，但罕見的胰腺癌長期幸存者在原發(fā)腫瘤中具有更強的T細(xì)胞活性，其復(fù)發(fā)腫瘤的遺傳異質(zhì)性較低，免疫原性突變（新抗原）較少。為了量化免疫編輯是否是這些觀察結(jié)果的基礎(chǔ)，研究人員通過兩個特征來推斷了新抗原是否具有免疫原性（高質(zhì)量），這基于新抗原與已知抗原相似性的"非自體性"，以及基于新抗原與野生型肽相比不同地結(jié)合到MHC或激活T細(xì)胞所需的抗原性距離的"自體性"。利用這些特征，研究人員估計癌癥克隆的適應(yīng)性是T細(xì)胞識別高質(zhì)量新抗原的總成本被致癌突變的收益所抵消。

通過這個模型，研究人員預(yù)測了腫瘤的克隆進化，并發(fā)現(xiàn)胰腺癌的長期幸存者會發(fā)展出具有較少高質(zhì)量新抗原的復(fù)發(fā)性腫瘤。因此，研究人員展示了人類免疫系統(tǒng)自然編輯新抗原的證據(jù)。此外，研究人員提出了一個模型來預(yù)測免疫壓力是如何誘導(dǎo)癌細(xì)胞群隨時間演變的。更廣泛地說，這些研究結(jié)果表明，免疫系統(tǒng)從根本上監(jiān)督宿主的基因變化來抑制癌癥。

Source: https://www.nature.com/articles/s41586-022-04735-9

美國斯坦福大學(xué)Mark J. Schnitzer、Sadegh Ebrahimi等研究人員合作揭示感覺皮質(zhì)編碼和區(qū)域間通信的新興可靠性。2022年5月19日，國際知名學(xué)術(shù)期刊《自然》在線發(fā)表了這一成果。

研究人員對小鼠執(zhí)行視覺辨別任務(wù)的8個新皮層區(qū)域的神經(jīng)元活動同時進行了5天的成像，產(chǎn)生了超過21000個神經(jīng)元的縱向記錄。分析顯示，整個新皮層的事件序列從靜止?fàn)顟B(tài)開始，到感知的早期階段，并通過任務(wù)反應(yīng)的形成。在靜止?fàn)顟B(tài)下，新皮層有一種功能連接模式，通過共享活動共變的區(qū)域組來識別。在感覺刺激開始后約200毫秒內(nèi)，這種連接重新排列，不同區(qū)域共享共變和任務(wù)相關(guān)信息。

在這個短暫的狀態(tài)中（大約持續(xù)300毫秒），區(qū)域間的感覺數(shù)據(jù)傳輸和感覺編碼的冗余都達到了頂峰，反映了任務(wù)相關(guān)神經(jīng)元之間相關(guān)波動的短暫增加。刺激開始后約0.5秒，視覺表征達到一個更穩(wěn)定的形式，其結(jié)構(gòu)對單個細(xì)胞反應(yīng)中突出的、逐日的變化是強大的。在刺激出現(xiàn)約1秒后，一個全局波動模式傳達了小鼠對每個受檢區(qū)域即將作出的反應(yīng)，并與攜帶感覺數(shù)據(jù)的模式正交。

總的來說，新皮層通過在感知開始時感覺編碼冗余的短暫提升、對細(xì)胞變異性穩(wěn)健的神經(jīng)群體編碼以及廣泛的區(qū)域間波動模式來支持感覺性能，這些模式以不干擾的渠道傳遞感覺數(shù)據(jù)和任務(wù)反應(yīng)。

據(jù)了解，可靠的感覺辨別必須來自高保真的神經(jīng)表征和腦區(qū)之間的交流。然而，新皮層感覺處理如何克服神經(jīng)元感覺反應(yīng)的巨大變異性仍未確定。

Source: https://www.nature.com/articles/s41586-022-04724-y

近日，美國斯坦福大學(xué)Jesse M. Engreitz及其團隊的最新研究揭示人類增強子和啟動子序列的相容性規(guī)則。相關(guān)論文于2022年5月20日在線發(fā)表在《自然》雜志上。

研究人員設(shè)計了一種名為ExP STARR-seq（增強子x啟動子自轉(zhuǎn)錄活性調(diào)節(jié)區(qū)測序）的高通量報告試驗，并應(yīng)用它來研究人類K562細(xì)胞中1000個增強子和1000個啟動子序列的組合相容性。研究人員確定了增強子-啟動子兼容性的簡單規(guī)則：大多數(shù)增強子以類似的數(shù)量激活所有啟動子，內(nèi)在的增強子和啟動子的活動以倍數(shù)結(jié)合來決定RNA輸出（R2=0.82）。

此外，有兩類增強子和啟動子顯示出微妙的偏好效應(yīng)。管家基因的啟動子含有GABPA和YY1等因子的內(nèi)置激活模體，這降低了啟動子對遠(yuǎn)端增強子的反應(yīng)性。表達不一的基因的啟動子缺乏這些模體，對增強子表現(xiàn)出更強的反應(yīng)性。總之，這種對增強子-啟動子兼容性的系統(tǒng)評估表明，在人類基因組中，有一個由增強子和啟動子類型調(diào)整的乘法模型來控制基因轉(zhuǎn)錄。

據(jù)了解，人類基因組中的基因調(diào)控是由遠(yuǎn)端增強子控制的，它能激活附近特定的啟動子。這種特異性的一個模型是，啟動子可能對某些增強子有序列編碼的偏好，例如由相互作用的轉(zhuǎn)錄因子組或輔助因子介導(dǎo)。這種"生化兼容性"模型已被個別人類啟動子的觀察和果蠅的全基因組測量所支持。然而，人類增強子和啟動子內(nèi)在兼容的程度還沒有得到系統(tǒng)的測量，它們的活動如何結(jié)合起來控制RNA的表達仍不清楚。

Source: https://www.nature.com/articles/s41586-022-04877-w

美國華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院David J. Pagliarini和美國摩根里奇研究所Joshua J. Coon共同合作，近期取得重要工作進展。他們通過深度多組學(xué)分析來確定線粒體蛋白的功能。該項研究成果2022年5月25日在線發(fā)表于《自然》雜志上。

在這里，為了建立更完整的人類線粒體蛋白功能綱要，研究人員使用基于質(zhì)譜的多組學(xué)分析方法分析了200多個CRISPR介導(dǎo)的HAP1敲除細(xì)胞系。這項工作產(chǎn)生了大約 830 萬個不同的生物分子測量值，提供了對線粒體擾動的細(xì)胞反應(yīng)的深入調(diào)查，并為蛋白質(zhì)功能的機制研究奠定了基礎(chǔ)。在這些數(shù)據(jù)的指導(dǎo)下，他們發(fā)現(xiàn)PIGY 游開放閱讀框（PYURF）是一種S-腺苷甲硫氨酸依賴性甲基轉(zhuǎn)移酶伴侶，它支持復(fù)合物I組裝和輔酶Q生物合成，并且在以前未解決的多系統(tǒng)線粒體疾病中被破壞。

研究人員進一步將推定的鋅轉(zhuǎn)運蛋白SLC30A9與線粒體核糖體和OxPhos完整性聯(lián)系起來，并將RAB5IF確定為第二個含有導(dǎo)致腦面胸腔發(fā)育不良的致病變異的基因。他們的數(shù)據(jù)可以通過交互式在線MITOMICS.app資源進行探索，表明許多其他孤兒線粒體蛋白的生物學(xué)作用仍然缺乏強大的功能表征，并定義了線粒體功能障礙的豐富細(xì)胞特征，可以支持線粒體疾病的基因診斷。

據(jù)了解，線粒體是真核生物新陳代謝和生物能學(xué)的中心。近幾十年來的開創(chuàng)性努力已經(jīng)確定了這些細(xì)胞器的核心蛋白成分，并將它們的功能障礙與150多種不同的疾病聯(lián)系起來。盡管如此，數(shù)以百計的線粒體蛋白仍缺乏明確的功能，約40%的線粒體疾病的潛在遺傳基礎(chǔ)仍未得到解決。

Source: https://www.nature.com/articles/s41586-022-04765-3

美國加州大學(xué)洛杉磯分校Alcino J. Silva和Miou Zhou研究組合作揭示，C-C 趨化因子受體 5 (CCR5)可關(guān)閉記憶鏈接的時間窗口。相關(guān)論文發(fā)表在2022年5月25日出版的《自然》雜志上。

他們展示了CCR5（一種免疫受體，眾所周知是 HIV 感染的共同受體）的表達延遲（12-24 小時）增加在環(huán)境記憶形成后決定時間窗口的持續(xù)時間，以便將該記憶與后續(xù)記憶關(guān)聯(lián)或鏈接。小鼠背側(cè) CA1 神經(jīng)元中 CCR5 的這種延遲表達導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性降低，進而負(fù)調(diào)節(jié)神經(jīng)元記憶分配，從而減少背側(cè) CA1 記憶集合之間的重疊。降低這種重疊會影響一個記憶觸發(fā)另一個記憶的召回能力，因此關(guān)閉記憶鏈接的時間窗口。

他們的研究結(jié)果還表明，與年齡相關(guān)的 CCR5 及其配體 CCL5 的神經(jīng)元表達增加會導(dǎo)致老年小鼠的記憶連接受損，這可以通過 Ccr5 敲除和美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)的藥物逆轉(zhuǎn)。抑制這種受體具有臨床意義。總而言之，這里報道的研究結(jié)果提供了對塑造記憶鏈接時間窗口的分子和細(xì)胞機制的見解。

據(jù)介紹，現(xiàn)實世界的記憶是在特定的環(huán)境下形成的，通常不是孤立地獲得或回憶的。時間是記憶組織中的一個關(guān)鍵變量，因為時間接近的事件更有可能有意義地關(guān)聯(lián)，而間隔較長的事件則不是。大腦如何區(qū)分時間上不同的事件尚不清楚。

Source: https://www.nature.com/articles/s41586-022-04783-1

德國海德堡大學(xué)Rohini Kuner研究組發(fā)現(xiàn)錯誤連接和終末器官靶向異?？梢鹕窠?jīng)性疼痛。2022年5月25日出版的《自然》雜志在線發(fā)表了這項成果。

研究人員在神經(jīng)損傷后超過10個月的時間里，以縱向和非侵入性地方式對基因標(biāo)記的纖維群進行成像，這些纖維群在皮膚周圍感知有害刺激（傷害感受器）和輕柔觸摸（低閾值傳入），同時跟蹤這些小鼠與疼痛相關(guān)的行為。完全去神經(jīng)支配的皮膚區(qū)域最初失去感覺，逐漸恢復(fù)正常敏感性，并在受傷幾個月后出現(xiàn)明顯的異常性疼痛和對輕觸的厭惡。這種神經(jīng)再支配引起的神經(jīng)性疼痛與傷害感受器有關(guān)，這些傷害感受器延伸到去神經(jīng)支配的區(qū)域，精確地再現(xiàn)神經(jīng)支配的初始模式，由血管引導(dǎo)，在皮膚中顯示出不規(guī)則的終端連接，并降低了模擬低閾值傳入的激活閾值。

相比之下，低閾值傳入神經(jīng)（通常在損傷后完整神經(jīng)區(qū)域中介導(dǎo)觸覺以及異常性疼痛）沒有重新建立神經(jīng)支配，導(dǎo)致僅具有傷害感受器的邁斯納小體等觸覺末端器官受異常神經(jīng)支配。敲除與傷害感受器有關(guān)的基因完全消除了神經(jīng)再支配異常性疼痛。因此，該研究結(jié)果揭示了一種慢性神經(jīng)性疼痛的發(fā)生機制，這種疼痛是由結(jié)構(gòu)可塑性、異常末端連接和神經(jīng)再支配過程中傷害感受器受損造成的，并為在臨床觀察到的對病人產(chǎn)生沉重負(fù)擔(dān)的矛盾感覺提供了機制框架。

據(jù)了解，神經(jīng)損傷會導(dǎo)致慢性疼痛和對輕柔觸摸的過度敏感（異常性疼痛）以及受傷和未受傷神經(jīng)聚集區(qū)域的感覺喪失。改善這些混合和矛盾癥狀的機制尚不清楚。

Source: https://www.nature.com/articles/s41586-022-04777-z

星形膠質(zhì)細(xì)胞在不同疾病中的反應(yīng)性轉(zhuǎn)錄調(diào)控不同，這一成果由美國加州大學(xué)Michael V. Sofroniew、Joshua E. Burda研究組經(jīng)過不懈努力而取得。2022年5月25日出版的《自然》雜志發(fā)表了這項成果。

研究人員通過將生物學(xué)和信息學(xué)分析（包括RNA測序、蛋白質(zhì)檢測、轉(zhuǎn)座酶可及染色質(zhì)測定與高通量測序(ATAC-seq)和條件基因缺失）相結(jié)合的方法來預(yù)測轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，這些調(diào)節(jié)因子調(diào)控了超過12,000個與小鼠和人不同中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)有關(guān)的差異表達基因(DEGs)。與星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)相關(guān)的DEG在疾病中表現(xiàn)出明顯的異質(zhì)性。轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子也具有疾病特異性差異，但研究人員發(fā)現(xiàn)了一個在這兩個物種多種疾病中常見的由61個轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子組成的核心組。實驗表明，DEG多樣性是由不同轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子與特定細(xì)胞內(nèi)環(huán)境之間相互作用決定的。

值得注意的是，相同反應(yīng)性轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子可以調(diào)節(jié)不同疾病中顯著不同的DEG隊列。轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子對DNA結(jié)合基序的可及性變化在不同疾病之間存在明顯差異；對DEG變化至關(guān)重要的調(diào)控可能需要多個反應(yīng)性轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。通過調(diào)節(jié)反應(yīng)性，轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子可以顯著改變疾病結(jié)果，并可以將其作為治療靶點。該研究提供了與疾病相關(guān)反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞DEG及可搜索的預(yù)測轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子資源。該研究結(jié)果表明，與星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性相關(guān)的轉(zhuǎn)錄變化是高度異質(zhì)的，并且可通過特定于細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子組合產(chǎn)生大量潛在的DEG。

據(jù)悉，星形膠質(zhì)細(xì)胞對中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和損傷作出反應(yīng)，反應(yīng)性變化會影響疾病進展。這些變化包括DEGs，然而對DEGs背景多樣性和調(diào)控知之甚少。

Source: https://www.nature.com/articles/s41586-022-04739-5

近日，以色列魏茨曼科學(xué)研究所Karina Yaniv、Rudra N. Das等研究人員合作發(fā)現(xiàn)，淋巴管轉(zhuǎn)分化可產(chǎn)生專門的血管。相關(guān)論文于2022年5月25日在線發(fā)表在《自然》雜志上。

研究人員利用斑馬魚臀鰭的循環(huán)成像和系譜追蹤，從早期發(fā)育到成年，發(fā)現(xiàn)了一種通過淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞（LECs）的轉(zhuǎn)分化形成專門血管的機制。此外，研究人員證明了從淋巴與血液內(nèi)皮細(xì)胞（EC）衍生出的臀鰭血管在成年生物體中的功能差異，揭示了細(xì)胞本體和功能之間的聯(lián)系。研究人員進一步利用單細(xì)胞RNA測序分析來描述了轉(zhuǎn)分化過程中涉及的不同細(xì)胞群和過渡狀態(tài)。

最后，結(jié)果表明，與正常發(fā)育相似，在臀鰭再生過程中，血管從淋巴管中重新衍生出來，表明成年魚的LEC保留了生成血液EC的效力和可塑性?？偟膩碚f，這項研究強調(diào)了通過LEC轉(zhuǎn)分化形成血管的先天機制，并為EC的細(xì)胞個體發(fā)生和功能之間的聯(lián)系提供了體內(nèi)證據(jù)。

據(jù)了解，細(xì)胞的譜系和發(fā)育軌跡是決定細(xì)胞身份的關(guān)鍵因素。在血管系統(tǒng)中，血液和淋巴管的EC通過分化和特化來滿足每個器官的獨特生理需求。雖然淋巴管被證明來自多種細(xì)胞來源，但LEC不知道會產(chǎn)生其他細(xì)胞類型。

Source: https://www.nature.com/articles/s41586-022-04766-2

德國馬克斯·普朗克免疫生物學(xué)和表觀遺傳學(xué)研究所Thomas Boehm、Dominic Grün等研究人員合作揭示兩種雙潛能胸腺上皮細(xì)胞祖先類型的發(fā)育動態(tài)。相關(guān)論文于2022年5月25日在線發(fā)表于國際學(xué)術(shù)期刊《自然》。

研究人員結(jié)合單細(xì)胞RNA測序（scRNA-seq）和一個新的基于CRISPR-Cas9的細(xì)胞條形碼系統(tǒng)，在小鼠中確定胸腺上皮細(xì)胞隨時間變化的質(zhì)和量。這種雙重方法使研究人員能夠確定兩個主要的祖先群體：一個早期雙潛能祖先類型偏向皮質(zhì)上皮，一個產(chǎn)后雙潛能祖先群體偏向髓質(zhì)上皮。研究人員進一步證明，連續(xù)提供Fgf7的自分泌導(dǎo)致胸腺微環(huán)境的持續(xù)擴張，而不會耗盡上皮祖細(xì)胞池，這表明有一種策略可以調(diào)節(jié)胸腺造血活動的程度。

據(jù)介紹，胸腺中的T細(xì)胞發(fā)育對細(xì)胞免疫至關(guān)重要，并取決于器官型的胸腺上皮微環(huán)境。與其他器官相比，胸腺的大小和細(xì)胞組成是異常動態(tài)的，例如在發(fā)育的早期階段快速生長和高T細(xì)胞輸出，隨后隨著年齡的增長，胸腺上皮細(xì)胞的功能逐漸喪失，初始T細(xì)胞的產(chǎn)量減少。scRNA-seq發(fā)現(xiàn)了年輕和年老的成年小鼠胸腺上皮細(xì)胞的意外異質(zhì)性；然而，推定的產(chǎn)前和產(chǎn)后上皮祖細(xì)胞的身份和發(fā)育動態(tài)仍未得到解決。

Source: https://www.nature.com/articles/s41586-022-04752-8

美國西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院Filip K. Swirski、Wolfram C. Poller等研究人員合作發(fā)現(xiàn)，大腦運動和恐懼回路在急性應(yīng)激期間調(diào)節(jié)白細(xì)胞。2022年5月30日，《自然》雜志在線發(fā)表了這項成果。

研究人員發(fā)現(xiàn)，在小鼠急性應(yīng)激期間，不同的大腦區(qū)域塑造了白細(xì)胞的分布和整個身體的功能。利用光遺傳學(xué)和化學(xué)遺傳學(xué)，研究人員證明運動回路通過骨骼肌來源的吸引中性粒細(xì)胞的趨化因子誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞從骨髓快速動員到周圍組織。相反，室旁下丘腦通過直接的、細(xì)胞內(nèi)的糖皮質(zhì)激素信號控制單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞從二級淋巴器官和血液向骨髓排出。這些壓力誘導(dǎo)的、反方向的、全群體的白細(xì)胞轉(zhuǎn)移與疾病易感性的改變有關(guān)。

一方面，急性應(yīng)激通過重塑中性粒細(xì)胞并引導(dǎo)它們被招募到損傷部位來改變先天免疫力。另一方面，促腎上腺素釋放激素（CRH）神經(jīng)元介導(dǎo)的白細(xì)胞轉(zhuǎn)移可防止獲得自身免疫，但會損害對SARS-CoV-2和流感感染的免疫力?？偟膩碚f，這些數(shù)據(jù)顯示，在心理壓力期間，不同的大腦區(qū)域會不同地、迅速地調(diào)整白細(xì)胞景觀，從而校準(zhǔn)免疫系統(tǒng)對身體威脅的反應(yīng)能力。

據(jù)了解，神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)有著錯綜復(fù)雜的聯(lián)系。盡管人們知道心理壓力可以調(diào)節(jié)免疫功能，但將大腦中的壓力網(wǎng)絡(luò)與外周白細(xì)胞聯(lián)系起來的機制途徑仍然不為人知。

Source: https://www.nature.com/articles/s41586-022-04890-z

Nature子刊綜述幫你總結(jié)知識點：癌癥中的RNA，每個都是研究熱點

基因表達紊亂是癌癥的一個主要標(biāo)志。事實上，轉(zhuǎn)錄因子活動的改變已被證明是一些癌癥最常見亞型的驅(qū)動因素。RNA對基因表達至關(guān)重要，無論是以蛋白編碼RNA（mRNAs）的形式，還是以參與和調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄的非編碼RNA形式（lncRNAs或snRNA）、剪接（snRNAs）和翻譯（核糖體RNAs、tRNAs和microRNAs）。 最近的證據(jù)表明，RNA的加工在癌癥中被系統(tǒng)改變，證明RNA對腫瘤發(fā)生、生長和進展的重要影響。

2020年10月，來自澳大利亞的研究人員在《 Nature Reviews Cancer 》發(fā)表題為“RNA in cancer”的綜述， 討論了編碼和非編碼RNA的加工或活性改變?nèi)绾未龠M腫瘤的發(fā)生、生長和進展，強調(diào)了RNA在癌癥中的既定角色（miRNA和lncRNA）和新興角色（選擇性mRNA加工和circRNA）以及它們對癌癥的作用機制。

一旦RNA聚合酶II合成了 mRNA ，它必須首先剪接并進一步加工成成熟的轉(zhuǎn)錄物，然后從細(xì)胞核輸出到細(xì)胞質(zhì)，轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)。這些相互連接的處理步驟是由許多大分子復(fù)合物完成的，例如剪接體和轉(zhuǎn)錄-輸出復(fù)合物TREX和TREX2。

在生理條件下，基因表達也可以通過一些 非編碼RNA ，包括miRNAs、lncRNAs和circRNAs來調(diào)節(jié)。通常，miRNAs通過加速靶基因的去乙酰化和降解來負(fù)調(diào)控基因的表達，而lncRNAs則通過作為調(diào)節(jié)蛋白復(fù)合物的支架、定位到基因組DNA或改變基因組結(jié)構(gòu)來調(diào)節(jié)順式或反式的基因表達。

許多miRNAs被發(fā)現(xiàn)與癌癥相關(guān)，要么作為腫瘤抑制因子，要么作為癌基因。

miRNA的作用： 人類細(xì)胞中大多數(shù)蛋白質(zhì)的表達水平受到一個或多個miRNA的某種程度的調(diào)控。單個miRNA可以具有許多mRNA靶標(biāo)，而單個mRNA可以被多個miRNA靶向。盡管miRNA可以共同作用，以抑制在3'非翻譯區(qū)（UTR）中具有多個miRNA結(jié)合位點的靶標(biāo)的表達，僅一種類型的miRNA與靶標(biāo)mRNA的結(jié)合導(dǎo)致相對溫和減少靶基因表達。通過RNA測序已經(jīng)檢測到1000多種不同的miRNA。一些miRNAs，如腫瘤抑制因子let-7，在幾乎每種細(xì)胞類型中都有大量表達，而另一些miRNAs具有高度的細(xì)胞類型特異性表達，或者在某些細(xì)胞類型中以非常低的水平存在或不存在。因此在檢測低表達的miRNAs的可能影響時，需要謹(jǐn)慎。

致癌和抑癌的miRNA：

1. 靶向致癌途徑負(fù)調(diào)控因子的miRNAs在失調(diào)時可能通過多個靶點抑制RAS-MEK-ERK信號和miR-155/miR-221，它們分別針對SHIP1（也稱為INPP5D）和PTEN，這兩個都是AKT信號的負(fù)調(diào)節(jié)器。

2. 在癌癥中最常見減少的miRNA是let-7 miRNA突變體，它通過靶向強效癌基因，包括MYC、KRAS和HMGA2作為主要的腫瘤抑制因子。因此，let-7 miRNAs被認(rèn)為是一個重要的治療靶標(biāo)。

3. 大量miRNAs也被報道通過限制或逆轉(zhuǎn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）來限制轉(zhuǎn)移和/或化療耐藥，其中最有效的是miR-200家族。

miRNA失調(diào)的機制： miRNA基因由RNA聚合酶II轉(zhuǎn)錄，因此受到與蛋白質(zhì)編碼基因相同類型的表觀遺傳調(diào)控。事實上，許多miRNA基因都來自于蛋白質(zhì)編碼基因的內(nèi)含子。在癌癥中有許多關(guān)于miRNAs表觀遺傳失調(diào)的報道。 癌癥中miRNA表達水平廣泛下調(diào)的一種模式是源于缺氧誘導(dǎo)的癌細(xì)胞中Drosha和Dicer表達水平的降低 ，以及AGO2的磷酸化 ，進而降低了Dicer與AGO2并抑制miRNA從前體到成熟miRNA的加工。 然而，并不是所有的miRNAs都會受到缺氧的下調(diào)， 例如，miR-210的轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)可以覆蓋缺氧誘導(dǎo)的加工減少，并且可以抑制免疫缺陷小鼠腫瘤生長的啟動，但也可以促進細(xì)胞在腫瘤缺氧的應(yīng)激環(huán)境中的適應(yīng)和生存。 miRNAs下調(diào)的另一個機制可能是由于基因突變或前miRNAs轉(zhuǎn)運蛋白exportin 5（XPO5）磷酸化水平的變化而減少核的輸出。

lncRNAs已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)具有致癌或腫瘤抑制功能。

lncRNAs的作用： lncRNAs是指長度超過200個核苷酸不編碼蛋白質(zhì)的RNA。與mRNAs一樣，它們由RNA聚合酶II轉(zhuǎn)錄，但與mRNAs不同， 許多l(xiāng)ncRNAs優(yōu)先定位于細(xì)胞核。它們具有不同的功能，包括核作用，如調(diào)節(jié)順式或反式中的基因表達，調(diào)節(jié)剪接以及亞單位透明結(jié)構(gòu)域的成核。2010年，lncRNA HOTAIR通過參與染色質(zhì)重塑促進乳腺癌轉(zhuǎn)移，隨后發(fā)現(xiàn)許多l(xiāng)ncRNA具有影響癌癥發(fā)展或進展的功能。一些lncRNAs可能具有多種看似不相關(guān)的功能。 例如，lincRNA-p21最初被鑒定為p53誘導(dǎo)的腫瘤抑制因子lncRNA80，并被證明介導(dǎo)異質(zhì)性核糖核蛋白K（HNRNPK）與其鄰近基因CDKN1A（編碼p21）的結(jié)合并增加其轉(zhuǎn)錄。

致癌和抑癌的lncRNA：

1. 最近的一項研究揭示了lncRNA-REG1CP在結(jié)直腸癌中的表達經(jīng)常上調(diào)。REG1CP通過將解旋酶FANJ與相鄰基因REG3A86的啟動子連接，促進結(jié)直腸癌異種移植瘤的生長。

2. PCAT19是一種致癌的lncRNA，它激活反式基因，促進前列腺癌的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移。

3. 細(xì)胞質(zhì)lncRNAs也可能是癌基因。在MYCN擴增的神經(jīng)母細(xì)胞瘤中過度表達的lncRNA linc0255，通過與核糖體蛋白RPL35的相互作用特別激活E2F1的翻譯。

4. lncRNAs也可以作為腫瘤抑制劑。核lncRNA DIRC3影響局部染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，激活編碼腫瘤抑制因子IGFBP5的鄰近基因的轉(zhuǎn)錄。

5. lncRNAs也可以通過調(diào)節(jié)細(xì)胞質(zhì)中的信號來抑制腫瘤。細(xì)胞質(zhì)lncRNA-DRAIC在去勢抵抗的晚期前列腺癌中下調(diào)，并通過干擾NF-κB激酶（IKK）活性抑制劑抑制核因子-κB（NF-κB）激活來抑制其進展。

6. 一些lncRNAs仍然有可能編碼小蛋白。事實上，lncRNA LINC00908可以產(chǎn)生一種60個氨基酸的多肽，與正常組織樣本相比，該多肽在三陰性乳腺癌組織中下調(diào)，并且與整體生存率差有關(guān)。

lncRNAs的多重對立效應(yīng)： 關(guān)于lncRNA基因在癌癥中的影響，最能說明問題的一個例子是考慮lncRNA基因在強效癌基因表達中的作用，也可能反映了MYC在驅(qū)動對增殖和生長信號的轉(zhuǎn)錄反應(yīng)中所起的關(guān)鍵作用，MYC基因的轉(zhuǎn)錄受多個鄰近lncRNA基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控。這也凸顯了lncRNA基因座可以產(chǎn)生具有不同甚至相反功能的RNA。通過對小鼠體內(nèi)大量MALAT1 lncRNA進行基因缺失研究的對比解釋，進一步強調(diào)了lncRNA對基因表達影響的復(fù)雜性。

circRNA的新角色： circRNAs基本上在所有細(xì)胞和組織中都有表達，并且在癌癥中可能被錯誤調(diào)節(jié)。circRNA主要是反向剪接事件的產(chǎn)物，它將外顯子拼接到前一個外顯子而不是下游外顯子上，從而形成共價閉合的circRNA分子。有報道稱， 一些circRNA位于細(xì)胞核內(nèi)并調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄，但大多數(shù)circRNAs位于細(xì)胞質(zhì)中。 單個細(xì)胞可以表達數(shù)千個circRNAs，通過對患者腫瘤和癌細(xì)胞系RNA的深度測序，總共檢測到超過200000個不同的circRNAs。 一些circRNAs被發(fā)現(xiàn)在癌癥中與相應(yīng)的正常組織相比過度表達，增加了它們作為疾病生物標(biāo)志物的可能性。 circRNAs有可能作為癌基因或腫瘤抑制因子發(fā)揮作用， 可能是通過充當(dāng)miRNAs的海綿，而一項敲除篩選表明，前列腺癌細(xì)胞中一些高度豐富的circRNAs對細(xì)胞的最大增殖至關(guān)重要，雖然還需要更多的工作來確定致癌或腫瘤抑制circRNAs。 circRNA可能還充當(dāng)多蛋白復(fù)合物的核因子或組分。

失調(diào)的circRNAs： 什么導(dǎo)致癌癥中的細(xì)胞周期失調(diào)？基因拷貝數(shù)或circRNA前體轉(zhuǎn)錄的改變無疑改變了它們在某些癌癥中的水平。然而，由于大多數(shù)circRNAs是來自蛋白質(zhì)編碼基因的選擇性剪接產(chǎn)物，因此需要仔細(xì)區(qū)分這些變化的影響與同源蛋白水平變化的影響。circRNA水平變化的另一種方式是通過參與circRNA生物合成的剪接因子水平的改變。

mRNA前體的剪接以去除內(nèi)含子并以不同的方式連接外顯子是基因表達的基礎(chǔ)。事實上，選擇性剪接可以通過產(chǎn)生選擇性蛋白質(zhì)亞型來促進轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組的多樣性。這個過程是由主要的剪接體完成的，它執(zhí)行大多數(shù)的RNA剪接反應(yīng)，并且與300多種不同的蛋白質(zhì)相關(guān)。

一旦mRNAs被剪接和多聚腺苷酸化，它們必須從細(xì)胞核中的轉(zhuǎn)錄和加工部位輸出到細(xì)胞質(zhì)中進行翻譯。有效的mRNA輸出是通過將基因表達途徑中的上游過程（即轉(zhuǎn)錄、剪接和多聚腺苷酸化）與mRNA輸出耦合來實現(xiàn)的。mRNA不斷地通過核孔復(fù)合體的內(nèi)部通道運輸，使蛋白質(zhì)和分子能夠穿過核膜。 轉(zhuǎn)錄、RNA剪接和多聚腺苷酸化與mRNA輸出之間存在廣泛的耦合，對腫瘤的發(fā)生具有重要意義。

mRNA剪接的新角色： mRNA剪接在歷史上被認(rèn)為是一個內(nèi)控過程，對多外顯子基因的表達至關(guān)重要，但最近的研究結(jié)果顯示了RNA剪接機制的調(diào)控潛力。改變的mRNA剪接機制如何促進腫瘤的發(fā)生？SRSF2、SF3B1和U2AF1的突變都不同程度地影響3′剪接位點識別。這種改變的剪接可能會影響編碼促進轉(zhuǎn)化的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄物的穩(wěn)定性。

選擇性裂解和聚腺苷酸化： 在腫瘤中也廣泛觀察到下游mRNA處理步驟的改變，如前體mRNAs的裂解和多聚腺苷酸化。例如，3′UTR區(qū)在腫瘤細(xì)胞系和腫瘤標(biāo)本中均發(fā)生縮短。

選擇性mRNA輸出的新興作用： 基因表達途徑的末端步驟之一，mRNA的核輸出，在癌癥中也發(fā)生了改變。雖然mRNA輸出被認(rèn)為是基因表達中的一個普遍的、默認(rèn)的途徑，但是特定的生物途徑可以通過選擇性的mRNA輸出來調(diào)節(jié)，使某些mRNAs優(yōu)先于其他的。選擇性mRNA輸出可以調(diào)節(jié)對癌癥發(fā)展至關(guān)重要的生物學(xué)過程，如細(xì)胞增殖和基因組完整性。這種mRNA輸出機制的調(diào)節(jié)潛力可被癌細(xì)胞利用以維持增殖。

在過去的幾年里，大量的研究已經(jīng)非常詳細(xì)地揭示了RNA在癌癥中發(fā)生系統(tǒng)性改變的程度。癌癥中編碼和非編碼RNA的廣泛改變影響了腫瘤發(fā)生的多個方面。

這些不同的RNA亞型和處理它們的蛋白質(zhì)參與癌癥發(fā)生的機制特性，為治療干預(yù)提供機會。例如，一些以核心剪接體機制為靶點的化合物，如與SF3B復(fù)合物結(jié)合的E7107，在體內(nèi)影響RNA剪接，但在I期臨床試驗中靜脈注射時表現(xiàn)出顯著的毒性。最近的研究表明，在具有剪接體突變的晚期血液惡性腫瘤中，使用SF3B復(fù)合物H3B-8800的可口服調(diào)節(jié)劑，在耐受劑量良好的小鼠模型中顯示了優(yōu)先抗腫瘤活性。其他研究試圖通過使用介導(dǎo)其蛋白酶體降解的化合物作為干擾剪接的替代藥理學(xué)手段來調(diào)節(jié)選擇性和調(diào)節(jié)性剪接因子，如RBM39，在小鼠急性髓系白血病模型中獲得成功。RNA在癌癥中的廣泛改變將為治療提供大量的新機會。進一步闡明RNA加工改變促進腫瘤發(fā)生、生長和進展的基本機制，對于確保癌癥療法專門針對RNA加工過程且對正常細(xì)胞的影響最小至關(guān)重要。

首發(fā)公號：國家基因庫大數(shù)據(jù)平臺

參考文獻

Goodall, G.J., Wickramasinghe, V.O. RNA in cancer.?Nat Rev Cancer?(2020). https://doi.org/10.1038/s41568-020-00306-0.

單細(xì)胞文獻閱讀001—Programme of self-reactive innate-like T cell-mediated cancer immunity

文章題目： Programme of self-reactive innate-like T cell-mediated cancer immunity

發(fā)表時間及期刊：2022年4月20日 發(fā)表在 Nature 期刊

影響因子： 2020/2021: 49.962

主要內(nèi)容： 在小鼠乳癌模型（PyMT）發(fā)現(xiàn)一種新型細(xì)胞 先天性殺傷型 T 細(xì)胞 （Killer Innate-like T cell， ILTCK）。

這類細(xì)胞的特點：

1. 和傳統(tǒng) CD8 T 細(xì)胞一樣都表達 T 細(xì)胞受 體 （T cell receptor，TCR），但其激活不依賴樹突細(xì)胞（Dendritic Cell，DC），此特性使其更接近先天性淋巴細(xì)胞（Innate lymphoid cell）。

2. 不同于傳統(tǒng) CD8 T 細(xì)胞，ILTCK 不表達 PD-1 和其他免疫抑制受體，因此不會進入細(xì)胞耗竭狀態(tài)，反而對腫瘤細(xì)胞有更強大的細(xì)胞毒性（cytotoxicity）。

3. 大部分的傳統(tǒng) T 細(xì)胞識別腫瘤新抗原，而 ILTCK 識別腫瘤 原生抗原 ，并且具有顯著的組織駐留性（tissue residency）。

研究結(jié)果：

1. ILTCKs有一個獨特的轉(zhuǎn)錄組

為了研究腫瘤浸潤性T細(xì)胞之間的異質(zhì)性，我們對來自MMTV-PyMT(PyMT)小鼠乳腺腫瘤組織的CD45+TCRβ+CD8α+細(xì)胞進行了單細(xì)胞rna測序(scRNA-seq)分析，得到5個不同的簇。主要的marker基因如下：

進一步的進行軌跡推斷，我們觀察到初始/最近激活的(C1)細(xì)胞和耗盡的(C2)細(xì)胞之間的大量混合(圖1d，e)，反映了由慢性刺激驅(qū)動的表型變化。相比之下，αβILTCKs（C3）和增殖（C5）細(xì)胞與C1分離的距離更遠(yuǎn)（圖1d，e）。在校正了“細(xì)胞周期效應(yīng)”后，最近激活向αβILTCK過渡的假設(shè)軌跡仍然與最近激活到耗盡的T細(xì)胞分化途徑不同(擴展數(shù)據(jù)圖2a，b)。因此， C1細(xì)胞要么通過一種獨特的分化途徑產(chǎn)生C3細(xì)胞，要么不是它們的祖細(xì)胞。 高表達αβILTCK基因特征的腫瘤浸潤性c3樣CD8α+T細(xì)胞簇在PyMT乳腺腫瘤和小鼠前列腺癌模型(擴展數(shù)據(jù)圖2c-h)以及人類結(jié)直腸癌4(擴展數(shù)據(jù)圖2i-k)中重復(fù)存在， 共同表明αβILTCK分化程序代表了一種進化上保守的腫瘤引起的免疫反應(yīng)。

2. ILTCKtcr可以識別未突變的腫瘤抗原

為了探究腫瘤駐留的NK1.1+CD8α+αβILTCKs與傳統(tǒng)的PD-1+CD8α+T細(xì)胞(PD-1+T細(xì)胞)有何不同，我們獲得了每個子集使用的配對tcr序列的圖譜(擴展數(shù)據(jù)圖3a，補充表1)。然而，來自NK1.1+αβILTCKs和PD-1+T細(xì)胞的TCR之間的互補決定區(qū)3(CDR3)長度相似(擴展數(shù)據(jù)圖3b)。值得注意的是，我們沒有檢測到NK1.1+αβILTCKs和PD-1+T細(xì)胞所使用的任何TCR對， 這表明它們不是由一個共同的祖細(xì)胞發(fā)展而來的。

為了確定每個亞群的TCR的特異性，我們使用改進的TCR報告檢測系統(tǒng)對它們對原發(fā)性PyMT癌細(xì)胞進行了反應(yīng)分析(圖2b，擴展數(shù)據(jù)圖3c，補充表2)。33個NK1.1+αβILTCK衍生的tcr中有26個（78.8%）對異源癌細(xì)胞表現(xiàn)出顯著的反應(yīng)性(圖2c)【 怎么得到的表 】，表明它們識別來自多個小鼠的癌細(xì)胞共享的未突變抗原。相比之下，沒有一種PD-1+T細(xì)胞來源的TCR的反應(yīng)超過了無關(guān)的OT-ITCR建立的背景水平(圖2c)， 這意味著它們對個體腫瘤特異性新抗原有反應(yīng)。

當(dāng)癌細(xì)胞缺乏經(jīng)典的主要組織相容性復(fù)合體I類(MHC-I)編碼基因 （H2-K1和H2-D1） 或所有MHC-I分子的 專性亞基B2m 時，這種反應(yīng)性喪失。 這表明αβILTCKtcr與它們的CD8+T細(xì)胞一樣，主要局限于經(jīng)典的MHC-I。

為了測試αβILTCKTCR是否識別MHC-I分子，而不管肽序列，我們使用PyMT腫瘤來源的癌細(xì)胞系缺乏內(nèi)質(zhì)網(wǎng)肽轉(zhuǎn)運體TAP1，因此具有幾乎無法檢測到的表面MHC-I水平(擴展數(shù)據(jù)圖4f)。Siinfekl肽穩(wěn)定的MHC-I表達不足以激活αβILTCKTCRs(擴展數(shù)據(jù)圖4g，h)， 表明這些TCRs識別特定的肽-MHC-I復(fù)合物，而不是MHC-I分子本身。

3. ILTCKs are agonistically selected

為了研究傳統(tǒng)的CD8+T細(xì)胞是否會產(chǎn)生NK1.1+αβILTCKs，我們在CD8+T細(xì)胞中將內(nèi)源性重排的TCR替換為αβILTCK衍生的TCR(擴展數(shù)據(jù)圖5a-e)。在過繼轉(zhuǎn)移到攜帶腫瘤的受體小鼠中(圖2d)后，表達αβILTCK衍生TCR的CD8+T細(xì)胞顯示PD-1表達上調(diào)，而NK1.1表達不上調(diào)(圖2e，f，擴展數(shù)據(jù)圖5f)。此外，傳統(tǒng)的CD8+T細(xì)胞反應(yīng)需要BATF3-和irf8依賴的傳統(tǒng)1型樹突狀細(xì)胞(cDC1s)啟動，而腫瘤內(nèi)NK1.1+αβILTCK反應(yīng)獨立于cDC1s（擴展數(shù)據(jù)圖6）。 這些發(fā)現(xiàn)表明，αβILTCKs獨立于次級淋巴器官中樹突狀細(xì)胞介導(dǎo)的啟動，并具有與傳統(tǒng)CD8+T細(xì)胞不同的本體論。事實上，在腫瘤中，表達αβILTCK衍生TCRs的胸腺細(xì)胞發(fā)育中，持續(xù)且特異性地產(chǎn)生NK1.1+αβILTCKs，而不是PD-1+T細(xì)胞 (圖2g-i，擴展數(shù)據(jù)圖7a-c)。因此，NK1.1+αβILTCK和PD-1+T細(xì)胞代表了兩種相互排斥的細(xì)胞命運選擇，在胸腺細(xì)胞發(fā)育過程中，任何一種細(xì)胞系都可能以tcr特異性依賴的方式發(fā)生。

而具有多克隆TCR庫的胸腺細(xì)胞主要產(chǎn)生常規(guī)的CD4或CD8單陽性T細(xì)胞(圖3a，b)，而含有單克隆αβILTCKTCR的胸腺細(xì)胞 只產(chǎn)生CD4-/loCD8-/lo細(xì)胞 (圖3a，b，擴展數(shù)據(jù)圖7d，e)。到目前為止，所有已知的TCRαβ+T細(xì)胞在發(fā)育過程中都在胸腺中經(jīng)歷了CD4+CD8+雙陽性階段。與預(yù)期的一樣，腫瘤駐留的NK1.1+αβILTCKs和PD-1+T細(xì)胞，而不是CD19+B細(xì)胞，被Rorc-cre等位基因一致定位，該等位基因在CD4+CD8+胸腺細(xì)胞中瞬時活躍(擴展數(shù)據(jù)圖7f，g)。然而，與其他先天T細(xì)胞，如不變的自然殺手T(iNKT)細(xì)胞，由高表達的轉(zhuǎn)錄因子Zbtb，NK1.1+ αβILTCKs 沒有命運映射Zbtb16-cre-Rosa26LSL-YFP等位基因(擴展數(shù)據(jù)圖7h，我)，可能由于缺乏經(jīng)典的MHC-I表達CD4+CD8+胸腺細(xì)胞。

經(jīng)陽性選擇后，CD4+CD8+胸腺細(xì)胞瞬時表達低水平的PD-1。相比之下，表達αβILTCK-TCR的胸腺細(xì)胞保持了較高的PD-1表達(擴展數(shù)據(jù)圖7j，k)，表明其有強烈的TCR刺激的歷史。事實上，33個αβILTCK衍生的TCR中有23個（69.7%）對胸腺上皮細(xì)胞皮系表現(xiàn)出大量的反應(yīng)性，其水平超過OT-ITCR，驅(qū)動了傳統(tǒng)CD8+T細(xì)胞的陽性選擇(擴展數(shù)據(jù)圖7l，數(shù)據(jù)未顯示)。這些發(fā)現(xiàn)表明， 強烈的自身反應(yīng)性驅(qū)動αβILTCK譜系承諾，類似于指定iNKT細(xì)胞和腸道上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞(IEL)命運的“激動劑”選擇過程。

為了區(qū)分造血間質(zhì)和耐輻射基質(zhì)間在介導(dǎo)αβILTCK選擇中的作用，我們以野生型或B2m-/-小鼠為受體，生成了TCR-“逆轉(zhuǎn)錄”小鼠。B2m-/-受體的胸腺αβILTCK祖細(xì)胞室未改變（擴展數(shù)據(jù)圖7m），但僅在造血室B2m消融輕度減少，B2m消融顯著減少（擴展數(shù)據(jù)圖7n）。因此，αβILTCKs的激動劑選擇信號由輻射敏感的造血和抗輻射的間質(zhì)室冗余提供。

4. ILTCKs continually repopulate tumours

不斷地再生腫瘤

大量攜帶αβILTCK-tcr的胸腺細(xì)胞共同表達PD-1和CD122(擴展數(shù)據(jù)圖7j，k)，這一表型讓人聯(lián)想到IEL承諾的胸腺祖細(xì)胞。事實上，表達αβILTCK腫瘤tcr的胸腺細(xì)胞除了瘤內(nèi)αβILTCKs外，還分化為小腸IELs，兩個群體都表達CD8αα同型二聚體(擴展數(shù)據(jù)圖8a-c)。在過繼轉(zhuǎn)移到淋巴細(xì)胞減少的腫瘤小鼠，多克隆TCRβ+CD4-/loCD8-/loPD-1+CD122+胸腺祖細(xì)胞既產(chǎn)生瘤內(nèi)αβILTCKs，也產(chǎn)生腸道IELs(圖3c，d，擴展數(shù)據(jù)圖8d，e)。然而，在淋巴細(xì)胞豐富的小鼠中，αβILTCK和IEL祖細(xì)胞移植到腫瘤中，而不是在小腸中(圖3c，d)。為了進一步探索腫瘤內(nèi)αβILTCK和腸道IEL再生的動態(tài)，我們使用了Fgd5-creER-Rosa26LSL-tdTomato等位基因，其中他莫昔芬脈沖標(biāo)記了部分造血干細(xì)胞26，能夠穩(wěn)定跟蹤其后代(擴展數(shù)據(jù)圖8f)。在Lin?-KIT+SCA1+骨髓干細(xì)胞中，有20%的標(biāo)記效率，大約3%的胸腺αβILTCK/IEL祖細(xì)胞被命運定位，類似于成年小鼠的CD4+CD8+、CD4或CD8單陽性和iNKT細(xì)胞室(擴展數(shù)據(jù)圖8g-i)。相比之下，小腸CD8αα+IELs的標(biāo)記能力可以忽略不計(擴展數(shù)據(jù)圖8k，l)，證實了早期播種和原位增殖是其種群維持的主要手段27。因此，腫瘤內(nèi)αβILTCK室，而不是腸道IEL室，不斷由胸腺祖細(xì)胞補充。

5. FCER1G的表達標(biāo)志著ILTCK譜系

為了深入了解ILTCK譜系的特征，我們將腫瘤浸潤性NK1.1+αβILTCKs和PD-1+T細(xì)胞與其各自的胸腺祖細(xì)胞進行了比較(擴展數(shù)據(jù)圖9a)。在αβILTCK祖細(xì)胞中上調(diào)但在成熟祖細(xì)胞中被抑制的基因在與抗原刺激相關(guān)的基因中富集，包括Tox-Pdcd1程序(擴展數(shù)據(jù)圖9b，補充表3)，反映了激動劑選擇事件。αβILTCK祖細(xì)胞中Lat和Cd2的下調(diào)可能會抑制TCR信號傳導(dǎo)，使成熟的αβILTCKs不容易被耗盡(擴展數(shù)據(jù)圖9c，補充表3)。值得注意的是，編碼許多NK受體和信號分子的基因在αβILTCK祖細(xì)胞中表達上調(diào)(擴展數(shù)據(jù)圖.9d，補充表3)，并在成熟的NK1.1+αβILTCKs8中保持高表達。相比之下，與末端效應(yīng)分化和組織駐留計劃相關(guān)的途徑，包括Gzmc、Itga1和Itgae，可能是通過響應(yīng)局部腫瘤微環(huán)境特異性信號而獲得的(擴展數(shù)據(jù)圖9e，補充表3)。

雖然承諾的αβILTCK祖細(xì)胞的過繼轉(zhuǎn)移持續(xù)產(chǎn)生NK1.1+αβILTCKs，但仍有相當(dāng)一部分是NK1.1?細(xì)胞(圖3c)。這不太可能是αβILTCK祖細(xì)胞之間預(yù)先存在的TCR異質(zhì)性的結(jié)果，因為表達單克隆TCR的胸腺細(xì)胞也產(chǎn)生了NK1.1?和NK1.1+亞群(圖2g-i，擴展數(shù)據(jù)圖7b，c)。與PD-1+T細(xì)胞相比，NK1.1-細(xì)胞在轉(zhuǎn)錄上更類似于NK1.1+αβILTCKs(擴展數(shù)據(jù)圖9f)，但它們在胸腺αβILTCK祖細(xì)胞中富集的轉(zhuǎn)錄本表達更高，包括Pdcd1（補充表4）。與終末效應(yīng)分化相關(guān)的基因，包括Gzmc，在獲得NK1.1時共同上調(diào)（補充表4）。因此，NK1.1標(biāo)記激活了αβILTCKs，可能不能識別腫瘤中所有的αβILTCK細(xì)胞譜系。

scRNA-seq實驗顯示，在小鼠的癌癥模型中，F(xiàn)cer1g在轉(zhuǎn)錄定義的αβILTCK簇(C3)中存在差異表達(擴展數(shù)據(jù)圖。1,9g，h)，并標(biāo)記了一個在結(jié)腸直腸癌患者的腫瘤組織中與小鼠αβILTCKs轉(zhuǎn)錄相似的C3亞群(擴展數(shù)據(jù)圖。2i–k, 9i).這些觀察結(jié)果表明，F(xiàn)cer1g可能是一個保守的αβILTCK譜系定義標(biāo)記。事實上，F(xiàn)CER1G蛋白已經(jīng)上調(diào)承諾PD-1hiCD122hi胸腺αβILTCK祖細(xì)胞，但不是在CD8單陽性細(xì)胞，并繼續(xù)表達腫瘤浸潤NK1.1+αβILTCKs而不是PD-1+T細(xì)胞(擴展數(shù)據(jù)圖9j，k)，表明FCER1G具體和穩(wěn)定標(biāo)記細(xì)胞致力于αβILTCK血統(tǒng)。

在CD4?CD8α?TCRβ+CD1d?NK1.1?胸腺細(xì)胞中，F(xiàn)CER1G+CD122+群體表達高水平的PD-1，缺乏顆粒酶B(GZMB)表達，表型與CD122和PD-1共同表達的αβILTCK和IEL祖細(xì)胞相同(圖4a，b)。在腫瘤浸潤性T細(xì)胞中，F(xiàn)CER1G+CD122+群體仍然是CD4?，其中大多數(shù)上調(diào)CD8αα同型二聚體(擴展數(shù)據(jù)圖9l，m)，并且一致缺乏PD-1的表達(圖4a，b)。值得注意的是，F(xiàn)CER1G+CD122+T細(xì)胞中同時含有NK1.1+GZMB+/?αβILTCKs和它們未成熟的NK1.1?GZMB?前體(圖4a，b)。因此，F(xiàn)CER1G的表達可以充分識別腫瘤浸潤性αβILTCKs，而不管其激活狀態(tài)如何。

在結(jié)腸癌患者中，F(xiàn)CER1G+TCRβ+細(xì)胞也很容易在腫瘤組織中檢測到(擴展數(shù)據(jù)圖9n)，其共受體表達譜與小鼠相似(擴展數(shù)據(jù)圖9n，o)。FCER1G+T細(xì)胞相對于鄰近的正常結(jié)腸在腫瘤組織中富集(圖4c，d)，與PD-1+相比，它們表達了更高水平的GZMB(圖4e)?？偟膩碚f，這些發(fā)現(xiàn)確定了FCER1G作為αβILTCK譜系定義標(biāo)記，并證明αβILTCK程序在小鼠和人類中代表了一種進化上保守的腫瘤引起的免疫反應(yīng)。

6.ILTCK可被設(shè)計用于癌癥治療

與之前的研究表明NK1.1+αβILTCKs嚴(yán)重依賴于促炎細(xì)胞因子IL-15相一致，我們在缺乏Il15的小鼠中觀察到FCER1G+CD122+胸腺αβILTCK祖細(xì)胞幾乎完全缺失(圖5a，b)。因為IL-15在兩者中都有表達淋巴組織和非淋巴組織，驅(qū)動腫瘤內(nèi)αβILTCKs的擴張和激活的IL-15的確切來源尚不清楚。在造血細(xì)胞系中消融Il15并沒有損害腫瘤引起的αβILTCK反應(yīng)（數(shù)據(jù)未顯示）。值得注意的是，與健康的乳腺組織相比，轉(zhuǎn)化的乳腺上皮細(xì)胞中IL-15的表達明顯增加(圖5c)。IL-15在結(jié)腸癌患者的腫瘤上皮細(xì)胞中也很容易被檢測到(擴展數(shù)據(jù)圖10a)，而FCER1G+的頻率，而不是PD-1+，T細(xì)胞與IL-15水平呈正相關(guān)(圖5d，擴展數(shù)據(jù)圖10a，b)。

為了研究癌細(xì)胞表達的IL-15是否調(diào)節(jié)αβILTCK反應(yīng)，我們使用了S100a8-cre-Il15fl/flPyMT小鼠，這些小鼠中Il15在轉(zhuǎn)化中缺失，但在健康的乳腺上皮中沒有缺失(擴展數(shù)據(jù)圖10c，數(shù)據(jù)未顯示)。S100a8-cre-Il15fl/flPyMT小鼠的胸腺FCER1G+CD122+αβILTCK祖細(xì)胞水平相似(圖5e，f)。值得注意的是，與對照組相比，S100a8-cre-Il15fl/flPyMT小鼠中腫瘤浸潤性αβILTCKs明顯減少，而殘留的αβILTCKs中NK1.1和GZMB的表達明顯減少(圖5e，f)。值得注意的是，與野生型對照組相比，S100a8-cre-Il15fl/flPyMT小鼠表現(xiàn)出加速的腫瘤生長(圖5g)。這些發(fā)現(xiàn)表明，ILTCKs可以感知癌細(xì)胞來源的IL-15，用于癌癥免疫監(jiān)測。

值得注意的是，IL-15足以在胸腺αβILTCK祖細(xì)胞中誘導(dǎo)NK1.1和GZMB的上調(diào)，以及伴隨的PD-1的下調(diào)(擴展數(shù)據(jù)圖10d)。為了測試異位激活I(lǐng)L-15信號是否在過繼轉(zhuǎn)移的αβILTCK祖細(xì)胞可以抑制腫瘤的發(fā)展，我們從Ubc-creER-Rosa26LSL-Stat5b-CA/+小鼠中純化胸腺αβILTCK祖細(xì)胞，其中他莫昔芬誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子STAT5B(STAT5B-CA)的表達，主要協(xié)調(diào)IL-15信號下游的轉(zhuǎn)錄程序31(擴展數(shù)據(jù)圖10e)。在過繼轉(zhuǎn)移到淋巴細(xì)胞缺陷的腫瘤攜帶PyMT小鼠后，STAT5B-CA的誘導(dǎo)表達導(dǎo)致轉(zhuǎn)移細(xì)胞擴增60倍，四周內(nèi)NK1.1和GZMB均勻上調(diào)(擴展數(shù)據(jù)圖10f-i)。重要的是，與對照組αβILTCKs或無細(xì)胞轉(zhuǎn)移的小鼠相比，接受STAT5B-ca武裝αβILTCKs的小鼠表現(xiàn)出明顯的腫瘤生長抑制作用(擴展數(shù)據(jù)圖10j)。

當(dāng)過繼轉(zhuǎn)移到充滿淋巴細(xì)胞的PyMT宿主時，STAT5B-ca武裝的αβILTCK祖細(xì)胞很容易定植腫瘤組織，并經(jīng)歷了強大的擴增和效應(yīng)分化，導(dǎo)致腫瘤生長減少(圖5h-j，擴展數(shù)據(jù)圖10k)。相比之下，過繼轉(zhuǎn)移的STAT5B-ca武裝的胸腺CD8單陽性T細(xì)胞沒有移植或分化，可能是由于腫瘤反應(yīng)性克隆的頻率較低，并且預(yù)期腫瘤生長沒有改變(圖5h-j)。因此，αβILTCK中的IL-15信號軸可以成為開發(fā)癌癥治療方法的一個強大的和可利用的底物。

Discussion

在這項研究中，我們建立了FCER1G+αβILTCK程序，作為一種獨特的和進化保守的腫瘤誘導(dǎo)的T細(xì)胞反應(yīng)，并確定癌細(xì)胞來源的IL-15是其抗腫瘤作用的必要和充分驅(qū)動因素。由于FCER1G為多個NK受體提供了必要的激活基序，其在胸腺αβILTCK祖細(xì)胞中的早期表達可能增強其在腫瘤組織中NK受體上調(diào)時效應(yīng)功能的快速獲得。雖然FCER1G也特異性地標(biāo)記了人類腫瘤浸潤性αβILTCK樣細(xì)胞的一個亞群，但在部分循環(huán)的人CD8+T細(xì)胞中，延長IL-15暴露可以誘導(dǎo)FCER1G32?？梢韵胂螅現(xiàn)CER1G的表達在人類αβILTCKs中可能比在小鼠αβILTCKs中更動態(tài)地調(diào)控。另外，F(xiàn)CER1G可能標(biāo)記除人類αβILTCK之外的其他譜系，其解決方案需要進一步的研究。盡管廣泛表達腫瘤反應(yīng)性tcr，但il-15激活的αβILTCKs8的細(xì)胞毒性是不可必要的。

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