国产尤物精品自在拍视频首页,国产尤物精品自在拍视频首页,亚洲精品制服丝袜综合资源网,女人高潮娇喘抽搐喷水视频,久久精品这里精品,99久久ER热在这里只有精品99,天天狠天天透天干天天怕,ΑV一卡二卡三卡免费,午夜福利男女XX00动态图片,久久亚洲日韩精品,高清白嫩偷拍视频,中文字幕日韩在线视频综合网,噜噜噜66网站,亚洲日本va一区二区三区,欧美特级AAAAAA视频免费观看,亚洲日本va一区二区三区 ,男人深夜精品网站

登錄
首頁 >> 健康生活

結(jié)構(gòu)生物學(xué)家有望翻開可視化大分子結(jié)構(gòu)的新篇章

中醫(yī)世家 2024-06-06 05:06:37

結(jié)構(gòu)生物學(xué)家有望翻開可視化大分子結(jié)構(gòu)的新篇章

2016年08月24日訊 結(jié)構(gòu)生物學(xué)家一直希望能可視化大分子結(jié)構(gòu)

,從而探索其功能
。但這需要整合多種技術(shù)
,十分復(fù)雜。與其他結(jié)構(gòu)生物學(xué)家一樣
,加利福尼亞大學(xué)(University of California)的Eva Nogales碰上了好時代。Nogales現(xiàn)在可以利用工具解決幾年前根本無法解答的分子機(jī)器相關(guān)問題

Nogales和Jennifer Doudna--是的

,就是大名鼎鼎的CRISPR-Cas9發(fā)明人--最近在合作的一個項(xiàng)目就是在探索這樣的問題。很多情況下
,在DNA被CRISPR-Cas9剪切前
,細(xì)胞內(nèi)會形成一個由核苷酸構(gòu)成的R環(huán),Doudna和Nogales都對這個R環(huán)非常感興趣
。Nogales等人對化膿性鏈球菌(Streptococcus pyogenes)中的R環(huán)進(jìn)行了成像
,得到了近原子分辨率的結(jié)構(gòu)圖像,提示了在特定位點(diǎn)Cas9酶如何打開DNA

這項(xiàng)工作最突出的兩個亮點(diǎn)是:1

,科學(xué)家們快速地將功能與結(jié)構(gòu)聯(lián)系了起來;2
,他們把成像方法結(jié)合了起來
。一個多世紀(jì)以來,結(jié)構(gòu)生物學(xué)的首選方法一直是X射線晶體衍射法
。但有些生物分子太大或太小
,難以結(jié)晶,因此不能采用X射線法
。一些分子在發(fā)揮功能時
,會發(fā)生形態(tài)或朝向的變化,而結(jié)晶法無法捕捉這些動態(tài)變化

現(xiàn)在

,科學(xué)家們有一個龐大的成像工具庫作為晶體法的補(bǔ)充。一些方法
,如低溫電子顯微鏡(cryo-EM)或化學(xué)家的核磁共振(nuclear magnetic resonance
, NMR)成像,都能在不結(jié)晶的情況下
,獲得接近原子分辨率的結(jié)構(gòu)圖像
,揭示分子的形狀、大小和方向
。但并非所有的方法對細(xì)胞內(nèi)所有蛋白質(zhì)
、核酸都有用。

經(jīng)驗(yàn)證明

,沒有一個單一的方法足以探討在細(xì)胞中發(fā)生的動態(tài)行為和復(fù)雜的相互作用
。最好的解決辦法是整合來自多個方法的圖像

這種方法得到了諸多研究者的支持。加利福尼亞斯坦福大學(xué)(Stanford University)的結(jié)構(gòu)生物學(xué)家Roger Kornberg指出

,每個[方法]都能提供一些重要信息
,結(jié)合起來,能實(shí)現(xiàn)1+1>2的效果
。Kornberg由于在揭示基因轉(zhuǎn)錄的機(jī)制方面的杰出貢獻(xiàn)于2006獲得了諾貝爾化學(xué)獎
。對于這一突破性的研究,他使用的是X射線晶體衍射法?div id="d48novz" class="flower left">
,F(xiàn)在,和其他的晶體學(xué)家一樣
,他開始使用多種方法的結(jié)合

Kornberg繼續(xù)分析RNA聚合酶II,但現(xiàn)在他把冷凍電鏡和晶體學(xué)結(jié)合起來

。冷凍電鏡可用于不易結(jié)晶的分子
,并且可用于解析較大的分子,但目前分辨率還比不上晶體學(xué)
。Kornberg的實(shí)驗(yàn)室還使用化學(xué)交聯(lián)和質(zhì)譜來揭示鄰近蛋白質(zhì)之間的關(guān)系
,以及利用已知蛋白質(zhì)的信息進(jìn)行同源性建模。

Nogales和Doudna的團(tuán)隊(duì)也使用混合方法來研究R環(huán)

。Nogales表示
,高分辨率的X射線晶體法無法解析完整的R環(huán)結(jié)構(gòu),所以他們用低分辨率的冷凍電鏡對完整的環(huán)結(jié)構(gòu)進(jìn)行解析
。只有把兩者結(jié)合起來
,研究者們才能真正揭示CRISPR-Cas9系統(tǒng)中R環(huán)的作用。

這種混合或綜合性方法有助于研究人員深入研究基礎(chǔ)科學(xué)問題

,對藥物開發(fā)者也非常有用
。細(xì)胞膜上發(fā)現(xiàn)的大蛋白質(zhì)往往是治療靶標(biāo),高分辨率混合方法能揭示藥物與受體相互作用的原子細(xì)節(jié)
。同樣
,通過展示艾滋病毒、埃博拉病毒和其它病原體的包裝蛋白與免疫細(xì)胞相互作用的機(jī)制
,誘導(dǎo)保護(hù)性反應(yīng)
,混合方法可能能夠幫助疫苗的發(fā)展。納什維爾范德堡大學(xué)(Vanderbilt University)的結(jié)構(gòu)生物學(xué)家Jens Meiler表示
,這些結(jié)構(gòu)對于人們理解免疫系統(tǒng)的工作機(jī)制非常重要

Noglaes總結(jié)到:這是混合方法的黃金時代。

夢想成真

歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室(European Molecular Biology Laboratory

, EMBL)細(xì)胞生物和生物物理部負(fù)責(zé)人Jan Ellenberg表示
,這個時代對很多生命科學(xué)家來說,是夢想成真的時代。這個夢想是從原子層面無縫銜接到細(xì)胞層面
。這樣深入的理解自然能解答結(jié)構(gòu)生物學(xué)的首要問題:一個分子的結(jié)構(gòu)是怎么和其功能聯(lián)系在一起的

結(jié)構(gòu)生物學(xué)家工具箱中的每一種技術(shù)都提供了不同的視角。生物學(xué)家相信

,使用混合方法構(gòu)建的模型可以準(zhǔn)確地反映分子或復(fù)合體在細(xì)胞中的行為
。Meiler認(rèn)為,你需要把這些技術(shù)結(jié)合起來
,才能得到全面的答案

X射線晶體長期以來一直是確定蛋白質(zhì)原子結(jié)構(gòu)的標(biāo)準(zhǔn)方法。成立于1971年的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)銀行(Protein Data Bank

, PDB)擁有的大約120000個模型中
,約有90%來自晶體學(xué)研究。

但X射線晶體雖然分辨率高

,但也具有局限性
。首先,樣品要高度純化
,以產(chǎn)生有序的晶體
。科學(xué)家通過分析原子如何散射光來確定原子排布
,從而確定分子結(jié)構(gòu)
。該技術(shù)需要有足夠的原子,以產(chǎn)生可測量的衍射圖案
。并且每一個晶體必須是靜態(tài)的
。因此,該方法不能揭示一個分子是如何運(yùn)動的
,以及如何起作用的
,也不能揭示它是如何與其它系統(tǒng)互動的。

德國復(fù)雜系統(tǒng)研究所(Institute of Complex Systems)計(jì)算結(jié)構(gòu)生物學(xué)小組組長Gunnar Schr

?der指出
,蛋白質(zhì)不僅僅是一個單一的靜態(tài)結(jié)構(gòu),通常情況下
,你想看到的是蛋白質(zhì)的整個功能
。Schr?der使用混合方法來理解蛋白的行為和與其它蛋白的互動
。晶體能提供蛋白在脫離正常環(huán)境時的一個構(gòu)象的快照
。他還表示,結(jié)構(gòu)生物學(xué)家需要其它方法來補(bǔ)充晶體結(jié)構(gòu)的信息
,并提高他們對蛋白質(zhì)的形態(tài)和功能的理解

許多蛋白質(zhì)

,如細(xì)胞膜上的藥物靶點(diǎn),是靈活而不穩(wěn)定的
。為了讓這些蛋白質(zhì)形成晶體
,研究人員經(jīng)常要在某種程度上改變它們。Meiler指出
,改變樣本可能無法準(zhǔn)確反映分子的原生狀態(tài)以及其在細(xì)胞內(nèi)的排布方式
。他把實(shí)驗(yàn)和計(jì)算的方法混合,從而更好地理解分子結(jié)構(gòu)
。他繼續(xù)表示
,對于很多生物系統(tǒng)來說,晶體法是很好的初始方法
,但這個方法不足以提供功能方面的信息

生物學(xué)家現(xiàn)在正在利用一系列的工具來建立更豐富、更精確的生物結(jié)構(gòu)模型

。混合方法得到的信息遠(yuǎn)比單一方法豐富
。冷凍電鏡和晶體法的結(jié)合就非常強(qiáng)大
。雖然冷凍電鏡于20世紀(jì)80年代就問世了,但直到最近幾年才取得了分辨率上的突破
,達(dá)到了2.2埃的分辨率
,非常接近X射線結(jié)晶學(xué)的平均分辨率2埃。它可以產(chǎn)生蛋白質(zhì)和其它大分子兩個或三個維度的圖像
,這是其他方法無法實(shí)現(xiàn)的

冷凍電鏡生產(chǎn)商FEI公司的首席科學(xué)家Jeffrey Lengyel表示,冷凍電鏡讓人激動的一點(diǎn)是

,你可以啟動一個生化反應(yīng)
,然后把處于各個狀態(tài)的樣本冷凍起來。這樣
,你可以確定多個構(gòu)象的結(jié)構(gòu)

研究人員還可利用冷凍電鏡圖像,分析分子的運(yùn)動

。在加拿大多倫多兒童醫(yī)院(Hospital for Sick Children)的John Rubinstein于2015年5月發(fā)表了一項(xiàng)成果
。他把10萬張冷凍電鏡圖像做成視頻,展示了真核V-ATP酶(細(xì)胞膜上轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的酶)結(jié)構(gòu)隨時間的變化
。在今年早些時候發(fā)表的論文中
,Nogales等人利用冷凍電鏡與同源模型,揭示了TFIID(一個大的
、馬蹄形的
、啟動基因轉(zhuǎn)錄的蛋白復(fù)合體)的結(jié)構(gòu)

一點(diǎn)點(diǎn)進(jìn)步

Nogales等人使用的混合策略達(dá)到了10埃的整體分辨率,相比于以往分析TFIID的30埃分辨率是非常大的進(jìn)步

。分辨率的提高意味著科學(xué)家們能探索更多的問題:正如Nogales所說
,“我們可以看到氨基酸與DNA相互作用?div id="4qifd00" class="flower right">
!?/p>

但冷凍電鏡要求標(biāo)本被冰凍

。這是不理想的生物樣品,因?yàn)槔鋬龅臉颖具h(yuǎn)遠(yuǎn)脫離了自身動態(tài)
、天然的狀態(tài)
。核磁共振光譜(NMR)可以幫忙解決這個問題。Schr
?der表示
,核磁共振有一個很大的優(yōu)勢--可以得到蛋白在正常狀態(tài)下的動態(tài)信息。他的實(shí)驗(yàn)室通過整合NMR
、冷凍電鏡和晶體學(xué)數(shù)據(jù)
,得到分子模型。

NMR于20世紀(jì)40年代被首次應(yīng)用到實(shí)驗(yàn)中

。研究人員通過在外加磁場中激發(fā)原子得到大分子結(jié)構(gòu)
。當(dāng)原子回到靜息狀態(tài)時,它們內(nèi)部磁場的變化可以被檢測到
,從而反映出分子的原子結(jié)構(gòu)
。然而,核磁共振光譜只適用于相對較小的大分子或復(fù)合體

結(jié)構(gòu)生物學(xué)家也使用混合方法來解析超大復(fù)合體--這是過去無法完成的任務(wù)

。Kornberg最新的成果(尚未發(fā)表)進(jìn)一步拓展了他對RNA聚合酶II的研究,并使用混合方法描述了一個由50多個蛋白質(zhì)和轉(zhuǎn)錄因子組成的巨大復(fù)合體
。他表示
,通過多個方法的結(jié)合,他們首次看到了整個復(fù)合體
。每個方法都做出了同樣大的貢獻(xiàn)

另一個超大型的目標(biāo)是核孔復(fù)合體。這個膜蛋白復(fù)合體負(fù)責(zé)控制細(xì)胞核信息和分子的通過

。2015年
,Ellenberg等人使用一種混合方法來研究這種大型復(fù)合體。在過去
,研究人員用晶體法和電子顯微鏡研究它
,但他們無法獲得整個復(fù)合體的分子分辨率圖像,其整體結(jié)構(gòu)在很大程度上仍然是一個謎

Ellenberg的團(tuán)隊(duì)第一次利用超高分辨率熒光顯微鏡對核孔復(fù)合體進(jìn)行了成像

。他指出
,超分辨率熒光顯微鏡的分辨率可以達(dá)到30納米。為了提高分辨率
,他們使用了一種名為單粒子平均的圖像處理技術(shù)
,把分辨率提升到了10埃。冷凍電鏡的實(shí)驗(yàn)證實(shí)了他們的結(jié)果
。他們得到了核孔復(fù)合體的結(jié)構(gòu)圖像
。Nogales評價說,這樣的模型在以前是無法想象的

同樣

,多倫多大學(xué)(University of Toronto)的Rubinstein和Lewis Kay使用了混合方法打破了一些不可能。通過冷凍電鏡和核磁共振光譜的結(jié)合
,他們解析了VAT酶(一種在降解蛋白中發(fā)揮重要作用的酶)的構(gòu)象變化
。他們通過借助冷凍電鏡解釋結(jié)構(gòu),以及核磁共振揭示動態(tài)變化
,二者結(jié)合
,完美展示了VAT酶工作時的情景。

仍有缺點(diǎn)

雖然混合方法能帶來更多的信息

,但混合也會造成錯誤的疊加
。因此,混合方法一個潛在的問題是
,多個錯誤來源造成的誤差增加。正如Meiler所說
,結(jié)構(gòu)生物學(xué)家關(guān)注的一個核心問題是
,如何在整合方法的同時,減小誤差
,保證得到的模型具有準(zhǔn)確性
、精度和可靠性。

另一個障礙是多類數(shù)據(jù)集的共享和利用

。任何一個技術(shù)都能得到豐富的信息
,因此信息的共享非常麻煩。

Lengyel表示

,每天都能生成百萬兆字節(jié)的數(shù)據(jù)
。他希望,結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域可以向高通量的遺傳生物學(xué)領(lǐng)域?qū)W習(xí)處理數(shù)據(jù)超載的方法
。雖然有能靈活地結(jié)合高分辨率晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)和冷凍電鏡圖的軟件
,但其它方法得到的數(shù)據(jù)無法簡單地混合。例如
,電子順磁共振光譜測量高分子的距離和方向
,而冷凍電鏡產(chǎn)生密度圖
。雖然這兩種數(shù)據(jù)結(jié)合在一起非常有用,但這兩種數(shù)據(jù)語言并不相同
。Meiler提出疑問
,這些數(shù)據(jù)如何整合?如何分享

為了探討數(shù)據(jù)組織

、共享和使用的最佳方式,幾十名結(jié)構(gòu)生物學(xué)家于2014年10月齊聚英國歐洲生物信息研究所(European Bioinformatics Institute)
。該會議由全球蛋白數(shù)據(jù)銀行(Worldwide Protein Data Bank)組織
,是首個此類會議。

Schroder表示

,目前
,PDB存儲單個蛋白結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)。他認(rèn)為
,PDB應(yīng)該增加蛋白各個構(gòu)象的數(shù)據(jù)
。細(xì)節(jié)越豐富,越有助于全面解析蛋白和大分子功能

學(xué)界已經(jīng)做出了一些努力:目前已建立二維電子顯微鏡模型的檔案庫(Electron Microscopy Pilot Image Archive)和三維(EMDataBank)

。這些檔案庫由EMBL等機(jī)構(gòu)提供資金,其中包含的數(shù)據(jù)可以共享
、歸檔和分發(fā)

另一個可能阻礙該領(lǐng)域的威脅是專業(yè)知識。Meiler指出

,技術(shù)需要投資
,但投資在教育科學(xué)家上也非常重要。他建議
,結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域的學(xué)生都去學(xué)習(xí)每一種方法的優(yōu)缺點(diǎn)
,并至少精通一種方法。他還表示
,我們需要培養(yǎng)新一代的科學(xué)家
,這些科學(xué)家需要理解如何整合這些不同的技術(shù)。

最后

,結(jié)構(gòu)生物學(xué)家必須學(xué)會提問題
,提新的、復(fù)雜的
、以前被認(rèn)為不可能的生物問題
。Ellenberg還表示,有了混合方法
,很多5年前他甚至以為直到他退休都沒法探索的問題都可以解決了

求當(dāng)代生命科學(xué)發(fā)展的相關(guān)報(bào)道 比較詳細(xì)的 急
!謝謝

抽象的價值
  
  ——數(shù)學(xué)與當(dāng)代生命科學(xué)
  
  吳家睿
  
  
  
  20世紀(jì)中期,隨著蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)的解析和DNA雙螺旋的發(fā)現(xiàn)

,形成了以遺傳信息載體核酸和生命功能執(zhí)行者蛋白質(zhì)為主要研究對象的分子生物學(xué)時代
。分子生物學(xué)的誕生使傳統(tǒng)的生物學(xué)研究轉(zhuǎn)變?yōu)楝F(xiàn)代實(shí)驗(yàn)科學(xué)。但是
,在生命科學(xué)領(lǐng)域的實(shí)驗(yàn)科學(xué)與其它實(shí)驗(yàn)科學(xué)如實(shí)驗(yàn)物理學(xué)相比
,更多地是注重經(jīng)驗(yàn),而非抽象的理論或概念
。此外
,這些生物學(xué)家們大多關(guān)注定性的研究,以發(fā)現(xiàn)新基因或新蛋白質(zhì)為主要目標(biāo)
,對于定量的研究
,如分子動力學(xué)過程等沒有給予足夠的重視。盡管如此
,現(xiàn)代生命科學(xué)在20世紀(jì)的下半葉還是取得了豐盛的成果
。正如美國科學(xué)院院長分子生物學(xué)家阿爾伯特(B. Albert)所說,“在一個基因克隆占主要地位的時代
,當(dāng)今許多優(yōu)秀的科學(xué)家在不具備任何定量研究的能力下仍然取得了巨大的成績”
。但是,隨著后基因組時代的到來
,生物學(xué)研究者的定量研究能力和知識已不再是可有可無的了

  
  
  
  大勢所趨
  
  英國生物學(xué)家保羅?納斯(Paul Nurse) 因細(xì)胞周期方面的卓越研究成為了2001年度諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎的得主。他曾在一篇回顧20世紀(jì)細(xì)胞周期研究的綜述文章中以這樣的文字結(jié)束:“我們需要進(jìn)入一個更為抽象的陌生世界
,一個不同于我們?nèi)粘K胂蟮募?xì)胞活動的、能根據(jù)數(shù)學(xué)有效地進(jìn)行分析的世界
?div id="jpandex" class="focus-wrap mb20 cf">!?
  
  也許基于同樣的考慮,2000年10月美國國家科學(xué)基金會(NSF)的主任科勒威爾(R. Colwell)在向國會提交的報(bào)告中
,稱數(shù)學(xué)是當(dāng)前所有新興學(xué)科和研究領(lǐng)域的基礎(chǔ)
,要求下一年度對數(shù)學(xué)的資助要增加3倍以上,達(dá)到1.21億元美金
。在這些增加的預(yù)算中
,有很大的一部分被用來支持?jǐn)?shù)學(xué)與其它學(xué)科的交叉研究,尤其是數(shù)學(xué)與生物學(xué)的交叉研究項(xiàng)目

  
  盡管數(shù)學(xué)一直在現(xiàn)代生命科學(xué)中扮演著一定的角色
,如數(shù)量遺傳學(xué)
、生物數(shù)學(xué)等。但真正體會到數(shù)學(xué)重要性的還是20世紀(jì)90年代生物學(xué)家
?div id="jpandex" class="focus-wrap mb20 cf">;蚪M學(xué)是這種趨勢的主要催化劑。隨著DNA序列測定技術(shù)的快速發(fā)展
,20世紀(jì)90年代后期每年測定的DNA堿基序列以驚人的速度迅速增長
。以美國的基因數(shù)據(jù)庫(GenBank)為例,1997年擁有的堿基序列為1x109
,次年就翻了一番
,為2x109;到2000年GenBank已擁有近8x109個堿基序列
。同樣
,在蛋白質(zhì)組研究和轉(zhuǎn)錄組研究等快速推進(jìn)的過程中,各種數(shù)據(jù)也在迅猛的增加
。據(jù)估計(jì)
,現(xiàn)在生物數(shù)據(jù)量可以達(dá)到每年1015字節(jié)。如何管理這些“海量”數(shù)據(jù)
,以及如何從它們中提取有用的知識成為了對當(dāng)前生物學(xué)家
、數(shù)學(xué)家、計(jì)算機(jī)專家等的巨大挑戰(zhàn)
。由此引出了一門新興學(xué)科:生物信息學(xué)(Bioinformatics)
。此外,對細(xì)胞和神經(jīng)等復(fù)雜系統(tǒng)和網(wǎng)絡(luò)的研究導(dǎo)致了數(shù)學(xué)生物學(xué)(Mathematical Biology)的誕生
。美國國家科學(xué)基金委員會為此專門啟動了一項(xiàng)“定量的環(huán)境與整合生物學(xué)”的項(xiàng)目
,以鼓勵生物學(xué)家把數(shù)學(xué)應(yīng)用到生物學(xué)研究中去。幾乎在同一個時間
,美國國立衛(wèi)生研究院也設(shè)立了一項(xiàng)“計(jì)算生物學(xué)”的重大項(xiàng)目

  
  
  
  理解生命的新工具:模型
  
  上面的論述也許會造成這樣一種印象,數(shù)學(xué)在現(xiàn)代生命科學(xué)中的應(yīng)用主要是在“海量”數(shù)據(jù)的處理方面
?div id="m50uktp" class="box-center"> ?梢赃@樣說,今天的確是有許多生物學(xué)家是從“計(jì)算”的角度來看待數(shù)學(xué)對生命科學(xué)的作用
。然而
,對于理解生命現(xiàn)象來說,計(jì)算是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的
。當(dāng)我們把通過基因芯片獲得的成千上萬的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)喂進(jìn)一臺計(jì)算機(jī)
,讓計(jì)算機(jī)根據(jù)一定的運(yùn)行程序吐出一堆堆的結(jié)論時,我們是否可以認(rèn)為,我們已經(jīng)理解了所要研究的生物學(xué)問題
?不僅如此
,我們也許還需要警惕,不要讓計(jì)算機(jī)代替我們的思考

  
  對于今天的生命科學(xué)工作者
,數(shù)學(xué)的價值應(yīng)該體現(xiàn)在“模型化”(Modelling)方面。通過模型的構(gòu)建
,那些看上去雜亂無章的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)將被整理成有序可循的數(shù)學(xué)問題
;通過模型的構(gòu)建,所要研究的問題的本質(zhì)將被清晰地抽象出來
;通過模型的構(gòu)建
,研究者們的實(shí)驗(yàn)不再是一種隨意的探索,而是通過“假設(shè)驅(qū)動”(Hypothesis-driven approach)的理性實(shí)驗(yàn)
,就如同物理學(xué)家們的工作一樣

  
  上個世紀(jì)的實(shí)驗(yàn)生物學(xué)家把生命視為一個線性的系統(tǒng),力圖以一種簡單的因果關(guān)系來解釋生命活動
。通常在那些尋找新基因的研究者的內(nèi)心深處
,大多擁有一個“基因決定論”的愿望:一旦找到了某一種基因,就能解答一個生物學(xué)問題
。癌癥有“癌基因”
,長壽有“長壽基因”,聰明有“聰明基因”
,甚至犯罪都是由一種“犯罪基因”所造成
。但是,幾十年的研究軌跡
,劃出的卻是一幅幅越來越復(fù)雜的圖案
。以人類發(fā)現(xiàn)的第一個腫瘤抑制基因p53來說,自1979年發(fā)現(xiàn)至今
,已有近2萬5千篇文章涉及到它
;直接與p53相互作用的蛋白質(zhì)多達(dá)數(shù)十種,新的還在發(fā)現(xiàn)之中?div id="4qifd00" class="flower right">
,F(xiàn)在人們看到的p53已經(jīng)是一個相當(dāng)復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)
。顯然,沒有數(shù)學(xué)模型的幫助
,要理解和分析p53的功能將不是一件容易的事。不久前
,發(fā)現(xiàn)p53的生物學(xué)家之一萊文爾(A. J. Levine)和數(shù)學(xué)家一起
,建立了一個解釋p53調(diào)控線路的數(shù)學(xué)模型[1]。
  
  數(shù)學(xué)不僅能幫助我們從已有的生物學(xué)實(shí)驗(yàn)和數(shù)據(jù)中抽象出模型和進(jìn)行解釋,它還可以用于設(shè)計(jì)和建造生物學(xué)模型
,也許這些生物學(xué)模型在自然的狀態(tài)下是不存在的
。在這種意義上說,基于數(shù)學(xué)模型和假設(shè)進(jìn)行的生物學(xué)實(shí)驗(yàn)將更接近我們所熟知的物理學(xué)和化學(xué)實(shí)驗(yàn)
,更多的依賴于抽象和理性
,不再是一門經(jīng)驗(yàn)科學(xué)。
  
  新世紀(jì)伊始
,數(shù)學(xué)指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)已成為了現(xiàn)實(shí)
。不久前,美國的科學(xué)家在《自然》(Nature)雜志上報(bào)道了他們?nèi)斯ぴO(shè)計(jì)的生物模型
。普林斯頓大學(xué)科學(xué)家設(shè)計(jì)了一個自然界不存在的控制基因表達(dá)的網(wǎng)絡(luò)
。這個網(wǎng)絡(luò)可以周期性的調(diào)控大腸桿菌內(nèi)一個外源基因的表達(dá)[2]。在同一期雜志上
,波士頓大學(xué)的生物學(xué)家也報(bào)告了他們相類似的工作[3]
。這兩個工作的共同特點(diǎn)是
,首先應(yīng)用某種微分方程(兩個實(shí)驗(yàn)室采用了不同的微分方程)進(jìn)行推導(dǎo)和設(shè)計(jì),然后再根據(jù)其設(shè)計(jì)去進(jìn)行生物科學(xué)實(shí)驗(yàn)
,如構(gòu)造基因表達(dá)質(zhì)粒,進(jìn)行檢測基因表達(dá)情況等
。這些科學(xué)家認(rèn)為:“這種‘網(wǎng)絡(luò)的理性設(shè)計(jì)’可以導(dǎo)致新型的細(xì)胞工程和促進(jìn)人們對自然界存在的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的理解
。”[2]
  
  
  
  “萬物皆數(shù)也”
  
  數(shù)學(xué)常常被人視為工具
。它的確也是非常有用的工具
。但是,只要是作為工具
,就具有可替換性
。“條條道路通羅馬”
。工具就是道路
,可以選擇途徑A,也可以選擇途徑B
,只要能達(dá)到目的地就行
。當(dāng)然,有的可能是捷徑
,有的可能是彎路
。但它們畢竟都不是唯一的。就如同過去的生命科學(xué)研究
,沒有數(shù)學(xué)也取得了不錯的成績
。數(shù)學(xué)的應(yīng)用顯然會對現(xiàn)在和今后的生物學(xué)研究有幫助
,但生物學(xué)家不用數(shù)學(xué)行不行呢?
  
  人類對自然和生命的關(guān)注
,通常體現(xiàn)在兩個方面的問題:構(gòu)成世間萬物的本質(zhì)是什么以及如何去認(rèn)識和探尋這種本質(zhì)
。前一類問題是屬于本體論,后一類問題則屬于認(rèn)識論
。如果采用這樣假設(shè):生命的本質(zhì)最終是體現(xiàn)在數(shù)學(xué)規(guī)律的構(gòu)成上
。那么,沒有數(shù)學(xué)顯然我們就不能真正和徹底地揭示出生命的本質(zhì)

  
  DNA和蛋白質(zhì)是兩類最重要的生物大分子
。它們通常都是由眾多的基本元件(堿基、氨基酸)相互聯(lián)結(jié)而成的長鏈分子
。但是
,它們的空間形狀并非是一條平直的線條,而是一個規(guī)則的“螺旋管”
。盡管在20世紀(jì)中葉人們就發(fā)現(xiàn)了DNA雙螺旋和蛋白質(zhì)α螺旋結(jié)構(gòu)
,但至今為止,人們還是難以解釋
,為什么大自然要選擇“螺旋形”作為這些生物大分子的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)

  
  不久前,美國和意大利的一組科學(xué)家
,利用離散幾何的方法研究了致密線條的“最大包裝”(Optimal Packing)問題
,得到的答案是,在一個體積一定的容器里
,能夠容納的最長的線條的形狀是螺旋形 [4]
。研究者們意識到,“天然形成的蛋白質(zhì)正是這樣的幾何形狀”[4]
。顯然由此我們能夠窺見生命選擇了螺旋作為其空間結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)的數(shù)學(xué)原因:在最小空間內(nèi)容納最長的分子
。凡是熟悉分子生物學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)的人都知道,生物大分子的包裝是生命的一個必要過程
。作為遺傳物質(zhì)載體的DNA
,其線性長度遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于容納它的細(xì)胞核的直徑。例如構(gòu)成一條人染色體的DNA的長度是其細(xì)胞核的數(shù)千倍
。因此通常都要對DNA鏈進(jìn)行多次的折疊和包扎
,使長約5厘米的DNA雙螺旋鏈變成大約5微米的致密的染色體。由此我們可以認(rèn)為
,生命遵循“最大包裝”的數(shù)學(xué)原理來構(gòu)造自己的生物大分子

  
  細(xì)胞是生命的基本組成單元和功能單元。而細(xì)胞分裂(又稱為細(xì)胞增殖)是細(xì)胞最基本和最重要的活動
。完成一次細(xì)胞分裂的活動稱為細(xì)胞周期
。不同物種的細(xì)胞周期的時間長短是不一樣的
,有著嚴(yán)格的調(diào)控。那么
,是什么構(gòu)成了細(xì)胞周期的“時鐘”?最近的研究表明
,對于酵母細(xì)胞而言
,一種細(xì)胞周期調(diào)控蛋白的磷酸化程度有可能被用作細(xì)胞周期運(yùn)行的“時鐘”。這種被稱為Sicl的蛋白質(zhì)上有9個位置可以被蛋白激酶CDK進(jìn)行磷酸化
。當(dāng)它被加上第1個磷酸基因至第5個磷酸基團(tuán)的時候
,其分子的行為沒有出現(xiàn)變化。但是
,一旦被加上第6個磷酸基團(tuán)時
,它就可以和一種稱為Cdc4的蛋白發(fā)生相互作用,然后被蛋白酶降解
,從而導(dǎo)致細(xì)胞進(jìn)入DNA合成期(S期)
,最后完成細(xì)胞分裂。研究者詳盡而深入的工作揭示出
,Sicl蛋白的每一次磷酸化都有助于與Cdc4的相互作用
,但只有到第6次或6次以上,其結(jié)合力才達(dá)到與Cdc4穩(wěn)固的結(jié)合
。此外
,如果給Sicl蛋白人為裝上一段外源氨基酸肽段,一次磷酸化就能使Sicl與Cdc4結(jié)合并導(dǎo)致其降解
,這時Sicl控制細(xì)胞周期時間的功能就會喪失[5]
。這個研究成果很典型地揭示了細(xì)胞是如何通過數(shù)量的控制來實(shí)現(xiàn)其生命活動。
  
  古希臘著名的數(shù)學(xué)家畢達(dá)哥拉斯(Pythagoras)曾給后人留下過這樣一個觀點(diǎn):“萬物皆數(shù)也”
。如果他的觀點(diǎn)是正確的
,作為大自然的杰作——生命,一定也是按照數(shù)學(xué)方式設(shè)計(jì)而成的
。因此
,數(shù)學(xué)不僅僅能夠提升生命科學(xué)研究,使生命科學(xué)成為抽象的和定量的科學(xué)
,而且是揭示生命奧秘的必由之路

如何認(rèn)識生物學(xué)的研究成果與發(fā)展方向

1925年摩爾根“基因論”的發(fā)表,確立了基因是遺傳的基本單位

,它存在于細(xì)胞的染色體上
,決定著生物體的性狀。但關(guān)于基因的化學(xué)本質(zhì)是什么
,它通過什么方式影響生物體的遺傳性狀
,仍然不清楚
。揭示基因的本質(zhì)及其作用方式就成了當(dāng)時生物學(xué)研究的核心問題。對這個問題的研究
,開創(chuàng)了分子生物學(xué)這門新學(xué)科
。分子生物學(xué)的建立和發(fā)展是生物學(xué)中信息學(xué)派、結(jié)構(gòu)學(xué)派和生化遺傳學(xué)派研究成果結(jié)合的產(chǎn)物
,是科學(xué)史上一次成功的由學(xué)科交叉融合而引起的科學(xué)革命
。發(fā)現(xiàn)DNA雙螺旋的故事已為人們廣為傳頌,并作為生物學(xué)史上最具傳奇色彩的偉大發(fā)現(xiàn)而載入生命科學(xué)史冊

1.信息學(xué)派:信息學(xué)派主要是由一群對遺傳信息世代傳遞感興趣的物理學(xué)家組成
,其代表人物是德爾布呂克(Max Delbrück)
。德爾布呂克德國物理學(xué)家,1930年在美國洛克菲勒基金資助下
,到丹麥哥本哈根理論物理研究所
,跟隨著名物理學(xué)家玻爾(Niels Bohr)作博士后研究。1932年
,玻爾在哥本哈根舉行的國際光治療大會上作了“光與生命”的演講
。演講中玻爾提出了認(rèn)識生命的新思路,認(rèn)為對生命現(xiàn)象的研究有可能發(fā)現(xiàn)一些新的物理學(xué)定律
。德爾布呂克深受玻爾思想的影響
,決定轉(zhuǎn)入生物學(xué)研究。他認(rèn)為
,研究遺傳信息的世代傳遞的機(jī)制
,基因是最好的切入口。德爾布呂克離開哥本哈根回到柏林后
,與遺傳學(xué)家列索夫斯基(Nikola?. Vladimirovich. Timofeeff-Ressovsky)
、生物物理學(xué)家齊默爾(Karl. G. Zimmer)合作,從量子理論的角度研究輻射與基因突變的關(guān)系
,并于1935年出版了《關(guān)于基因突變和基因結(jié)構(gòu)的本質(zhì)》的小冊子
。書中,他們用量子理論分析討論了輻射誘導(dǎo)的基因突變的規(guī)律
,并給出了“基因的量子力學(xué)模型”
。此模型認(rèn)為,基因如同分子一樣
,具有幾個不同的
,穩(wěn)定的能級狀態(tài)。突變被解釋為基因分子從一個能級穩(wěn)態(tài)向另一個能級穩(wěn)態(tài)的轉(zhuǎn)變
。文章還根據(jù)計(jì)算
,推斷了基因的大小。這就是著名的“三人論文”
?div id="m50uktp" class="box-center"> !叭苏撐摹笔且黄耆梦锢韺W(xué)的理論和方法對基因進(jìn)行研究的文章
。這篇文章的意義不在于其結(jié)論的正確與否,而在于它使許多年輕物理學(xué)家們相信
,基因是可以通過物理學(xué)方法來進(jìn)行研究的
,從而推動了一大批杰出物理學(xué)家投入生物學(xué)研究?div id="m50uktp" class="box-center"> !叭苏撐摹焙髞沓蔀檠Χㄥ姡‥rwin. Schr?dinger)“生命是什么”一書討論的基礎(chǔ)


1937年,在洛氏基金的資助下
,德爾布呂克來到加州理工大學(xué)摩爾根實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行遺傳學(xué)研究。在那兒他發(fā)現(xiàn)噬菌體是一種比果蠅更適合進(jìn)行基因研究的材料
,并與埃利斯(Emory. Ellis)合作
,研究噬菌體的增殖、復(fù)制規(guī)律
,建立了噬菌體的定量測定方法
。1940年底,在費(fèi)城召開的一個物理學(xué)年會上
,德爾布呂克與剛來美國不久的意大利生物學(xué)家盧里亞(Salvador. Edward. Luria)認(rèn)識了
。盧里亞讀過“三人論文”,對德爾布呂克極為景仰
。當(dāng)時他剛獲得洛氏基金資助
,在哥倫比亞大學(xué)準(zhǔn)備開展X-射線誘導(dǎo)噬菌體突變的研究。共同的興趣使他們很快建立了合作關(guān)系
。當(dāng)時在美國還有一個進(jìn)行噬菌體研究的科學(xué)家是華盛頓大學(xué)的赫爾希(Alfred. Hershey)
。1943年,德爾布呂克約他在自己實(shí)驗(yàn)室見面
,并討論了合作研究計(jì)劃
。這樣,一個以德爾布呂克—盧里亞—赫爾希為核心的“噬菌體小組”就形成了


噬菌體小組的研究成果主要有:德爾布呂克與盧里亞合作進(jìn)行的細(xì)菌突變規(guī)律的研究開辟了細(xì)菌遺傳學(xué)的新領(lǐng)域
;1945年盧里亞和赫爾希分別獨(dú)立發(fā)現(xiàn)噬菌體的突變特性;1946年德爾布呂克與赫爾希又分別獨(dú)立發(fā)現(xiàn)
,同時感染一個細(xì)菌的二種噬菌體可以發(fā)生基因重組
,證明了,從最簡單的生命到人類的遺傳物質(zhì)都遵循著相同的機(jī)制
。噬菌體小組最值得夸耀的成果是50年代初證明了基因的化學(xué)本質(zhì)是DNA
。1944年艾弗里(Oswald. T. Avery)已經(jīng)通過肺炎球菌轉(zhuǎn)化試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),DNA是遺傳物質(zhì)
,但一直未獲承認(rèn)
。赫爾希和蔡斯(Martha. Chase)分別用35S(與蛋白結(jié)合)和32P(結(jié)合在DNA上)標(biāo)記噬菌體
,然后用它感染細(xì)菌,結(jié)果發(fā)現(xiàn)噬菌體只有其核酸部分進(jìn)入細(xì)菌
,而其蛋白外殼是不進(jìn)入細(xì)菌的
。表現(xiàn)為在感染噬菌體的細(xì)菌體內(nèi)復(fù)制產(chǎn)生的后代噬菌體主要含有32P標(biāo)記,而35S的含量低于1%
。這清楚地證明
,在噬菌體感染的細(xì)菌體內(nèi),與復(fù)制有關(guān)的是噬菌體的DNA
,而不是蛋白質(zhì)
。1952年,這個結(jié)果發(fā)表后立刻被廣泛接受
,對促進(jìn)沃森(James Watson)和克里克(Francis Crick)確定DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的突破
,具有重要的意義。

噬菌體小組除了在研究遺傳信息的傳遞機(jī)制外
,還從1941年起
,每年都在紐約長島的冷泉港舉行研討會,并從1945年起每年暑期都舉辦“噬菌體研究學(xué)習(xí)班”
。學(xué)習(xí)班課程主要為那些有志于投身生物學(xué)研究的物理學(xué)家們開設(shè)的
。通過冷泉港學(xué)習(xí)班,擴(kuò)大了噬菌體研究網(wǎng)絡(luò)
,形成并鞏固了以德爾布呂克—盧里亞—赫爾希為核心的噬菌體小組在遺傳學(xué)研究領(lǐng)域的地位
,到50年代初,噬菌體小組已成了一個影響很大的遺傳學(xué)派


噬菌體小組早期的研究工作引起著名物理學(xué)家薛定鍔的注意
,并引起了他對生命的思考。1943年
,他在愛爾蘭的都柏林三一學(xué)院作了一系列演講
,闡述了他對生命的思考。1944年
,他將這些演講整理匯編成書出版
,這就是被認(rèn)為是分子生物學(xué)的“湯姆叔叔的小屋”的劃時代著作《生命是什么》。在此書中
,薛定鍔討論了以噬菌體小組為主的信息學(xué)派的研究成果
,尤其對德爾布呂克的“基因的量子力學(xué)模型”最為推崇。在討論這些研究成果的同時
,薛定鍔認(rèn)為“在有機(jī)體的生命周期里展開的事件
,顯示了一種美妙的規(guī)律和秩序。我們以前碰到過的任何一種無生命物質(zhì)都無法與之相比?div id="4qifd00" class="flower right">
!薄拔覀儽仨殰?zhǔn)備去發(fā)現(xiàn)在生命活體中占支配地位的
,新的物理學(xué)定律”。

《生命是什么》一書對生物學(xué)研究產(chǎn)生的影響是震撼性的
。著名分子生物學(xué)家斯坦特(Gunther. Stent)指出:“在這本書里
,薛定鍔向他的同行物理學(xué)家們預(yù)告了一個生物學(xué)研究的新紀(jì)元即將開始”,“不少物理學(xué)家受到這樣一個可以通過遺傳學(xué)研究來發(fā)現(xiàn)‘其它物理學(xué)定律’的浪漫思想的啟發(fā)
,就離開了他們原來訓(xùn)練有素的職業(yè)崗位
,轉(zhuǎn)而去致力于基因本質(zhì)的研究”。分子生物學(xué)的歷史表明
,1950年代那些發(fā)動分子生物學(xué)革命的科學(xué)家
,包括DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)者沃森和克里克都是受薛定鍔此書的影響,而轉(zhuǎn)而進(jìn)行基因的結(jié)構(gòu)與功能研究的


2.結(jié)構(gòu)學(xué)派:20世紀(jì)30年代起
,在生物學(xué)領(lǐng)域還有一群物理學(xué)家開始從事生物大分子的結(jié)構(gòu)研究,這就是被稱為“結(jié)構(gòu)學(xué)派”的物理學(xué)家
。結(jié)構(gòu)學(xué)派是由英國卡文迪許實(shí)驗(yàn)室的布拉格父子,亨利·布拉格(William. Henry. Bragg)和勞倫斯·布拉格(William. Lawrence. Bragg)創(chuàng)立的
。20世紀(jì)初
,他們發(fā)現(xiàn)用X-射線照射結(jié)晶體可以在背景上獲得不同的衍射圖像。通過對衍射圖像的分析
,就可以推出晶體的結(jié)構(gòu)
。他們用這個方法成功地確定了一些鹽類(如氯化鉀)等的分子結(jié)構(gòu)。1915年
,布拉格父子同時獲得諾貝爾物理學(xué)獎
。1938年,勞倫斯·布拉格出任卡文迪許教授
,開始將X-射線衍射技術(shù)推廣應(yīng)用到對生物大分子(蛋白質(zhì)
、核酸)的三維結(jié)構(gòu)研究。50年代初
,當(dāng)時在卡文迪許實(shí)驗(yàn)室的佩魯茲(Max Peruts)領(lǐng)導(dǎo)下
,正在進(jìn)行二種蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)分析。一是他自己領(lǐng)導(dǎo)的研究小組
,進(jìn)行血紅蛋白的結(jié)構(gòu)研究
;另一個是肯德魯(John Kendrew)領(lǐng)導(dǎo)的研究小組,進(jìn)行肌紅蛋白的結(jié)構(gòu)分析
。此外
,在倫敦的國王學(xué)院(King’s College)的威爾金斯(Maurice Wilkins)和富蘭克林(Rosalind Franklin)的研究小組正在進(jìn)行用X-射線衍射的方法研究核酸的結(jié)構(gòu),并取得了很多有意義的成果
。結(jié)構(gòu)學(xué)派的生物學(xué)家們主要對生物大分子的結(jié)構(gòu)感興趣
,對功能研究則較少涉及


3.生化遺傳學(xué)派:自從1900年孟德爾定律被重新發(fā)現(xiàn)之后,“基因是怎樣控制特定的性狀”的問題就成了遺傳學(xué)研究的主要問題之一
。1902年
,英國醫(yī)生伽羅德(Archibald Garrod)發(fā)現(xiàn)一些病孩患尿黑酸癥,病人的尿一接觸空氣就變成黑色
。很快這種尿變黑的化學(xué)物質(zhì)就被鑒定出來
,即是由酪氨酸轉(zhuǎn)變而成的一種物質(zhì)。伽羅德對患黑尿病患者的家譜分析發(fā)現(xiàn)
,此病按孟德爾規(guī)則的方式遺傳
。在進(jìn)行一系列研究后,1909年伽羅德出版了《新陳代謝的先天缺陷》一書
,指出黑尿病患者代謝紊亂是因?yàn)槔野彼岱纸獯x的第一階段
,即苯環(huán)斷裂這一步無法進(jìn)行。因而伽羅德認(rèn)為
,苯環(huán)斷裂是在某種酶的作用下發(fā)生的
,病人缺乏這種酶,所以出現(xiàn)黑尿癥狀
。這樣就把一種遺傳性狀(黑尿)與酶(蛋白質(zhì))聯(lián)系起來了
。但對遺傳因子與酶的這種預(yù)測性的設(shè)想,卻無法得到實(shí)驗(yàn)證實(shí)


1940年
,比德爾和塔特姆(E.L.Tatum)開始用紅色鏈孢菌研究基因與酶的關(guān)系。他們用X-射線照射誘導(dǎo)產(chǎn)生鏈孢菌的突變體
,發(fā)現(xiàn)了幾種不同的失去合成能力的鏈孢菌
。他們通過對這些突變體雜交后代的遺傳學(xué)分析表明,每一種突變體都是單個基因突變的產(chǎn)物
,并認(rèn)為每一個基因的功能相當(dāng)于一個酶的作用
。由此,于1941年他們提出了“一個基因一個酶”的假說
。按照這個假說
,基因決定酶的形成,而酶又控制生化反應(yīng)
,從而控制代謝過程
。1948年,米歇爾(F. Mitchell)和雷恩(J. Lein)發(fā)現(xiàn)
,紅色鏈孢菌的一些突變體缺乏色氨酸合成酶
,從而為“一個基因一個酶”的理論提供了第一個直接的證據(jù)。蛋白質(zhì)是有機(jī)體基因型產(chǎn)生的最直接的表現(xiàn)型,決定了生物性狀的表現(xiàn)形式
。因此“一個基因一個酶”(后改為一個基因一個蛋白質(zhì))的理論為以后DNA→RNA→蛋白質(zhì)的“中心法則”提供了理論基礎(chǔ)
,對認(rèn)識基因控制遺傳性狀的機(jī)制具有重要意義。1958年
,伽羅德和塔特姆獲得諾貝爾獎


DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的確立

1951年,沃森在意大利參加了一個生物大分子結(jié)構(gòu)的學(xué)術(shù)會議
,會上聽了英國國王大學(xué)威爾金斯關(guān)于DNA的X-射線晶體學(xué)的研究結(jié)果的報(bào)告十分興奮
。沃森是噬菌體小組領(lǐng)袖人物盧里亞的研究生。博士畢業(yè)后
,被盧里亞送到丹麥哥本哈根的克卡爾(Herman Kacker)實(shí)驗(yàn)室做有關(guān)核酸的生物化學(xué)方面的研究
。這使他迅速熟悉了核酸方面的知識,并確認(rèn)基因的本質(zhì)是DNA
。他認(rèn)識到
,要解開基因的功能之謎,必需首先弄清DNA的結(jié)構(gòu)
。威爾金斯的工作給了他極大的啟示
,在盧里亞的支持下,他來到了當(dāng)時世界生物大分子結(jié)構(gòu)研究的中心——劍橋的卡文迪許實(shí)驗(yàn)室
。在這里
,他與弗朗西斯·克里克(Francis Crick)相遇?div id="jfovm50" class="index-wrap">?死锟水厴I(yè)于倫敦科里基大學(xué)物理系
,二戰(zhàn)期間在軍隊(duì)從事過磁鐵礦方面的研究
。戰(zhàn)后在薛定鍔《生命是什么》一書的影響下
,轉(zhuǎn)向生物學(xué)研究。當(dāng)時作為一名博士研究生正在佩魯茲研究小組參加血紅蛋白結(jié)構(gòu)的研究
。沃森的到來
,使他了解了DNA研究的新進(jìn)展。他們一致認(rèn)為
,搞清楚DNA的結(jié)構(gòu)是揭示基因奧秘的關(guān)鍵所在
。倫敦國王學(xué)院的威爾金斯是克里克的朋友,這使他們很容易地獲得威爾金斯小組對核酸研究的新成果
。沃森和克里克的合作
,可以看成是生物學(xué)研究中,信息學(xué)派和結(jié)構(gòu)學(xué)派結(jié)合
。這個結(jié)合最終導(dǎo)致DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)


在沃森—克里克開始著手研究DNA結(jié)構(gòu)之時,對DNA結(jié)構(gòu)的資料還是比較零散的。當(dāng)時已知:1
。DNA是由腺嘌呤(A)
,鳥嘌呤(G),胸腺嘧啶(T)
,胞嘧啶(C)4種核苷酸組成
;2。每個核苷酸的糖基因以共價鍵的方式與另一個核苷酸的磷酸基因結(jié)合
,形成糖—磷酸骨架
;3。這些核苷酸長鏈具有規(guī)則的螺旋狀結(jié)構(gòu)
,每3.4埃重復(fù)一次
。但DNA分子究竟是由幾條核苷酸鏈組成,以及鏈與鏈之間通過什么方式組成螺旋狀分子
,則仍然不清楚
。1951年沃森—克里克曾提出一個三螺旋模型,1952年
,鮑林也提出了一個三鏈模型
,但隨即被否定,因與已知的DNA X-射線衍射結(jié)果不相符
。DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的確立主要由于以下的研究成果:1
。1952年,沃森在威爾金斯那兒看到了富蘭克林在1951年拍攝的一張水合DNA的X-線衍射圖
,圖片上的強(qiáng)烈的反射交叉清楚地顯示了DNA是雙鏈結(jié)構(gòu)
。這張圖給沃森印象極為深刻,決定建立DNA的雙鏈模型
;2
。1952年數(shù)學(xué)家格里菲斯(J. Griffith)通過對堿基間的結(jié)合力計(jì)算,表明A和T與G和C之間相互吸引的證據(jù)
。同時從查伽夫(F. Chargaff)早先已確定的
,DNA分子中,嘌呤堿與嘧啶堿之比為1:1的當(dāng)量定律
,也排除了堿基同型配對的可能性
。此外,多諾休(J. Donohue)指出了堿基的互變異構(gòu)現(xiàn)象
。這些結(jié)果都肯定了DNA的二條核苷鏈中
,A-T,G-C的堿基配對原則
;3
。1952年
,富蘭克林DNA的X-線衍射結(jié)果已經(jīng)準(zhǔn)確地推測出,雙鏈分子糖—磷酸骨架在外側(cè)
,堿基在內(nèi)側(cè)的結(jié)論
。富蘭克林還推測出配對堿基的距離為20埃,旋距為3.4埃


根據(jù)上述資料
,1953年沃森—克里克提出了一個DNA雙螺旋模型。這個結(jié)構(gòu)符合已知的有關(guān)DNA的實(shí)驗(yàn)資料
,棄提示了DNA分子復(fù)制的可能方式
,因而立即受到科學(xué)界的重視并很快被接受。DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)
,標(biāo)志著分子生物學(xué)的誕生
。此后的15年間,分子生物學(xué)取得迅速發(fā)展
,其中具有重要意義的進(jìn)展有:

1
, 1968年克里克在他的《論蛋白質(zhì)的作用》一文中,提出了遺傳信息的流向是DNA-RNA-蛋白質(zhì)的著名的“中心法則”
。1970年蒂明(Howard Temin)和巴爾的摩(David Baltimore)分別在RNA腫瘤病毒顆粒中發(fā)現(xiàn)“依賴RNA的DNA轉(zhuǎn)錄酶”(逆轉(zhuǎn)錄酶)
,證明了遺傳信息也可以從RNA流向DNA,從而完善了中心法則的內(nèi)容
。1975年
,蒂明和巴爾的摩獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

2
,1954年伽莫夫第一次把決定一個氨基酸的核苷酸組合稱之為遺傳密碼
,并提出了“重疊式三聯(lián)密碼”假說。他通過計(jì)算給出了64種可能的三聯(lián)密碼
。伽莫夫的假說的問題是:1
,重疊密碼是錯誤的;2
,認(rèn)為DNA直接指導(dǎo)蛋白質(zhì)合成是錯誤的
。1961年克里克和布倫納(S.Brenner)通過實(shí)驗(yàn)和統(tǒng)計(jì)分析否定了遺傳密碼的重疊問題
,提出了“非重疊式三聯(lián)密碼”的假說
,并通過實(shí)驗(yàn)獲得證實(shí)。同年
,尼倫伯格(M.W.Nirenberg)用生物化學(xué)的方法及體外無細(xì)胞合成體系
,首次成功地確定了三聯(lián)尿嘧啶UUU.是苯丙氨酸的密碼子,揭開了破譯三聯(lián)密碼的序幕
。到1966年就完成了所有20種氨基酸的密碼表1968年
,尼倫伯格獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎


3,.基因表達(dá)調(diào)控的“操縱子學(xué)說”的提出
。1960年法國科學(xué)家莫諾(J. Monod)和雅各布(F.Jacob)發(fā)表了“蛋白質(zhì)合成的遺傳調(diào)控機(jī)制”一文
。在文章中他們正式提出了基因表達(dá)的操縱子學(xué)說。他們用大腸桿菌乳糖代謝調(diào)控系統(tǒng)為模型
,揭示了半乳糖苷酶產(chǎn)生的基因調(diào)控機(jī)制
,提出了結(jié)構(gòu)基因、調(diào)節(jié)基因和操縱基因的概念
,并證明了半乳糖苷酶(蛋白質(zhì))的產(chǎn)生正是這些基因相互作用的結(jié)果
。操縱子學(xué)說的提出使對基因的研究從結(jié)構(gòu)研究向功能研究的轉(zhuǎn)變,為深入揭示基因控制生物性狀(表型)的機(jī)制奠定了基礎(chǔ)
。1965年莫諾和雅各布獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎
。操縱子理論有力地證實(shí)了美國科學(xué)家麥克林托克(B.Mclintock)1951年在研究玉米遺傳特性時提出的“跳躍基因”(轉(zhuǎn)座子)的概念,為真核細(xì)胞基因調(diào)控的研究開辟了道路
。1983年麥克林托克獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎


4,基因工程枝術(shù)的誕生
。1962年阿爾伯(W.Arber)提出細(xì)菌體內(nèi)存在一種可以破壞外來DNA的酶
。1970年史密斯(H.O.Smith)獲得了第一個DNA限制性內(nèi)切酶。納桑斯則用內(nèi)切酶將SV40病毒的DNA切割成一些特定的片段
,并獲得了此病毒基因組的物理圖譜
。1978年阿爾伯、史密斯和納桑斯獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎
。此后又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了DNA聯(lián)接酶
、DNA聚合酶,這些工具酶的發(fā)現(xiàn)為基因工程技術(shù)的出現(xiàn)奠定了基礎(chǔ)
。1971年美國科學(xué)家伯格(P. Berg)用限制性內(nèi)切酶和聯(lián)接酶將SV40的DNA與入噬菌體的DNA片段連接在一起
,形成的雜種分子在大腸桿菌中成功表達(dá),使跨越物種的DNA重組成為現(xiàn)實(shí)
?div id="m50uktp" class="box-center"> ;蚬こ套鳛橐豁?xiàng)新技術(shù)誕生了,它不但為農(nóng)業(yè)
、畜牧業(yè)和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展提供了廣闊的發(fā)展空間
,而且為進(jìn)一步深入探索生命起源和開展人造生命(合成生物學(xué))的研究提供了技術(shù)手段。伯格的工作為基因工程的誕生奠定了基礎(chǔ)
,1980年伯格獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎


從1953年DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)以來的半個多世記中,分子生物學(xué)按還原論的路徑迅猛發(fā)展
,取得了許多重要進(jìn)展
。進(jìn)入21世記以來
,人類基因組計(jì)劃的完成,以及蛋白質(zhì)組學(xué)等各種“組學(xué)”的出現(xiàn)
,為從整體上認(rèn)識遺傳
、變異、及個體發(fā)育等基本生物學(xué)現(xiàn)象開辟了新方向
。早已認(rèn)識到基因組完全相同的卵孿生子之間在遺傳表型上可以表現(xiàn)明顯差異
,顯示了基因型(Genotype)與表現(xiàn)型之間的復(fù)雜關(guān)系。近年來興起的表觀遺傳學(xué)(Epigenetics)研究表明
,基因組可以通過DNA甲基化(DNA methylation)
,基因印記,母體效應(yīng)
,基因沉默
,RNA編輯等方式改變基因表達(dá)的方式。這樣就為深入理解環(huán)境與遺傳的關(guān)系提供了可能
,從而對醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響

本文地址:http://www.mcys1996.com/jiankang/303036.html.

聲明: 我們致力于保護(hù)作者版權(quán),注重分享

,被刊用文章因無法核實(shí)真實(shí)出處
,未能及時與作者取得聯(lián)系,或有版權(quán)異議的
,請聯(lián)系管理員
,我們會立即處理,本站部分文字與圖片資源來自于網(wǎng)絡(luò)
,轉(zhuǎn)載是出于傳遞更多信息之目的,若有來源標(biāo)注錯誤或侵犯了您的合法權(quán)益
,請立即通知我們(管理員郵箱:douchuanxin@foxmail.com),情況屬實(shí)
,我們會第一時間予以刪除
,并同時向您表示歉意,謝謝!

上一篇:

?)" rel="prev"> 人造迷你腦誕生
,可助力帕金森病療法開···

下一篇:

相關(guān)文章
手出好多小水泡,還特別癢
?一定要分清是汗皰疹還是手蘚
對于女性朋友來講手可謂是“第二張臉”,白皙
、光滑
白帶常規(guī)能檢查出什么,白帶常規(guī)檢查的注意事項(xiàng)
一、白帶常規(guī)能檢查出什么問題檢查目的:白帶是陰道黏膜滲出物
、宮頸管及子宮內(nèi)膜腺體分泌物等混合組成
,其形成與雌激素的作用有關(guān)。用于檢查陰道內(nèi)有無滴蟲
、念珠菌
無氧運(yùn)動是什么,有哪些好處(無氧運(yùn)動的有什么好處)
無氧運(yùn)動是什么,有哪些好處無氧運(yùn)動是運(yùn)動的一種方式
,我們比較常見的就是有氧運(yùn)動,有氧運(yùn)動要比較無氧運(yùn)動更有利于健康
。你知道無氧運(yùn)動是什么嗎
癌痛到底是陣痛還是持續(xù)痛?如何才能緩解
?一文科普
,不妨看看!
癌痛指的是癌性疼痛
,是由于患上各種癌癥
,引起了神經(jīng)受壓等問題,從而使患者產(chǎn)生的疼痛現(xiàn)象。有很多人認(rèn)為
,癌痛屬于陣發(fā)性的疼痛
,只要適當(dāng)服用藥物就能夠起到快速止痛的作用。但有不少人認(rèn)為
,癌痛屬于劇烈且持續(xù)性的疼痛
。那么
,癌痛到底是陣痛還是持續(xù)性
2023-08-13
,不妨看看!.png" alt="癌痛到底是陣痛還是持續(xù)痛
?如何才能緩解
?一文科普,不妨看看
!" onerror="nofind(this)" >