五大疾病的生物標志物研究盤點

對于很多常見重大疾病而言，早期診斷至關重要。近年來隨著免疫學、分子生物學和基因組學技術的發(fā)展，尋找和發(fā)現(xiàn)可靠的早期診斷生物標記物已經(jīng)成為目前的一個研究熱點。生物谷盤點了近年來和多種疾病早期診斷相關的生物標志物的研究，供大家學習參考。

1.癌癥的早期篩選生物標志物

早期發(fā)現(xiàn)對提高癌癥患者的存活率有很大的正面影響，因此如何構(gòu)建出一個成本適中、結(jié)果可靠的早期癌癥篩選方法是科學家們亟待解決的問題。正因如此，目前大部分生物標志物的研究聚集在癌癥上。

近期，英國謝菲爾德大學（University of Sheffield）的研究人員通過對過去5年內(nèi)超過19，000篇與血液中癌癥生物標記物有關的研究的篩選，找出了786種血液中與癌癥相關的生物標記物。這些生物標記物可能被用于開發(fā)針對大眾的早期癌癥篩選測試。

研究人員依靠特定的數(shù)據(jù)挖掘(Data Mining)技術， 先將超過19，000篇文獻刪減到3990篇，然后從中篩選出了786種與癌癥相關的生物標記物。這些生物標記物根據(jù)它們的特性可以分為13類，其中包括36種黏附和基質(zhì)蛋白， 52種細胞因子， 39種游離DNA， 232種微小RNA等等。研究人員還將這些生物標記物依據(jù)能夠檢測到它們的方法進行了分類，比如微小RNA和游離DNA可以通過PCR 或者測序的方式檢測到，而蛋白類的生物標記物則需要免疫測試(ELISA等)或者質(zhì)譜(Mass Spectroscopy)的方式來檢測。

這是研究人員第一次對血液中存在的與癌癥相關的生物標記物進行了一次全面的總結(jié)。下一步，研究人員將對這些生物標記物的研究進行核查，并且通過臨床試驗檢驗每個標記物對早期腫瘤的預測能力。

早期癌癥檢測協(xié)會主任 Ian Cree教授說：“我們的預期是經(jīng)過核實和臨床試驗后，我們能夠選出一套大約50個生物標記物進入臨床試驗，檢測它們綜合起來對早期癌癥的預測能力。我們的目標是最終的篩選測試能夠在早期癌癥患者的血液中找出這些生物標記物，然后患者會被轉(zhuǎn)送去接受更具體的測試來決定腫瘤的種類?！?/p>

原文： Uttley， Lesley， et al. "Building the Evidence Base of Blood-Based Biomarkers for Early Detection of Cancer： A Rapid Systematic Mapping Review."？Ebiomedicine？(2016).

2.早期阿爾茨海默病的標志物

作為一種神經(jīng)退行性疾病，阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease， AD）的特征在于顯著的記憶喪失。預計到2050年，全球AD患者人數(shù)將從如今的0.44億增長至1.355億。因此，阿爾茨海默病已成為大腦研究的焦點。

鑒定早期診斷標志物在AD研究中至關重要。若能通過有效的早期標志物進行診斷，則能允許個人和他們的家庭有充足的時間接受診斷結(jié)果，并且相應地調(diào)整他們的生活方式，也能幫助科學家了解哪些因子促進了疾病的發(fā)展。

當深入剖析血液尋找疾病多種標志物時，研究者們通常會對血漿進行分析，血漿中包含有豐富的蛋白質(zhì)、激素、RNA和炎性標志物等。有些蛋白質(zhì)，比如許多參與炎性反應的蛋白質(zhì)，都可以被鑒定作為阿爾茲海默氏癥的潛在診斷標志物。而且被認為對阿爾茲海默氏癥非常關鍵的Aβ肽類往往也可以在血漿中進行測定，且已經(jīng)得到了大量研究。

一項研究表明，在阿爾茲海默氏癥患者的血液中許多脂質(zhì)的水平也出現(xiàn)了異常，當然這也是可以理解的，因為大腦中本身就富含脂質(zhì)；目前研究人員非常感興趣去調(diào)查患者血液中高半胱氨酸、維生素D、維生素B以及其它許多分子的水平。

然而，血液中的標志物非常易于改變，而且其往往依賴于疾病的發(fā)展階段、其它環(huán)境和物理性因素等，研究者并不知道如何利用這些生物標志物來將阿爾茲海默式癥同其它類型的癡呆癥或其它大腦疾病進行區(qū)分。很多科學家認為，單一血液標志物中所包含的的信號或許并不足夠具有診斷價值，因此他們或許需要利用一組不同的標志物來進行研究，研究者希望未來可以開發(fā)出新型的技術來幫助進行研究，這些技術或?qū)⑼ㄟ^產(chǎn)生可以攜帶多種生物標志物的特殊診斷芯片來提供最佳、特異性且具敏感性的診斷測試。

基于血液來診斷阿爾茲海默氏癥的研究非常具有前景，但研究者后期或許還需要再進行深入的研究，他們需要對攜帶多種特殊標志物的大規(guī)模人群進行調(diào)查研究，并且鞏固他們的研究發(fā)現(xiàn)，從而開發(fā)出公眾期待已經(jīng)的診斷芯片；用作芯片的標志物或許會依賴其使用目的不同而進行改變，當然如果研究者們發(fā)現(xiàn)了一種藥物可以修飾阿爾茲海默氏癥的發(fā)展過程，那么開發(fā)基于血液的新型診斷測試技術的過程或許也會被加速。

原文：我們距離血液測試來診斷阿爾茲海默氏癥之路到底還有多遠？

3.糖尿病生物標志物

德國一項有關兒童1型糖尿病相關生物標志物的篩查研究中顯示，早期篩查1型糖尿病可降低糖尿病酮癥酸中毒風險及相關心理壓力。而胰島素自身抗體是一種可靠的生物標志物。研究人員對年齡在2-5歲兒童的胰島自身抗體進行了篩查以便在疾病早期確定1型糖尿病的存在?；诖舜卧囼炑芯拷Y(jié)果，在整個人群中對這一年齡段兒童進行早期1型糖尿病的篩查是可行的。

研究中的篩查結(jié)果來自2015年2月-11月間篩查的26760例兒童。研究人員對參與者血液樣本中的胰島自身抗體進行了測定。其中，0.39%的樣本兩種或兩種以上胰島自身抗體陽性，相當于每1000個兒童中有4個孩子患病。這些孩子及其父母被邀請在當?shù)靥悄虿≈行膮⒓蛹膊〗逃洼o導計劃。果不其然，沒有父母不受疾病診斷的影響，但截至目前父母及兒童并未遭受嚴重心理負擔。

研究人員表示，初步研究結(jié)果令人鼓舞，因為1型糖尿病前期教育是一個新的概念，先前沒有相關探索。如果1型糖尿病的有效篩查在公共衛(wèi)生預防計劃中，則大多數(shù)兒童在臨床糖尿病出現(xiàn)前便可得到診斷。同時可以進行預防性教育和監(jiān)測，避免酮癥酸中毒的發(fā)生并為胰島素治療做好前期準備。

另一項來自德國的研究探索了1型糖尿病和青少年糖尿病患者的和肽素水平。研究表明，I型糖尿病和肽素水平與腎功能相關。

研究人員對80名1型糖尿病兒童（平均年齡，13歲；37名為女孩；平均 HbA1c，7.85%；平均糖尿病病程，7.3年）和60名健康參與者（平均年齡，12.4歲；38名女性）進行了相關數(shù)據(jù)評估。他們對參與者的血清和肽素及血脂水平進行了測定，同時還包括臨床及社會經(jīng)濟相關數(shù)據(jù)。對于糖尿病患者，研究人員對HbA1c、血糖及蛋白尿進行了評估，利用雙抗體夾心測定法對血清和肽素進行測定。

對照組和糖尿病組的和肽素平均濃度分別為4.75 pmol/L和5.56 pmol/L。研究人員發(fā)現(xiàn)，和肽素水平與腎小球濾過率呈負相關（糖尿病組，r=0.23；P =0.041。對照組，r=0.61；P=0.034）。糖尿病組中，血清和肽素水平同樣與總膽固醇（r=-0.23，P=0.041）和LDL（r=-0.24，P=0.036）呈負相關。在對照組，研究人員并未發(fā)現(xiàn)其他相關性。

研究人員發(fā)現(xiàn)，糖尿病病程較長的兒童（至少7年；n = 45）相較于糖尿病病程較短的兒童（n = 35；）血清和肽素水平更高（平均5.24 pmol/L vs. 4.13 pmol/L）。在多變量分析中，僅有GFR可作為與和肽素相關的參數(shù)（P =0.032）。

通過對1型糖尿病患者和對照組進行對比，研究人員發(fā)現(xiàn)和肽素（P=0.24）、血清肌酐（49.8 vs. 50.4 mol/L；P=0.53）或GFR（102.4 vs 104.5 mL/min；P=0.47）無組件差異。但是，1型糖尿病兒童C反應蛋白（1.66 vs 3.21 g/mL；P=0.013）和甘油三酯（0.88 vs. 1.13 mmol/L；P=0.010）的濃度更低。另外，LDL/HDL比值（1.73 vs 2.32；P

研究人員表示，在全部小組和亞組分析中，和肽素和GFR存在顯著負相關。這表明，和肽素濃度或為1型糖尿病兒童及青少年腎功能及GFR下降的一項重要參數(shù)。

4.帕金森的生物標志物

目前大部分關于生物標志物的研究集中在血液中標志物，然而也有研究人員獨辟蹊徑，研究尿液中的生物標志物。近期兩項關于帕金森病的研究就屬于其中。在兩項研究中，來自美國阿拉巴馬大學的Andrew West博士和同事們通過分析帕金森病患者的尿液和腦脊髓液樣品，發(fā)現(xiàn)尿液中的一種全新的生物標志物---磷酸化LRRK2蛋白---與帕金森病的存在和嚴重度相關聯(lián)。他們正在更加深入地研究這些樣品，以便驗證是否能夠利用這種生物標志物指導未來的臨床治療和在治療期間實時地監(jiān)控潛在新藥物的療效。

West說，“沒有人想到我們能夠在生物流體中測量到這種大分子蛋白的活性，這是因為它通常是在大腦中的神經(jīng)元內(nèi)發(fā)現(xiàn)的?！?/p>

已經(jīng)證實這種生物標志物LRRK2在遺傳性帕金森病中發(fā)揮著作用，最為常見的一種基因突變（G2019S）導致LRRK2激酶將太多的磷酸基團加到它自身和其他的蛋白上。然而這為何能夠?qū)е屡两鹕?，到目前為止仍是不清楚的?/p>

West的生物標志物鑒定方法的關鍵在于了解到LRRK2能夠從所有人生物流體（如尿液和唾液）中發(fā)現(xiàn)的外泌體（exosome）內(nèi)純化出來。體內(nèi)的細胞持續(xù)地釋放含有蛋白、RNA和DNA混合物的外泌體。Wset和同事們能夠從帕金森病患者捐獻的3到4盎司尿液樣品中純化出外泌體，然后測量這些外泌體中的磷酸化LRRK2蛋白。

一篇文章發(fā)表在2016年3月15日的Neurology期刊上，論文標題為“Urinary LRRK2 phosphorylation predicts parkinsonian phenotypes in G2019S LRRK2 carriers”，另一篇文章于2016年6月14日在線發(fā)表在Movement Disorders期刊上，論文標題為“Ser(P)-1292 LRRK2 in urinary exosomes is elevated in idiopathic Parkinson's disease”。

在發(fā)表在Neurology期刊上的研究中，West和同事們發(fā)現(xiàn)水平增加的磷酸化LRRK2蛋白能夠預測攜帶LRRK2 G2019S基因突變的帕金森病患者的疾病發(fā)作風險。他們首先在14名攜帶LRRK2基因突變的帕金森病患者的尿液樣品中進行測試，然后在72名攜帶LRRK2基因突變的帕金森病患者的尿液樣品中進行重復測試。

在隨后發(fā)表在Movement Disorders期刊上的研究中，West和同事們將研究范圍擴大到?jīng)]有攜帶LRRK2基因突變的人群，其中這些人大多數(shù)是帕金森病患者。利用來自帕金森病患者和健康對照者的158種尿液樣品，West和同事們發(fā)現(xiàn)類似于攜帶LRRK2基因突變的帕金森病患者，大約20%沒有攜帶LRRK2基因突變但患上帕金森病的患者也含有較高水平的磷酸化LRRK2蛋白，而這種情形并不存在于健康對照者體內(nèi)。這項研究因此推斷體內(nèi)較高水平的磷酸化LRRK2蛋白可能是在未來開發(fā)出降低磷酸化LRRK2蛋白的藥物的極好的候選生物標志物。

原文：

Fraser K B， Moehle M S， Alcalay R N， et al. Urinary LRRK2 phosphorylation predicts parkinsonian phenotypes in G2019S LRRK2 carriers.[J]. Neurology， 2016， 86(11).

Fraser K B， Rawlins A B， Clark R G， et al. Ser(P)-1292 LRRK2 in urinary exosomes is elevated in idiopathic Parkinson's disease[J]. Movement Disorders， 2016.

5.骨質(zhì)疏松生物標志物

來自蘇黎世大學和蘇黎世大學兒童醫(yī)院的研究人員發(fā)現(xiàn)了第一個遺傳性X染色體類型的先天性成骨發(fā)育不全癥，也稱為骨質(zhì)疏松癥?！靶掳l(fā)現(xiàn)的疾病是什么樣的還不清楚，”Cecilia Giunta 說?！拔覀兡苡靡环N簡單的方法來診斷測量這種疾病尿液中的生物標志物?！?/p>

在瑞士約有300到400人，全球大約有五十萬人患有骨質(zhì)疏松癥，該病會導致他們的骨頭像玻璃一樣脆弱。他們的骨形成不僅不好，而且身體組織中其它部位含有的結(jié)締組織也受到了影響。Cecilia Giunta 和 Marianne Rohrbach說，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種新型骨質(zhì)疏松癥，有兩個家庭共有八個病人患有此病。病人患有加劇性骨骼脆弱癥，他們骨骼生長畸形以及有生長萎縮等情況。在這兩個家庭中，這種新形式的成骨不全癥是由X染色體中兩種相同的基因不同的突變(MBTPS2)引起的。X染色體隱性癥狀的遺傳方式只影響男性。

突變基因MBTPS2編碼一個蛋白酶，即一種蛋白質(zhì)，它能夠減少并激活其它稱為轉(zhuǎn)錄因子的蛋白質(zhì)。這些激活的蛋白能與DNA結(jié)合，并能調(diào)節(jié)基因參與到骨生長和固醇代謝中，而且能調(diào)節(jié)細胞的壓力，這在斑馬魚中表現(xiàn)的比較明顯。不久之后研究人員發(fā)現(xiàn)，IFAP綜合癥是一組人類罕見的皮膚疾病，它是由MBTPS2突變引起的。

“令人驚訝的是，突變基因MBTPS2也能引發(fā)一種完全不同的疾病，即成骨不全癥?！盡arianne Rohrbach說道。同一基因中的突變怎樣以及為什么可以引發(fā)兩個完全不同的疾病目前還尚不清楚。Cecilia Giunta 和 Marianne Rohrbach說現(xiàn)在他們的研究方向是查找發(fā)病機制?？茖W家們希望能夠有新的治療方法治療這種疾病。

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