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病毒或許是驅(qū)動機體蛋白質(zhì)組氨基酸適應(yīng)性改變的“罪魁禍?zhǔn)住?/h1>
夕陽紅 2024-06-06 05:12:11

病毒或許是驅(qū)動機體蛋白質(zhì)組氨基酸適應(yīng)性改變的“罪魁禍?zhǔn)住?/span>

2016年08月24日訊 很多年前，斯坦福大學(xué)的研究者David Enard就發(fā)現(xiàn)在人類和其它靈長類動物機體的基因組中存在一些適應(yīng)性的信號

，但當(dāng)時研究者并不清楚到底是哪種選擇性的壓力驅(qū)動引發(fā)這些適應(yīng)性的出現(xiàn)
，Enard說道
，我非常失落
，這就好比在地上看見了腳印
，但我卻不知道是哪種動物留下的腳印兒一樣
，而病毒或許可以解釋這種適應(yīng)性表現(xiàn)
，因為病毒可以同細胞中的細胞器相互作用從而在細胞內(nèi)實現(xiàn)病毒的自我復(fù)制。

研究者David Enard是Dmitri Petrov教授實驗室的成員之一

，在一項刊登于國際雜志eLife的研究報告中
，Petrov教授的研究團隊通過研究發(fā)現(xiàn)，病毒或許是驅(qū)動哺乳動物基因組中適應(yīng)性表現(xiàn)的主要驅(qū)動子
，尤其是機體蛋白質(zhì)組中我們所擁有的30%的適應(yīng)性氨基酸改變都是為了對病毒產(chǎn)生反應(yīng)而驅(qū)動產(chǎn)生的
。

哺乳動物機體蛋白和病毒之間的軍備競賽或許早已不是什么新鮮事兒了，縱觀人類歷史

，病毒引發(fā)了不計其數(shù)的人類死亡
，僅在過去幾年里，研究者就利用深度測序和較好的分析工具深入剖析了病毒和宿主之間的相互關(guān)系
，如今科學(xué)家們也早已經(jīng)開始進行更為深入的研究
，研究者認為，病毒指派用來復(fù)制的蛋白質(zhì)或許在病毒和宿主相互作用的過程中扮演著重要的作用
。

實際上

，越來越多的哺乳動物機體的蛋白都開始因為與病毒相互作用而發(fā)生改變，塔夫斯大學(xué)的病毒學(xué)家John Coffin指出
，我們機體的蛋白質(zhì)組到底如何成型發(fā)展
，目前我們還無法對此進行解釋，目前我們或許僅僅看到了冰山一角罷了
。

照亮研究

在這項最新的研究中

，研究者Enard花費了將近4個月時間對已經(jīng)發(fā)表的研究成果進行調(diào)查，他們對24種哺乳動物的基因組進行分析
，發(fā)現(xiàn)在保守基因編碼的10000個蛋白中有大約1300個蛋白可以同病毒相互作用
，而其中80%的蛋白質(zhì)都沒有明顯的抗病毒活性或免疫功能
。

值得注意的是，相比類似功能的其它蛋白質(zhì)而言

，所謂的病毒相互作用蛋白質(zhì)（VIPs）可以快速適應(yīng)
，在攜帶最大數(shù)量VIPs的10種類型病毒中，研究者在每一種病毒中都發(fā)現(xiàn)
，相比非VIPs而言
，VIPs的適應(yīng)性要高于前者三倍，這些病毒包括HIV
、HPV和流感病毒等
。Enard說道，這種信號如此強勁讓我們非常驚訝
，這或許是由一種事實所引發(fā)
，即除了機體的免疫反應(yīng)之外我們或許還有如此多的適應(yīng)性存在
，此外2016年8月24日 訊 /生物谷BIOON/ --我們還必須采取多種手段來抵御病原體的入侵
，而且在非免疫性的蛋白質(zhì)中或許還存在著許多的適應(yīng)性表現(xiàn)。

的確

，還有很多案例可以表明病毒所利用的基本細胞功能或許和機體的免疫力無關(guān)
，而這無疑再次激起了研究者們的研究熱情。其中一種最為大家熟知的就是轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（transferrin receptor）
，這種受體是一種對細胞進行鐵攝入非常關(guān)鍵蛋白質(zhì)
，很多病毒可以利用轉(zhuǎn)鐵蛋白受體來進入到宿主細胞中，2013年
，研究者利用計算機進化分析技術(shù)闡明了兩種病毒感染所引發(fā)的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的特殊氨基酸殘基改變
，康奈爾大學(xué)的研究者Colin Parrish就在不同宿主機體中研究了轉(zhuǎn)鐵蛋白和病毒之間的相互作用，他認為
，不同宿主細胞中轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的差異很有可能是由病毒所引發(fā)的
。

另一件引人入勝的案例就是埃博拉病毒和其未知的受體：C1型尼曼-皮克蛋白（NPC1，Niemann-Pick Type C1 protein）

，NPC1基因主要參與膽固醇和其它脂質(zhì)在細胞中的穿梭過程
，該基因在罕見障礙C型尼曼匹克癥中處于突變狀態(tài)，而該疾病是一種引發(fā)兒童機體快速神經(jīng)變性的嚴重疾?div id="m50uktp" class="box-center"> ?div id="m50uktp" class="box-center"> ；2011年，研究者在Nature上發(fā)表了兩篇研究報告闡明了NPC1蛋白對于埃博拉病毒的感染非常重要
，接下來的研究中
，研究者則在蝙蝠機體中闡明了NPC1和埃博拉病毒之間的進化競賽。

來自紐約愛因斯坦醫(yī)學(xué)院（Albert Einstein College of Medicine）的研究者Kartik Chandran也對埃博拉病毒和NPC1之間的關(guān)聯(lián)進行研究

，其目的在于揭示病毒利用NPC1作用的機制
，研究者說道
，我們知道NPC1可以結(jié)合到病毒上，但下一步發(fā)生了什么我們卻并不清楚
，如今我們還需要深入研究調(diào)查NPC1基因的突變?nèi)绾文軌虼_定機體對埃博拉病毒感染易感性
。

下一步的研究方向

這項研究所闡明的適應(yīng)性表現(xiàn)自700萬年以前人類從黑猩猩分化而來就出現(xiàn)了，如今研究者Enard通過研究分析了在過去50000年里特殊病毒對近來蛋白質(zhì)適應(yīng)性表現(xiàn)的效應(yīng)

。

其中一個主要的難題就是如何協(xié)調(diào)病毒和宿主之間不同的進化速率

，對于人類而言或許需要花費10000年才能夠適應(yīng)一種病毒，但病毒的適應(yīng)或許僅會在幾周時間內(nèi)就可以逃避療法的攻擊
，如今這種問題變得非常嚴峻
，隨著科學(xué)家們鑒別出了內(nèi)源性的逆轉(zhuǎn)錄病毒序列（即10萬年-100萬年的病毒整合到宿主的基因組中），他們發(fā)現(xiàn)這些逆轉(zhuǎn)錄病毒序列在人類基因組中占到了大約8%的比例
，研究者認為
，減緩病毒適應(yīng)性的其中因個因素就是需要許多不同的宿主蛋白：HIV和流感病毒等，每一種病毒都會利用多種輔因子來進行復(fù)制
。

長期以來

，科學(xué)家們都通過設(shè)計靶向作用宿主蛋白而不是病毒自身的抗病毒藥物來利用緩慢的宿主進化作用，比如
，研究者Chandran的團隊如今就在尋找暫時靶向可以阻斷NPC1功能的藥物
，諸如NPC1的宿主蛋白往往是固有的靶點，因為其對于細胞的功能非常重要
，阻斷其功能或許會誘導(dǎo)短暫出現(xiàn)C型尼曼匹克癥的癥狀
；從另一方面來講通過藥物性制劑誘發(fā)潛在的改變或許會使得那些適應(yīng)性的蛋白質(zhì)表現(xiàn)出更好的耐受性。

由于這項最新研究對VIPs進行了一項保守性的估計

，因此目前研究者Petrov的研究團隊正在尋找額外的相互作用
，其中就包括寨卡病毒所指派的蛋白；最后研究者Enard說道
，這正是我們未來所要進行的工作
，盡管目前存在很多與病毒之間的相互作用，但還有更多不為人知的相互作用有待于我們后期深入研究來探索
。

為什么病毒生命力頑強
，不像細菌一樣容易被殺死
？

病毒為什么不像細菌那樣容易被殺死？

這是在人們習(xí)慣思維里形成了一種觀念
，是啊
，大千世界，哪里沒有病毒存在
？說病毒不好消滅乃至攻克一點不為過
，比如乙肝
、丙肝病毒、人類免疫缺陷病毒（艾滋?div id="d48novz" class="flower left">
。?div id="d48novz" class="flower left">
、各種腫瘤等等；而細菌
，只要我們找準(zhǔn)就會有針對性很強的抗生素
。事實上，這兩個病原體都不是好惹的
。

病毒與細菌為什么是不同的病原體
？

結(jié)構(gòu)不同：病毒是沒有細胞的最小微生物；結(jié)構(gòu)簡單
，外面包裹著核酸及蛋白質(zhì)物質(zhì)的核衣殼
，而內(nèi)部具有基因片段的遺傳物質(zhì)，具有復(fù)制功能
。病毒體積非常小
，而種類繁多，目前人類發(fā)現(xiàn)的病毒
，已接近萬種
。病毒雖然是人類發(fā)現(xiàn)的最小微生物
，但病毒到底屬不屬于生命體
，目前尚有爭議。

細菌是具有細胞結(jié)構(gòu)的生物體

；體積較病毒大
，有細胞基本結(jié)構(gòu)即細胞膜、細胞壁
、細胞質(zhì)和細胞核
，除此之外還有夾饃、鞭毛
、菌毛等特殊結(jié)構(gòu)
。

致病性不同：病毒是以靶器官為目標(biāo)，具有吸附

、轉(zhuǎn)移和復(fù)制功能
；當(dāng)病毒感染人以后，將自身遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)移到人體細胞內(nèi)
，然后進行自我復(fù)制
，從而干擾了人體細胞的正常生命活動，造成細胞內(nèi)的功能紊亂
，甚至導(dǎo)致細胞裂解死亡
。

細菌是在微生物的培養(yǎng)基進行細菌繁殖

；一方面細菌自身具有侵襲力，即細菌突破皮膚
、粘膜等屏障
，進入機體內(nèi)定值、繁殖以及擴散的能力
，從而損傷人體
。另一方面細菌感染人體以后會不斷釋放毒素。

為什么病毒比細菌難以消滅呢
？

病毒的不可控因素：病毒強大的自我復(fù)制功能：病毒的特性是自我復(fù)制
，而且病毒的復(fù)制能力非常強大，它是以病毒核酸為模板
，在DNA或RNA及其他必要因素作用下
，合成了子代的病毒核酸和蛋白質(zhì)，裝配成完整病毒顆粒并釋放到細胞外
。而所謂病毒復(fù)制經(jīng)歷了吸附
、穿入、脫殼
、合成及裝配
、釋放的復(fù)雜過程，稱為復(fù)制周期
。病毒的復(fù)制過程
，而產(chǎn)生大量的子代病毒，而此時
，宿主細胞的生物合成則受到不同程度的抑制和破壞
。

抗病毒藥物不能準(zhǔn)確消滅、控制病毒：病毒體積微小

，通過宿主細胞轉(zhuǎn)移
、釋放和復(fù)制病毒生存的，從而破壞了人的正常細胞
。所以人類在消滅病毒的同時
，往往就會“犧牲”人體細胞。這就會出現(xiàn)“殲敵千人
、自毀八百”的困難局面
。

而且有些病毒被消滅也許并不是病毒藥物的“功勞”，是靠人體自身免疫力來對抗病毒

，這就是我們常說的自限性
。所以，并不是所有的病毒
，都有藥物能夠控制
、消滅病毒的
。

病毒的變異：病毒變異是病毒的基因在某一序列片段的氨基酸發(fā)生了變化；病毒變異是病毒對外界環(huán)境變化的適應(yīng)

，病毒變異非常正常
，比如流感病毒幾乎每一、二年都會有變異
，因此
，當(dāng)人們剛剛研制出預(yù)防病毒疫苗，由于其變異
，就使得疫苗的作用大打折扣
。

病毒具有免疫逃逸的特性：病毒能夠通過各種方式使得人體免疫細胞不能發(fā)現(xiàn)病毒，當(dāng)我們的免疫細胞

、免疫組織
、免疫器官還沒有發(fā)現(xiàn)病毒存在的時候，就不能啟動免疫反應(yīng)
，而當(dāng)免疫發(fā)生反應(yīng)的時候
，往往病毒已經(jīng)改變活動軌跡，逃逸到其他靶器官去了
，不能有效病毒殺傷
。

細菌是依靠二分裂式的細胞分裂：

細菌是通過無性的二分裂方式進行細菌繁殖的，可以經(jīng)過細胞核與細胞質(zhì)分裂
、延長
，形成橫隔膜及細胞壁，最后子細胞從母細胞中分離的過程
。細菌的繁殖
、分裂過程基本上是一種有規(guī)律的模式
，因此
，一般抗菌素都能抵達，在細菌繁殖前
，人們利用抗生素將致病菌消滅
。

當(dāng)然，人體內(nèi)不是所有細菌都是有害的

，我們的腸道內(nèi)還有許多益生菌
，可以幫助我們建立正常的菌群，維持腸道正常生態(tài)平衡
。因此
，抗生素也是不能濫用的，否則就會人為的制造“超級細菌”
，我們就診斷無藥可用了
。

因此

，由于病毒具有強大自我復(fù)制功能、病毒的變異
、逃逸能力
，病毒無處不在、往往還需要人類自身免疫功能來控制病毒
，使得我們在預(yù)防病毒和控制
、消滅病毒方面面臨著種種考驗。細菌由于其是靠分裂繁殖
，需要一定的條件
，相對于病毒是可以有抗生素控制的。

什么是蛋白質(zhì)組學(xué)
？

這個概念最早是在1995年提出的，它在本質(zhì)上指的是在大規(guī)模水平上研究蛋白質(zhì)的特征

，包括蛋白質(zhì)的表達水平
，翻譯后的修飾，蛋白與蛋白相互作用等
，由此獲得蛋白質(zhì)水平上的關(guān)于疾病發(fā)生
，細胞代謝等過程的整體而全面的認識。

目前
，在蛋白質(zhì)功能方面的研究是極其缺乏的
。大部分通過基因組測序而新發(fā)現(xiàn)的基因編碼的蛋白質(zhì)的功能都是未知的，而對那些已知功能的蛋白而言
，它們的功能也大多是通過同源基因功能類推等方法推測出來的
。有人預(yù)測，人類基因組編碼的蛋白至少有一半是功能未知的
。因此
，在未來的幾年內(nèi)，隨著至少30種生物的基因組測序工作的完成
，人們研究的重點必將轉(zhuǎn)到蛋白質(zhì)功能方面
，而蛋白質(zhì)組的研究正可以完成這樣的目標(biāo)。在蛋白質(zhì)組的具體應(yīng)用方面
，蛋白質(zhì)在疾病中的重要作用使得蛋白質(zhì)組學(xué)在人類疾病的研究中有著極為重要的價值
。

疾病的產(chǎn)生可能僅僅是因為基因組中一個堿基對的變化，如β-血紅蛋白第六位上的Glu變?yōu)閂al就導(dǎo)致了鐮刀型細胞貧血癥的發(fā)生
。然而
，對于大多數(shù)疾病來說，其疾病發(fā)生機制要復(fù)雜的多。因此
，對于疾病發(fā)生的分子機制的認識就需要一些能夠解決這些復(fù)雜性的方法來完成
。而作為細胞中的活性大分子，蛋白質(zhì)無疑是與疾病相關(guān)的主要分子
，蛋白表達水平的改變是與疾病
，藥物作用或毒素作用直接相關(guān)的。因此
，基于蛋白質(zhì)整體水平的蛋白質(zhì)組學(xué)在人類疾病研究中無疑將發(fā)揮重要作用
。

現(xiàn)在，蛋白質(zhì)組學(xué)在人類疾病中的應(yīng)用已經(jīng)在一些疾病如皮膚病
，癌癥
，心臟病中廣泛開展了，而這些研究則主要集中在這樣幾個方面：尋找和疾病相關(guān)的單個蛋白
，整體研究某種疾病引起的蛋白表達或修飾的變化
，利用蛋白質(zhì)組尋找一些致病微生物引起的疾病的診斷標(biāo)記和疫苗等。下面
，我們就將就蛋白質(zhì)組學(xué)的基本技術(shù)和這些領(lǐng)域的應(yīng)用作一些介紹
。

蛋白質(zhì)組學(xué)研究的基本技術(shù)
對于蛋白質(zhì)組學(xué)的研究來說，它的最基本的實驗手段就是利用雙向凝膠電泳(two-dimensional protein electrophoresis, 2DE)
，在整個 基因組水平上檢測蛋白質(zhì)表達的情況
。雙向凝膠電泳首先利用等電點聚焦來分離不同等電點的蛋白，再利用SDS－PAGE來分離不同分子量的蛋白
，其分辨率是非常高的
。微克級的蛋白質(zhì)就可以被很好的分辨開了，如在微克級水平上
，有人從一個蛋白混合物中最多分開了11200種蛋白質(zhì)
，數(shù)量是非常可觀的
。因而
，微克級的蛋白的雙向凝膠電泳常被用來初步檢測表達或修飾有變化的蛋白。然后
，同樣的蛋白混合物樣品可用于毫克級的2DE
，這樣，電泳圖譜上的每一個多肽就可被純化并進行下一步的分析
，如質(zhì)譜，末端或中間的氨基酸序列分析等
。

僅僅進行雙向凝膠電泳顯然是遠遠不夠的
，因為由雙向電泳得到的蛋白質(zhì)表達情況的變化并不能和具體的何種蛋白表達出了變化聯(lián)系起來。而一些如蛋白質(zhì)印跡或凝集素親和印跡等傳統(tǒng)技術(shù)對于這方面的信息也幫助不大
。為了鑒定這些由電泳得來的蛋白
，質(zhì)譜(MS
，mass spectrometry)被廣泛應(yīng)用在蛋白質(zhì)組學(xué)中。對于蛋白質(zhì)的鑒定
，有兩種方法用的最為廣泛
，即MALDI－MS ( matrix-assisted laser desorption ionization)和ESI－MS (electrospray ionization)。這兩種方法各有自己的 適用范圍
，通常前者對于分析高分子量的蛋白更有效
，而后者對于蛋 白的檢測靈敏度更高，?div id="m50uktp" class="box-center"> ？蛇_到飛克級水平以下
。質(zhì)譜可以用于蛋白質(zhì)分析主要是因為它可以提供特定蛋白的不同方面的結(jié)構(gòu)信息，如它可直接測定蛋白或多肽的分子量信息
，也可用來獲得一些蛋白質(zhì)序列信息等
。同時，質(zhì)譜也可通過多肽片段分子量的改變來得到一些關(guān)于糖型
，磷酸化和其它翻譯后修飾的數(shù)據(jù)
。因此，質(zhì)譜對于蛋白質(zhì)的鑒定是非常重要的
，而它的進展也無疑會大大促進蛋白質(zhì)組學(xué)的研究進展
。

單個的疾病相關(guān)蛋白的尋找
在疾病發(fā)生過程中，由于和疾病相關(guān)的遺傳信息的變化常常會導(dǎo)致蛋白的種類和數(shù)量發(fā)生變化
，而這些變化是可以被可以被高解析度的雙向凝膠電泳所檢測到的
，這就是利用蛋白質(zhì)組學(xué)尋找和鑒定疾病相關(guān)蛋白的依據(jù)。

結(jié)腸癌的產(chǎn)生是一個包含了多個基因突變的多步過程
，這其中包括抑癌基因的功能喪失
，癌基因的活化等。然而
，腫瘤發(fā)生的具體機制仍不清楚
。對于這樣一種涉及多種蛋白的疾病，人們已經(jīng)開始利用蛋白質(zhì)組學(xué)來分析結(jié)腸粘膜發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化后的多肽的變化了
。對照15例結(jié)腸癌病人和13例正常人的結(jié)腸表皮的雙向凝膠電泳結(jié)果發(fā)現(xiàn)
，二者分別含有882個和861個點，而這些點中
，有一個蛋白
，其分子量為 13kDa，等電點為5.6
，它只在腫瘤組織中專一性的表達
。在15個癌癥樣品中，有13例的此蛋白表達上調(diào)，占到了87%
。進一步的研究也證實了這個蛋白在不同程度的癌癥引起的發(fā)育異常中也有明顯的表達水平上的差異
。由雙向電泳發(fā)現(xiàn)的這個可能與癌癥相關(guān)的蛋白到底是什么蛋白呢？從電泳的凝膠上得到的這個點經(jīng)胰蛋白酶水解后
，得到的肽段由μ－HPLC分離后測序
。測序的結(jié)果拿到兩個序列，LGHPDTLNQ和VIEHMEDLDTNADK
，這與鈣粒蛋白B的情況完全吻合
。進一步的用MALDI－MS分析的結(jié)果也證實了這個蛋白就是鈣粒蛋白B。同時
，結(jié)合以前的發(fā)現(xiàn)
，即由鈣粒蛋白B和A組成的異源二聚體蛋白鈣防衛(wèi)蛋白在胃腸腫瘤病人的糞便樣品中含量有很大提高，鈣粒蛋白B在腫瘤性轉(zhuǎn)化的組織中的高專一性存在顯示出它在結(jié)腸癌的產(chǎn)生中具有重要的作用
。盡管蛋白的具體功能還需要進一步的闡明
，但這個例子已經(jīng)可以證明，由蛋白質(zhì)組學(xué)方法尋找疾病相關(guān)蛋白肯定是可行的
。

這方面的另一個例子是關(guān)于肝細胞癌的研究
。雙向凝膠電泳已經(jīng)被成功的用于發(fā)現(xiàn)化學(xué)誘導(dǎo)的鼠的肝癌相關(guān)蛋白中。而雙向電泳和蛋白質(zhì)化學(xué)方法的聯(lián)合應(yīng)用也更深化了對這些癌癥相關(guān)蛋白的具體特征的認識
。在用N－甲基－N－亞硝基脲誘導(dǎo)了鼠的肝癌后
，利用雙向電泳發(fā)現(xiàn)了一些表達有變化的蛋白，經(jīng)氨基酸序列分析后
，分析其中一個蛋白是來源于肝癌的醛糖還原酶樣蛋白( hepatoma-derived aldose reductase-like protein)
。這個蛋白分子量為35KDa，等電點為7.4
，它是 一種在肝癌和胚胎的肝中特異性表達的蛋白
。利用雙向電泳得到了這樣一種可能和癌癥相關(guān)的蛋白后，一些蛋白質(zhì)化學(xué)的方法可用來對這種蛋白和疾病的相關(guān)性作進一步的研究
。有人利用免疫組化的方法發(fā)現(xiàn)
，直接針對來源于肝癌的醛糖還原酶樣蛋白的抗體FR－1表明，這個蛋白在化學(xué)誘導(dǎo)的肝癌小鼠的發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)化的前期和轉(zhuǎn)化的早期就已經(jīng)有很強的表達了
，而正常肝組織中并無表達
。這都是該蛋白涉及肝癌發(fā)生過程的有力證據(jù)。

已有的一些關(guān)于此蛋白的研究表明
，醛糖還原酶是還原酶超家族的成員
，在山梨糖醇途徑中它可以催化葡萄糖向山梨糖醇的轉(zhuǎn)化，而且在一些糖尿病的并發(fā)癥的發(fā)生中它也有作用
。作為一種酶
，它可以水解一些生物異源物質(zhì)等
，因此它也參與了一些解毒過程
。而在肝癌發(fā)生過程中
，一些解毒酶的表達水平或活力增高已是公認的事實了。對于醛糖還原酶這一類有解毒功能的蛋白來說
，只有由雙向電泳發(fā)現(xiàn)的肝癌來源的醛糖還原酶樣蛋白是與肝癌相關(guān)的
。它首先在胚胎肝中表達，但在成年的肝中就不表達了
。肝癌發(fā)生時
，它又重新表達了。因此
，目前可以初步推斷
，醛糖還原酶樣蛋白在肝癌發(fā)生過程中是與肝的解毒過程相關(guān)的。現(xiàn)在
，在人的肝癌中
，也找到了鼠的醛糖還原酶樣蛋白的同源蛋白，它同樣是在人的不同組織中選擇性表達的
。

疾病相關(guān)蛋白的整體研究
對于大多數(shù)疾病來說
，疾病造成的往往不只一個或幾個蛋白的變化，參與疾病過程的蛋白的數(shù)目也是很大的
，因此除了通過雙向凝膠電泳來尋找與疾病相關(guān)的單個蛋白外
，通過蛋白質(zhì)組對表達情況有變化的蛋白在整體水平上的研究同樣是非常重要的。目前
，在利用雙向凝膠電泳進行的蛋白整體水平的研究方面
，擴張性的心肌病(Dilated cardiomyopathy, DCM)是一個較好的例子。

擴張性的心肌病是一種嚴重的心臟疾病
，對于這種疾病的致病機理和涉及的分子都還不清楚
，而且，對于這樣一種復(fù)雜的疾病來說
，也不可能僅由一種致病機理造成
。因此，對于這樣的疾病
，從整體的蛋白質(zhì)組水平來研究是極為必要的
。另外，相對其它組織而言
，主要由心肌細胞組成的心臟是一種相對均一的組織
，這也為用雙向凝膠電泳進行蛋白質(zhì)組的研究提供了良好的基礎(chǔ)。對DCM的蛋白質(zhì)組的研究在九十年代初就已經(jīng)開始了
，目前
，心肌的雙向凝膠電泳的數(shù)據(jù)庫已經(jīng)建立
。盡管國際上各實驗室之間的數(shù)據(jù)之間有著如不同的樣品制備，不同的等電聚焦條件
，不同的凝膠大小等差異
，但這些數(shù)據(jù)的比較證明，在大多數(shù)情況下
，不同蛋白的點的位置還是相對穩(wěn)定的
，可以進行大規(guī)模的比較研究。

在Knecht等人的研究中
，得到了一個高解析度的具有大約3300個心肌蛋白點的雙向電泳結(jié)果
，并對其中的150個蛋白進行了氨基酸分析，N端和中間的Edman降解以及MALDI－MS等一系列鑒定
。而對幾百個正常和擴張性心肌病的病人的2－DE結(jié)果比較發(fā)現(xiàn)
，兩者的蛋白條帶具有可比性。除去一些可能由不同的疾病有關(guān)參數(shù)如患病程度
，用藥情況
，病人年紀(jì)等因素造成的無重復(fù)性的點的多少和強度的變化外，患病者和正常人有25種蛋白在統(tǒng)計學(xué)上具有顯著差異
。這些即是DCM相關(guān)蛋白
。而這個結(jié)果是在對幾百個樣品的大規(guī)模研究的基礎(chǔ)上得來的，而也只有大規(guī)模的研究
，才能體現(xiàn)出這個結(jié)果在實際應(yīng)用前景上的價值
。對于這幾十種疾病相關(guān)蛋白，我們可以用一些其它方法
，如免疫組化
，酶活測定等，來作進一步的鑒定
，確認它們與疾病的相關(guān)性以及它們在疾病中的作用等
。這些工作都是在基于蛋白質(zhì)組的研究基礎(chǔ)上進一步的深入而進行的，顯然
，在幾百個DCM患者和正常對照的樣品的大規(guī)模水平上對疾病相關(guān)蛋白的整體研究無疑是最為基礎(chǔ)和有效的
。

病原微生物的蛋白質(zhì)組學(xué)分析
近幾年來，關(guān)于傳染病的研究變得比原來更為重要
。一些新的傳染原
，如Borrelia burgdorferi，HIV
，Ebola病毒等的出現(xiàn)
，使得一些原來認為已被控制的疾病如結(jié)核，多抗藥性的鏈球菌屬感染等又有所增 加
。因此
，對于有毒力的微生物和病毒進行蛋白質(zhì)組學(xué)的分析就顯得非常必要
，它可以用來尋找和研究毒力因子，抗原
，疫苗等
，而這些對于疾病的診斷，治療和防治是極為重要的
。目前
，已經(jīng)有18種微生物的基因組測序已經(jīng)完成
，而另有60多種的微生物的基因組測序正在進行當(dāng)中
，這些基因序列的信息和相對真核組織來說少得多的基因數(shù)量都為蛋白質(zhì)組的研究提供了良好的基礎(chǔ)。

疏螺旋體屬的Borrelia burgdoferi是引起多系統(tǒng)疾病人類Lyme氏疏 螺旋體病的主要致病因子
。這種疾病的癥狀開始時常表現(xiàn)為一些環(huán)狀紅斑樣皮疹以及流感樣癥狀
，發(fā)展下去也會造成一些神經(jīng)系統(tǒng)的并發(fā)癥和關(guān)節(jié)炎等。目前
，對這種疾病的診斷主要是通過臨床癥狀的判斷并輔以血清學(xué)實驗如ELISA
，免疫印跡等來證實。由于這些實驗具有不同程度的敏感性和特異性
，診斷并不是標(biāo)準(zhǔn)化的
。利用蛋白質(zhì)組學(xué)的研究提供一些新的較為標(biāo)準(zhǔn)的診斷標(biāo)記就顯得尤為必要了。

Borrelia burgdoferi的染色體上有853個基因
，它的11個質(zhì)粒上有額 外的430個基因
。它的雙向凝膠電泳圖譜大約有300個點，由這些蛋白點就可以尋找免疫相關(guān)抗體等蛋白了
。將銀染的 Borrelia burgdoferi的 2DE凝膠上的其中217個點編號后
，用來源于兔子的多克隆抗體采用免 疫雜交的方法鑒定了一些抗原在膠上的位置，如外表面蛋白A(OspA)
，OspB
，OspC，p83/100
，p39
，flagellin p41等。除了p83/100外
，所有 抗原在2DE圖上都存在于不只一個點上
。利用不同表現(xiàn)癥狀的Lyme氏 疏螺旋體病病人的血清與疏螺旋體的2DE圖進行印跡分析發(fā)現(xiàn)，具有 紅斑遷移癥狀的十個病人的血清中分別含有60種和88種抗原的IgM型和IgG型抗體
，而關(guān)節(jié)炎病人的血清中含有15種抗原的IgM抗體和76種不同抗原的IgG抗體
，晚期神經(jīng)疏螺旋體病人的血清中則含有33種抗原的IgM抗體和76種抗原的IgG抗體，但在這三種不同疾病時期的病人血清中都含有這樣幾種抗原的抗體,OspA
，OspB
，OspC
，flagellin，p83/100
，p39等
，這幾個抗原同時也是原來血清學(xué)實驗中用來診斷的標(biāo)記，蛋白質(zhì)組的結(jié)果驗證了原來診斷的合理性
，同時
，2DE的結(jié)果也發(fā)現(xiàn)了一些原來并沒有發(fā)現(xiàn)的抗原，這些正是一些新的潛在的診斷標(biāo)記
。更多診斷標(biāo)記的發(fā)現(xiàn)對于診斷的標(biāo)準(zhǔn)化和準(zhǔn)確性的提高大有幫助
。

弓形蟲病是由原生動物Toxoplasma gondil寄生感染引起的，全世 界約有30%的人攜帶此種寄生蟲
，而在歐洲
，弓形蟲病是發(fā)生頻率最 高的傳染病之一，因此
，這種疾病的危害是相當(dāng)高的
。在健康人群中，寄生蟲的感染通常是無癥狀的或癥狀極其輕微的
，但如果是懷孕期間感染
，寄生蟲就會通過胎盤，并造成胎兒的死亡
。隨著懷孕時間的增加
，寄生蟲穿透的可能性也會增加。因此
，確定感染的時間就顯得非常重要了
。另一方面，懷孕不同時期的感染后果也是不同的
，在懷孕早期
，器官形成過程時的感染危害可能是致死的，而懷孕的后期
，胎兒的感染經(jīng)常會導(dǎo)致一些并發(fā)癥的出現(xiàn)如視網(wǎng)膜色素異常等
。如果在懷孕期間感染的婦女得到了充分的治療，胎兒感染的可能和后果的嚴重性都會大大降低
。因此
，及時的診斷和準(zhǔn)確判斷感染時間對于弓形蟲病的治療是非常重要的。

但實際上
，90%以上的懷孕婦女的初期感染都不能被及時發(fā)現(xiàn)
。目前的診斷主要是依靠血清學(xué)手段和PCR方法，而用血清學(xué)的方法來檢測抗體對于一些無免疫應(yīng)答的和懷孕的病人顯然是不夠的
，而潛伏性感染致病恰恰是經(jīng)常發(fā)生在無免疫應(yīng)答的人中
。如在艾滋病患者中
， T.gondil就是導(dǎo)致腦內(nèi)病變并致死的主要原因。由這些都可看出
，疾病的有效的診斷對于有效的治療是非常關(guān)鍵的
。同樣，蛋白質(zhì)組水平上的研究為這方面的進展提供了非常有力的方法
。我們可以用不同感染情況的病人的血清和T.gondil的2DE圖進行免疫印跡來尋找和感染相關(guān)的抗 原來作為診斷標(biāo)記
。這些不同的血清包括：急性感染弓形蟲病的 懷孕婦女的血清，急性弓形蟲病的非懷孕病人的血清
，潛伏性感染弓形蟲的尚未發(fā)病者的血清
。結(jié)果顯示，2DE圖上的9個點可以和感染者血清中的任一類型的免疫球蛋白反應(yīng)
，且這種反應(yīng)和感染的狀態(tài)和發(fā)病與否無關(guān)
，這9個點就可用來作為T.gondil 感染的標(biāo)記。另外有7個點 和抗體的反 應(yīng)則與抗體類型或發(fā)病情況有關(guān)
，可用來區(qū)分不同疾病狀 況如潛伏期和急性期等，它們同樣可作為進一步判斷感染狀態(tài)的診斷標(biāo)記使用
。

小結(jié)
雙向凝膠電泳就象一個分子顯微鏡
，將復(fù)雜的蛋白混合物分離開來，而進一步的由疾病和對照的比較可以找到一些疾病相關(guān)蛋白
。目前
，蛋白質(zhì)組的應(yīng)用最多的領(lǐng)域就是通過疾病和對照的2DE條帶的比較尋找單個的疾病相關(guān)蛋白，鈣粒蛋白B在結(jié)腸癌中的表達上調(diào)和肝癌來源的醛糖還原酶樣蛋白在鼠的肝癌發(fā)生過程中的重新表達就是兩個典型的例子
。這些蛋白和疾病的相互關(guān)系還可以通過免疫組化等方法進一步的鑒定
。而另一方面，利用蛋白質(zhì)組來進行整體水平上的研究也是不可缺少的
。如對擴張性心肌病的研究就顯示出了患病者和對照的 25種蛋白的顯著差異
，人的心肌的包括了3300個蛋白的雙向凝膠電泳數(shù)據(jù)庫也已經(jīng)建立了。對于整體水平上的研究而言
，規(guī)模越大
，使用樣品數(shù)目越多，對分子機制的研究可能就越深入
，因而國際間的協(xié)作是非常重要的
。蛋白質(zhì)組學(xué)應(yīng)用的另一領(lǐng)域是在致病微生物的診斷用蛋白的尋找方面，如在上面所提到的Borrelia burgdoferi引起的Lyme氏 疏螺旋體病和Toxoplasma gondil引起的弓形蟲病等
，由蛋白質(zhì)組學(xué)得 來的診斷標(biāo)記甚至還可用來區(qū)分不同的疾病時期
，這些都為有效的 診斷檢測的發(fā)展提供了基礎(chǔ)。蛋白質(zhì)組學(xué)的研究在蛋白質(zhì)功能和人類疾病研究方面為我們開辟了一個新的領(lǐng)域
，盡管它還處于剛剛起步的不成熟期
，很多技術(shù)還有待完善和發(fā)展
，但它的潛力是不可低估的，在將來
，蛋白質(zhì)組在人類疾病中的應(yīng)用也必然會更加廣泛和深入
。

朊病毒是直接破壞蛋白質(zhì)還是通過寄主細胞中mRNA進行翻譯來復(fù)制自身
？

朊病毒又稱“普里昂”或蛋白侵染子

，是一類不含核酸的傳染性蛋白質(zhì)分子，因能宿主體內(nèi)現(xiàn)成的同類蛋白質(zhì)分子發(fā)生與其相似的構(gòu)象變化
，從而可使宿主治病
。
朊病毒是一類小型蛋白質(zhì)顆粒，約由250個氨基酸組成
，大小僅為最小病毒的1%
。
發(fā)病機制都是因存于宿主細胞內(nèi)的一些正常形式的細胞朊蛋白發(fā)生折疊錯誤后變成了致病朊蛋白而引起。
簡單說：致病朊蛋白進入生物體后
，引起正常朊蛋白構(gòu)象變化成致病朊蛋白
，從而致病。

為什么免疫系統(tǒng)對朊病毒沒有反應(yīng)
？

1、朊病毒（prion

，朊蛋白）雖然叫“病毒”
，但是其實不是一種病毒，而只是一種蛋白質(zhì)而已
，不含有核酸
。這種蛋白體內(nèi)有正常的蛋白（PrPc），而朊病毒是變性的（PrPsc）
。

2

、先不考慮正確與否，我們先假設(shè)PrPsc可以被免疫系統(tǒng)識別
，那么出現(xiàn)該變性蛋白的就作為抗原被機體識別
，進而受到免疫系統(tǒng)的攻擊。而PrPsc是一個不斷誘導(dǎo)正常蛋白PrPc成為PrPsc的“鏈?zhǔn)椒磻?yīng)”的過程
，那么可以想見
，大腦中受到如此程度的免疫系統(tǒng)攻擊，畫面太美
。事實上
，大部分引起腦炎的病毒，比如乙型腦炎病毒（日本腦炎病毒）、西尼羅病毒等等
，都是這些病毒具有神經(jīng)噬性
，造成大腦損傷的一般都是免疫系統(tǒng)自己惹的禍。

3

、朊蛋白是變性后直接沉積在腦部
，這樣就造成了初始免疫遞呈細胞（樹突狀細胞/DC）可能不太好識別，這樣后續(xù)的B細胞估計也就不好產(chǎn)生相對于的抗體了
，而且DC不能發(fā)揮作用的話
，T細胞免疫也就無從談起了。至于事實是否如此
，需要實驗驗證
。PrPc成為PrPsc后是主要的α螺旋成為了β折疊。正如其中提到的免疫耐受可以導(dǎo)致機體不識別正常的蛋白
，但是PrPsc不被識別是不是因為免疫耐受導(dǎo)致的卻并不一定
，因為α螺旋變成β折疊是在蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)上的改變，這無可避免的要引起蛋白的三級結(jié)構(gòu)的改變
，而如果PrPsc算外來蛋白的話
，機體會識別出來，并且產(chǎn)生相應(yīng)的抗體
。當(dāng)然現(xiàn)在也開始有了新的理論補充朊病毒假說
，大致意思是兩種蛋白其實都存于腦部，只是病人是因為平衡發(fā)生改變而導(dǎo)致的“鏈?zhǔn)椒磻?yīng)”
，至于對不對，還是需要時間和事實的檢驗
。但如果這樣的話
，那么免疫耐受就可以解釋了。

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