Nature,Medicine挖掘CRISPR基因編輯的治療潛力

2016年08月21日訊 由圣猶大兒童研究醫(yī)院的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)國際科學(xué)家小組，發(fā)現(xiàn)了一種方法在分離自患者的血細(xì)胞中利用CRISPR基因編輯來幫助治療鐮狀細(xì)胞疾病和β地中海貧血。這項(xiàng)發(fā)表在《自然醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）雜志上的研究，為借助基因組編輯來治療常見血液疾病的一種新方法提供了原理證明。

研究的主要作者之一、圣猶他兒童研究醫(yī)院血液學(xué)系教授Mitchell J. Weiss博士說：“我們的基因編輯方法是受到遺傳性持續(xù)性胎兒血紅蛋白增多癥已知益處的啟發(fā)。一段時(shí)間以來，人們已經(jīng)知道攜帶一些持續(xù)提高胎兒血紅蛋白的遺傳突變的個(gè)體能夠抵抗鐮狀細(xì)胞病和β地中海貧血，這些嚴(yán)重的遺傳性貧血疾病在世界上許多的地區(qū)都很常見。我們發(fā)現(xiàn)了一種方法利用CRISPR基因編輯來產(chǎn)生相似的利益。”

胎兒與成人血紅蛋白是紅細(xì)胞中重要載氧分子的兩種不同的分子形式。血紅蛋白是由4個(gè)分子亞基的不同組合所構(gòu)成。鐮狀細(xì)胞病和β地中海貧血是由于成年表達(dá)亞基“β”的編碼基因突變所致。出生后隨著成人血紅蛋白水平穩(wěn)定下來，胎兒血紅蛋白水平下降，疾病變得明顯。這些突變可以影響紅細(xì)胞存活，抑制對(duì)組織的氧輸送，導(dǎo)致不同器官功能受損，給患者造成破壞性后果。胎兒血紅蛋白沒有β亞基，而具有一個(gè)γ亞基。因此，破壞β亞基生成或功能的β地中海貧血或鐮狀細(xì)胞病相關(guān)突變，不會(huì)引起胎兒血紅蛋白問題，可在成人體內(nèi)有效地輸送氧氣。

一段時(shí)間以來，專家們已經(jīng)知道抑制或顛倒血紅蛋白亞基“γ-β”轉(zhuǎn)換可提高成人體內(nèi)胎兒血紅蛋白水平，顯著減輕β地中海貧血或鐮狀細(xì)胞病的癥狀。

Weiss 說：“我們的研究工作為基因組編輯介導(dǎo)的治療提供了一個(gè)潛在的DNA靶點(diǎn)，并為一種可能的鐮狀細(xì)胞病和β地中海貧血治療方法提供了原理證明。我們已能夠采用CRISPR來剪斷靶DNA，除去刺激γ-β轉(zhuǎn)換的一個(gè)DNA‘控制片段’中的一小段，將末端重新連接在一起，持續(xù)地提高成人紅細(xì)胞中的胎兒血紅蛋白水平?！碑?dāng)科學(xué)家們編輯來自鐮狀細(xì)胞病患者造血干細(xì)胞中的DNA時(shí)，他們能夠激活這些基因，生成擁有足夠胎兒血紅蛋白的紅細(xì)胞來維持健康。

近期，科學(xué)家們已采用了幾種基因編輯方法來操控造血干細(xì)胞，以求有可能治療鐮狀細(xì)胞病和β地中海貧血，包括修復(fù)特異性的致病突變和采取其他的策略來抑制γ-β轉(zhuǎn)換。

2015年2月，約翰霍普金斯大學(xué)的研究人員利用一種稱作為CRISPR的強(qiáng)大的基因組編輯技術(shù)，成功地糾正了來自鐮狀細(xì)胞病患者的干細(xì)胞中的一種遺傳錯(cuò)誤，隨后利用這些細(xì)胞生成了成熟的紅細(xì)胞。對(duì)于某些鐮狀細(xì)胞病的患者而言當(dāng)前沒有很好的治療方法可供選擇，他們需要接受頻繁的輸血。這項(xiàng)研究代表人們朝著更有效地治療這些患者邁出了重要的一步。

2015年5月，澳大利亞新南威爾士大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，改變紅細(xì)胞中DNA的單個(gè)堿基，可提高它們生產(chǎn)攜氧血紅蛋白的能力。這項(xiàng)成果發(fā)表在《Nature Communications》上，有望帶來鐮狀細(xì)胞貧血及其他血液疾病的治療。研究人員利用TALENs基因組編輯技術(shù)，將一個(gè)有益的、天然存在的遺傳突變引入細(xì)胞中，從而打開了一個(gè)睡眠基因。對(duì)于大多數(shù)人，這個(gè)基因在子宮中激活，但在出生后關(guān)閉（Nature子刊：基因組編輯終結(jié)貧血）。

2015年9月，來自Dana-Farber/波士頓兒童醫(yī)院癌癥及血液疾病中心的研究人員發(fā)現(xiàn)，改變一小段DNA可以避開鐮狀細(xì)胞?。⊿CD）背后的遺傳缺陷。這一發(fā)布在Nature雜志上的新發(fā)現(xiàn)，為開發(fā)出一些基因編輯方法來治療SCD和諸如地中海貧血等其他的血紅蛋白疾病開辟了一條途徑（張鋒Nature發(fā)布CRISPR基因編輯新成果 ）。

然而，所有這些方法都尚未在患者身上進(jìn)行測試。Weiss 說：“我們的研究結(jié)果代表了這些現(xiàn)有創(chuàng)新策略之外的另一種方法?！辈捎没蚪M編輯來恢復(fù)胎兒血紅蛋白遺傳持續(xù)性是一種有吸引力的可能，因?yàn)椴捎卯?dāng)前的技術(shù)可以相對(duì)容易地實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)。

科學(xué)家們強(qiáng)調(diào)，在現(xiàn)階段，啟動(dòng)對(duì)這一新基因編輯方法的臨床試驗(yàn)還為時(shí)過早。研究人員希望進(jìn)一步改進(jìn)基因編輯過程，完成其他的一些實(shí)驗(yàn)在考慮人類臨床試驗(yàn)之前將潛在的有害脫靶突變減至最小。此外，面對(duì)面地直接比較不同的方法以確定哪種方法最安全、最有效將非常重要。

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