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      科學(xué):我們?yōu)槭裁磿?huì)衰老

      佚名 2024-06-06 05:33:33

      當(dāng)我們老去時(shí),頭發(fā)會(huì)慢慢花白

      ,皮膚出現(xiàn)褶皺
      ,肌肉逐漸松弛
      ,骨骼變得脆弱……我們的身體各個(gè)部分都在悄然發(fā)生著變化
      。但衰老并非我們表面上看到的那樣簡(jiǎn)單
      ,而是一個(gè)極其復(fù)雜的過程
      。這種復(fù)雜性導(dǎo)致目前至少有300種衰老理論
      。那么
      ,我們能夠找到衰老的秘密進(jìn)而暫停甚至逆轉(zhuǎn)衰老進(jìn)程嗎

      生老病死,是人類最早感知到的自然規(guī)律

      。我們隨時(shí)都能觀察衰老對(duì)別人的影響
      ,同時(shí)體驗(yàn)它對(duì)自己的影響。但是
      ,為什么生物體會(huì)存在衰老
      ?它是如何發(fā)生的?在生物醫(yī)學(xué)上
      ,大多數(shù)有關(guān)衰老的理論都在試圖回答這個(gè)問題

      衰老并非天注定

      長(zhǎng)期以來,人們一直有一個(gè)普遍的錯(cuò)誤認(rèn)識(shí)

      ,即認(rèn)為衰老是不可避免的身體內(nèi)在程序
      。但至少依據(jù)目前所知,很少證據(jù)表明存在這樣的基因程序
      ,并且從理論上也難以說明它為何存在

      支持衰老先天說法的人可能會(huì)引用一些研究,比如通過線蟲鑒定得到影響壽命的基因

      。再如Cournil 和Kirkwood在2001年發(fā)表的關(guān)于人類壽命存在遺傳效應(yīng)的研究
      。乍看之下,它們似乎支持程序性衰老的想法
      。但是Kirkwood在之后的研究中發(fā)現(xiàn)
      ,即使基因型相同的線蟲,施以環(huán)境控制后,衰老表型和個(gè)體壽命的結(jié)果是有極大差異的
      。另外
      ,同卵雙胞胎的衰老表型之間也存在顯著差異。這些顯然都不支持衰老程序論

      此外

      ,還有一些細(xì)胞分子水平的研究,比如端粒研究
      。端粒是DNA上的一段保護(hù)序列
      ,每復(fù)制一次DNA,端粒就會(huì)減少一段
      。一旦端粒被耗盡
      ,那么細(xì)胞就無法復(fù)制,甚至凋亡
      。它像是能“計(jì)數(shù)”細(xì)胞分裂
      ,從而控制細(xì)胞衰老的“時(shí)鐘”。根據(jù)端粒的研究
      ,有人提出所謂“復(fù)制性衰老”(replicative senescence)
      。即正常的細(xì)胞的壽命由端粒決定,也許它是作為一種防止無限復(fù)制的腫瘤細(xì)胞
      ,形成的保護(hù)機(jī)制
      。這聽上去也很支持程序性衰老。但是
      ,之后的研究表明
      ,實(shí)際情況是細(xì)胞凋亡更多是由于DNA損傷而非端粒損失。

      相比起衰老程序論

      ,有關(guān)后天因素影響衰老的研究更多
      。比如飲食限制(Dietary restriction, DR)研究
      。這種實(shí)驗(yàn)的影響結(jié)果顯著
      ,飲食限制能夠?qū)е聦?shí)驗(yàn)動(dòng)物壽命增加50%。和基因程序相比
      ,DR的動(dòng)物更能夠改變基因的表達(dá)
      。當(dāng)然,也有研究指出
      ,通過飲食限制延長(zhǎng)生命的機(jī)制仍然撲朔迷離

      幸運(yùn)的是,最新的衰老研究使得衰老的生物理論基礎(chǔ)顯著簡(jiǎn)化

      ,但衰老的內(nèi)在復(fù)雜度仍然是一個(gè)顯著的挑戰(zhàn)
      。在分子水平上
      ,研究主要集中在一些重要的大分子損傷機(jī)制。主要理論有以下幾個(gè):

      體細(xì)胞突變理論(Somatic Mutation Theory)

      由于DNA突變率的存在

      ,許多研究認(rèn)為壽命增長(zhǎng)會(huì)增加體細(xì)胞DNA損傷
      ,壽命長(zhǎng)短和DNA修復(fù)之間存在顯著關(guān)系。無論在細(xì)胞還是分子水平上
      ,DNA修復(fù)能力都是衰老速度的一個(gè)重要決定因素
      。其中特別值得一提的是對(duì)核糖聚合酶(PARP-1)的研究,PARP-1是細(xì)胞中對(duì)DNA損傷直接做出反應(yīng)的關(guān)鍵角色
      。早在20世紀(jì)90年代末
      ,跨種間和種內(nèi)的高水平PARP-1活性與長(zhǎng)壽命之間的相關(guān)性就有所報(bào)道。

      端粒損耗理論(Telomere Loss Theory)

      在許多人體細(xì)胞組織中

      ,隨著年齡的增長(zhǎng)
      ,細(xì)胞分裂能力會(huì)發(fā)生下降。Kim等人在2002年指出其原因是DNA的端粒保護(hù)
      。由于端粒逐步縮短導(dǎo)致細(xì)胞分裂減慢
      。另一方面,不會(huì)減速分裂的細(xì)胞
      ,比如生殖細(xì)胞(在睪丸和卵巢)和干細(xì)胞中會(huì)表達(dá)并制造端粒酶
      ,它會(huì)修復(fù)DNA的端粒
      。有學(xué)者進(jìn)一步認(rèn)為
      ,體細(xì)胞端粒作為一個(gè)細(xì)胞內(nèi)在分裂的“計(jì)數(shù)器”,也許是為了保護(hù)我們避免細(xì)胞分裂的失控
      ,比如癌癥
      。這個(gè)保護(hù)機(jī)制的代價(jià)便是造成衰老。也有其他研究指出細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)
      ,或者其他對(duì)生物微環(huán)境的應(yīng)激都可能加速端粒的損失

      線粒體理論(Mitochondrial Theory)

      Wallace在1999年提出線粒體DNA(mtDNA)的突變會(huì)隨年齡積累,這也是造成細(xì)胞衰老的重要因素

      。之后
      ,有許多文獻(xiàn)都反應(yīng)了這點(diǎn)。研究中發(fā)現(xiàn)
      ,細(xì)胞年齡的增長(zhǎng)與細(xì)胞中細(xì)胞色素C氧化酶(cytochrome c oxidase
      ,COX,一種和細(xì)胞呼吸直接相關(guān)的蛋白)缺陷正相關(guān)
      ,而這是由mtDNA突變導(dǎo)致的
      ,它們?cè)谌祟惣∪饧?xì)胞、腦細(xì)胞
      、腸細(xì)胞等的存在均有報(bào)道
      。若細(xì)胞中的mtDNA突變達(dá)到較高水平
      ,即能阻礙細(xì)胞ATP生產(chǎn)、生物能量的供應(yīng)

      蛋白質(zhì)改變理論與廢料積累理論(Altered Proteins Theory and Waste Accumulation Theory)

      生命過程中

      ,蛋白質(zhì)的新陳代謝是必不可少的。為了保護(hù)細(xì)胞的正常功能
      ,新生蛋白質(zhì)的同時(shí)會(huì)去除損壞或多余的蛋白質(zhì)
      ,這是顯而易見的。諸多醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)
      ,蛋白質(zhì)的代謝能力會(huì)隨著年齡推移而下降
      ,其中還包括一系列老年疾病,如白內(nèi)障
      、阿爾茨海默氏病
      、帕金森氏病。Carrard等人在2002年發(fā)布了“蛋白酶
      、蛋白質(zhì)的活性隨著年齡增長(zhǎng)而功能下降”的證據(jù)
      。之后在2003年,Soti和Csermely也發(fā)現(xiàn)了分子伴侶蛋白與衰老的關(guān)系
      ,即分子伴侶蛋白會(huì)因?yàn)槿梭w進(jìn)入衰老而活性降低
      ,或者反過來說,因?yàn)榉肿影閭H蛋白活性降低
      ,所以人體進(jìn)入衰老
      。隨后,Terman和Brunk進(jìn)一步認(rèn)為
      ,它們僅是細(xì)胞廢料中的一部分
      ,更廣的視角應(yīng)在于細(xì)胞的“垃圾處理”過程。

      衰老網(wǎng)絡(luò)理論(Network Theories of Aging)

      通過以上理論

      ,我們已經(jīng)可以看到細(xì)胞衰老存在多種復(fù)雜的機(jī)制
      。在實(shí)踐中,大多數(shù)的研究仍主要集中在單一的機(jī)制上
      。這顯然限制了對(duì)衰老過程的觀察
      。所以,Kirkwood等人提出衰老網(wǎng)絡(luò)理論
      ,認(rèn)為多種生命機(jī)制和細(xì)胞病變共同造成了衰老
      ,它們之間有相互協(xié)同的作用,網(wǎng)絡(luò)理論著重研究它們之間的作用
      。比如:mtDNA突變隨年齡逐漸積累
      ,導(dǎo)致ATP含量逐步下降同時(shí)活性氧(Reactive Oxygen Species, ROS)增多
      。這也使得細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)應(yīng)激損耗
      ,并且積累廢料
      。這些損耗可以由增殖活躍的組織細(xì)胞通過有絲分裂進(jìn)行稀釋,但同時(shí)活躍的DNA復(fù)制也使得體細(xì)胞突變與端粒侵蝕頻率增高

      這種網(wǎng)絡(luò)觀察法的優(yōu)勢(shì)是能涵蓋各種細(xì)胞衰老的機(jī)制

      ,而且也適用于不同的物種之間的差異,或特定類型的分子損傷

      衰老是為了避開癌癥

      以上理論雖然都能解釋衰老是細(xì)胞內(nèi)外損傷造成的結(jié)果,但它們還無法繞開另一個(gè)問題

      ,即細(xì)胞自我凋亡或自噬
      。不同于細(xì)胞壞死,在一般情況下
      ,組織中的細(xì)胞能夠被生物信號(hào)誘導(dǎo)主動(dòng)進(jìn)入細(xì)胞凋亡程序
      。事實(shí)上,年老的器官細(xì)胞里
      ,凋亡水平同樣是增加的
      ,這又是為什么?

      不少研究認(rèn)為

      ,它們也是由于更長(zhǎng)久的細(xì)胞損傷積累導(dǎo)致的
      。但更可能的解釋是,細(xì)胞凋亡反映的是一種保護(hù)機(jī)制
      。這個(gè)重要的問題涉及到細(xì)胞對(duì)損傷的反應(yīng)
      。在某些情況下,特別是增殖型組織的干細(xì)胞
      ,如骨髓和腸上皮細(xì)胞等
      ,受損的細(xì)胞將構(gòu)成明顯的腫瘤威脅
      。這大概是為什么這樣的細(xì)胞往往會(huì)通過啟動(dòng)細(xì)胞凋亡來應(yīng)對(duì)DNA損傷的響應(yīng)
      。如果這樣解釋的話,衰老就能看做是一種對(duì)癌癥的保護(hù)機(jī)制
      ,而不是衰老導(dǎo)致癌癥
      。其中的因果箭頭將被顛倒。

      生命在衰老和癌癥之間做出權(quán)衡

      ,即表現(xiàn)為刪除和維護(hù)受損的細(xì)胞之間的平衡
      。對(duì)此,Tyner等人在2002年發(fā)表的研究中
      ,采用了p53突變型小鼠
      。這種基因突變的小鼠被大大降低了癌癥發(fā)病率。但同時(shí)
      ,他們也表現(xiàn)出更快的衰老
      ,包括肝
      、腎、脾
      、睪丸等各種組織細(xì)胞的衰老加速
      ,同時(shí)也有皮膚的厚度、毛發(fā)生長(zhǎng)速度
      、傷口愈合速度等表型的下降

      衰老和進(jìn)化有關(guān)

      衰老在醫(yī)學(xué)上可以被定性為一個(gè)漸進(jìn)的、廣義的功能受損

      ,包括環(huán)境對(duì)身體的壓力增大
      ,身體的脆弱性、生育能力的下降以及疾病和死亡風(fēng)險(xiǎn)的增大
      。因此
      ,當(dāng)我們用進(jìn)化論的視角看這件事時(shí)便會(huì)產(chǎn)生這樣的疑問:為什么身體的衰老功能沒有被自然選擇更有效的排除呢?

      這個(gè)問題在上世紀(jì)末的時(shí)候就已經(jīng)有不少討論

      。重點(diǎn)是
      ,在野生動(dòng)物種群中的調(diào)查表明,個(gè)體很少有能夠存活到年齡衰老退化的時(shí)候
      。對(duì)于大多數(shù)自然動(dòng)物種群來說
      ,外在環(huán)境死亡風(fēng)險(xiǎn),比如惡劣環(huán)境
      、捕食
      、饑餓、疾病
      、寒冷等情況
      ,使得死亡總是發(fā)生在“衰老”之前。這意味著:自然選擇沒有淘汰衰老過程的必要
      ;或者衰老在野外也許不能算是一個(gè)顯著的死亡因素
      ;亦或自然不需專門在生物基因中編排衰老過程,即使它可能有益
      ,因?yàn)樽匀贿x擇通常不會(huì)“看到”衰老的作用
      。反之,如果不死基因或者長(zhǎng)壽基因是存在的
      ,那么野生物種也無法獲得其帶來的好處
      。所以,人類在這個(gè)領(lǐng)域似乎是獨(dú)樹一幟

      不過

      ,自然界總是存在例外值得思考。比如一次性繁殖的動(dòng)物——太平洋鮭魚
      。它們可謂是 “不要命”的極端例子
      ,即在一次生育后即表現(xiàn)出程序性衰老和死亡
      。太平洋鮭魚顯然已通過自然選擇把它們的一切利益關(guān)系孤注于單一回合的繁殖。它們出生后的第一階段致力于增長(zhǎng)和獲取生殖所必需的資源
      。一旦到達(dá)第二階段
      ,它們會(huì)調(diào)動(dòng)一切可用資源,最大限度地提高繁殖成功率
      ,即便這會(huì)使它們嚴(yán)重衰老
      、受損以及死亡。

      再比如

      ,有一些不死的動(dòng)物
      ,比如水螅(Hydra,和神話里的“九頭蛇”同名)
      。它們的衰老速度非常緩慢甚至可以忽略
      。研究者M(jìn)artinez在1998年發(fā)表文章稱,對(duì)它們個(gè)體觀察超過4年的期間
      ,沒有發(fā)現(xiàn)任何衰老跡象
      ,無論是在生存或繁殖率方面。這極有可能和水螅的細(xì)胞結(jié)構(gòu)有關(guān)——它的生殖細(xì)胞和體細(xì)胞組織之間沒有真正的區(qū)別

      回到人類

      ,我們還有一個(gè)觀察衰老的內(nèi)部視角。由于我們是宿主
      ,所以還可以考慮體內(nèi)的微生物如何影響機(jī)體的壽命
      。Heintz和Mair曾在2014年回顧了無脊椎動(dòng)物中的微生物直接和間接影響宿主基因組,從而影響壽命的研究
      。這些新興的進(jìn)展將帶給我們探討衰老更多的可能

      最后,我們探討了這么多衰老機(jī)制

      ,回過頭來或許會(huì)發(fā)現(xiàn)更基礎(chǔ)的結(jié)論
      。衰老發(fā)生的原因如果用熱力學(xué)闡述是很簡(jiǎn)單的,即生命存在終會(huì)遠(yuǎn)離熱動(dòng)力平衡
      。生命系統(tǒng)的穩(wěn)定性會(huì)不斷受到廣泛的內(nèi)部和外部的壓力
      ,并在這些情況下慢慢崩潰。除非我們積極去維護(hù)它
      ,不斷的努力維持平衡
      ,但總有更重要的生存競(jìng)爭(zhēng)需要面對(duì)
      。生物原本即被編程為“生存
      ,遠(yuǎn)離死亡”
      。因此衰老不是被DNA編程的結(jié)果
      ,而是DNA編程失敗的結(jié)果。

      衰老研究的中心悖論是

      ,它關(guān)注的是一個(gè)普遍存在的生命過程
      ,卻直接違背生存的基本目的,讓維持生命系統(tǒng)最終失敗
      。然而我們看到
      ,生命系統(tǒng)從未放棄過抗?fàn)帯K晕覀冞€有需要更多的研究
      。正如詩歌《尤利西斯》所云:生命會(huì)被時(shí)間消磨
      ,被命運(yùn)削弱;但我們依然奮斗
      、探索
      、尋求,而不屈服

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