華人學(xué)者Nature,Genetics發(fā)布lncRNA重要發(fā)現(xiàn)

華人學(xué)者Nature,Genetics發(fā)布lncRNA重要發(fā)現(xiàn)

2016年08月21日訊 研究人員通過研究遺傳變異準確地找到了45個與前列腺癌疾病發(fā)生發(fā)展有關(guān)的基因。項目負責(zé)人、大學(xué)健康網(wǎng)絡(luò)瑪格麗特公主癌癥中心科學(xué)家、多倫多大學(xué)醫(yī)學(xué)生物物理學(xué)系助理教授Hansen He說，發(fā)布在《自然遺傳學(xué)》（Nature Genetics）上的研究結(jié)果，闡明了這些稱作為“長鏈非編碼RNA”（lncRNAs）的基因在激活疾病進程中所起的作用。

“我們的研究檢測了與前列腺癌相關(guān)的遺傳變異，發(fā)現(xiàn)一半的變異有可能是通過非編碼基因而非蛋白質(zhì)編碼基因發(fā)揮功能。換句話說，我們發(fā)現(xiàn)非編碼RNA在驅(qū)動前列腺癌形成和疾病發(fā)展中起著非常重要的作用?！?/p>

He博士說：“在前列腺癌中有100多個已知風(fēng)險區(qū)域與這一疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)聯(lián)，但對于其中的大多數(shù)我們都不清楚它們是如何與前列腺癌相關(guān)聯(lián)的。在我們的研究工作中，我們發(fā)現(xiàn)其中一半的風(fēng)險區(qū)域有可能是通過非編碼基因來發(fā)揮作用?！?/p>

He博士說，整合這一關(guān)于遺傳變異和非編碼RNA功能的新知識，將促使科學(xué)界更加接近于開發(fā)出一種臨床生物標記物，通過預(yù)測哪些人將會形成前列腺癌以及它們是否具有侵襲性，來推動患者個體化癌癥治療。

人們已知長鏈非編碼RNA PCAT1在前列腺癌患者體內(nèi)高水平表達，研究小組與瑪格麗特公主基因組中心合作，進一步探究了與PCAT1有關(guān)的遺傳變異，他們將焦點放在了這些非編碼基因發(fā)揮作用的機制上。

“非編碼RNA具有許多的功能，在這項研究中我們發(fā)現(xiàn)PCAT1發(fā)揮一種膠水作用，將不同的蛋白質(zhì)復(fù)合物吸引到一起，引導(dǎo)它們?nèi)サ教禺惖幕蚪M位點，激活了它們的靶基因表達，開啟了疾病過程?！?/p>

He說：“隨著我們針對與遺傳變異相關(guān)的其他44個基因展開研究，我們將擴大這一知識?！?/p>

“癌癥非常的聰明，會采取一切可能的方法來生存及利用我們基因組的每一部分。如果只將研究焦點放在構(gòu)成2%基因組的蛋白質(zhì)編碼基因上，我們將非常有限地認識癌癥的存活機制。不了解我們基因組其他98%的部分我們無法獲得個體化癌癥治療?！?/p>

由于它們在蛋白質(zhì)編碼基因之外，功能未知，這98%的區(qū)域過去被稱作是“垃圾DNA”，現(xiàn)在其正為He博士這樣的表觀遺傳學(xué)家提供一個寶藏。

lncRNA是一類轉(zhuǎn)錄本長度大于200nt的非編碼RNA產(chǎn)物，雖然不編碼表達蛋白，但能夠在轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后和染色體修飾等多個層面，調(diào)控胚胎發(fā)育、細胞增殖、轉(zhuǎn)移和分化等各種生命活動，其異常表達于多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

第二軍醫(yī)大學(xué)的研究人員證實，外泌體傳送的一種叫做lncARSR的lncRNA通過發(fā)揮競爭性內(nèi)源RNA（ceRNA）作用，在腎癌中促進了舒尼替尼（Sunitinib）耐藥。

肝細胞癌（HCC）是原發(fā)性肝癌的主要類型，也是惡性程度最高的腫瘤之一。人們普遍認為肝癌干細胞對HCC的異質(zhì)性和復(fù)發(fā)率有很大貢獻，但還不了解它們自我更新和分化的分子機制。中科院生物物理所的科學(xué)家們對此進行了深入研究，鑒定了一種支持肝癌干細胞自我更新的lncRNA（lnc-β-Catm）。

來自同濟大學(xué)，Dana-Farber癌癥研究所等機構(gòu)的研究人員，通過綜合分析揭示出了前列腺癌中由長鏈非編碼RNA（lncRNA）介導(dǎo)的一個海綿調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。

用生物信息學(xué)的方法有哪些重大發(fā)現(xiàn)？

不能過于夸大生物信息的作用，也不能否認生物信息學(xué)方法和實驗相結(jié)合做出的巨大貢獻。生信分析和實驗分析的本質(zhì)是一樣的，就是對實驗產(chǎn)生的數(shù)據(jù)進行定性定量的分析，再進一步的驗證，得到相對更有力的結(jié)論。單獨把生物信息拿出來，刨除實驗說生物信息的巨大發(fā)現(xiàn)是不行的。舉一個簡單的例子，2009年后火了很大一陣的TALEN基因組編輯技術(shù)是兩篇背靠背的文章，一個用的實驗的方法，一個用的生物信息學(xué)的方法，發(fā)現(xiàn)TAL蛋白能夠特異性的結(jié)合DNA序列。后面的各種基因編輯文章，以及蛋白結(jié)構(gòu)解析。后面Crisper技術(shù)的發(fā)現(xiàn)，取代了TALEN，這是后話。人類基因組計劃，蛋白組計劃，癌癥基因組計劃，等等各種高通量的計劃，這些都不能說絕對是生物信息學(xué)的發(fā)現(xiàn)，但可以說生物信息學(xué)起到了不可替代的作用。生物信息學(xué)已經(jīng)滲透到多數(shù)生物醫(yī)學(xué)的研究中，從遺傳，表觀遺傳，分子生物學(xué)，進化生物學(xué)，結(jié)構(gòu)生物學(xué)等等基礎(chǔ)領(lǐng)域。也迅速的應(yīng)用于動植物育種，疾病診斷，藥物的研發(fā)中。換句話來說，一切需要高通量的來解決生物學(xué)問題的時候，生物信息學(xué)就要出來大顯身手了。生物+互聯(lián)網(wǎng)怎么玩,靠生物信息學(xué)！作為一個生物領(lǐng)域最靈活，最多態(tài)，最能包容，動態(tài)變化的方向(參加生信方面的會議最大的感受就是做生物信息的人背景迥異，學(xué)物理的，學(xué)計算機的，做實驗的，學(xué)進化的都在做自己的生物信息學(xué))，相信會有一天，基本的生物信息學(xué)技能包括編程，以及常規(guī)的測序數(shù)據(jù)分析會是每個生物學(xué)研究人員的必備技能。

Nature Genetics | 全蛋白質(zhì)組關(guān)聯(lián)研究（PWAS）發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默癥發(fā)病新機制

全球有3500萬人深受阿爾茨海默癥(AD)的困擾，但目前尚無臨床有效的治療手段。為了促進AD治療手段的發(fā)展，研究者進行了大量的遺傳學(xué)研究。已有研究者通過 GWAS鑒定出許多阿爾茨海默癥風(fēng)險基因，但這些風(fēng)險基因是如何導(dǎo)致阿爾茨海默癥的尚不十分清楚。 全蛋白質(zhì)組關(guān)聯(lián)研究(Proteome-Wide Association Study, PWAS)通過蛋白質(zhì)的功能變化將基因和表型聯(lián)系起來 ， 是一種新型的以蛋白質(zhì)為中心的遺傳關(guān)聯(lián)研究方法，在人類遺傳學(xué)研究領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景。

2021年1月28日，國際學(xué)術(shù)期刊Nature Genetics(IF=27.603)上報道了來自埃默里大學(xué)醫(yī)學(xué)院題為“Integrating human brain proteomes with genome-wide association data implicates new proteins in Alzheimer’s disease pathogenesis”的研究文章。該團隊運用全蛋白質(zhì)組關(guān)聯(lián)研究(proteome-wide association study，PWAS)，將阿爾茨海默癥(AD)隊列 GWAS結(jié)果與人腦蛋白質(zhì)組進行了整合，旨在鑒定通過影響腦蛋白豐度而導(dǎo)致AD風(fēng)險的基因，深入了解這些基因座如何影響AD的發(fā)病機制。

1、PWAS鑒定出AD 相關(guān)重要基因

在發(fā)現(xiàn)階段，作者收集到375例捐獻者死后大腦的背外側(cè)前額葉皮層(dPFC)樣本，使用TMT質(zhì)譜策略獲得人腦蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)。整合已有的AD GWAS結(jié)果與蛋白質(zhì)組學(xué)結(jié)果，通過全蛋白質(zhì)組關(guān)聯(lián)研究(PWAS)鑒定出13個順式調(diào)節(jié)腦蛋白水平的基因(圖1，表1)。接下來，作者使用相同的AD GWAS數(shù)據(jù)與另一組獨立的152例人腦蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)整合分析，與前面發(fā)現(xiàn)的13個蛋白相比較，其中10個在PWAS階段得到驗證（表1）。

表1?AD?PWAS鑒定13個重要基因

2、重要風(fēng)險基因COLOC和SMR分析

為了研究調(diào)控腦蛋白的重要基因與AD是否存在因果關(guān)系，作者進行了貝葉斯共定位(COLOC)和孟德爾隨機化(SMR)分析。首先，使用貝葉斯共定位(COLOC)檢驗發(fā)現(xiàn)13個基因中有9個符合因果關(guān)系。然后通過孟德爾隨機化(SMR)分析，結(jié)果表明順式調(diào)控蛋白豐度介導(dǎo)了這13個基因的遺傳變異與AD的關(guān)聯(lián)?？偟膩碚f，作者發(fā)現(xiàn)7個基因在COLOC和SMR / HEIDI分析的因果關(guān)系上具有一致的結(jié)果(CTSH，DOC2A，ICA1L，LACTB，PLEKHA1，SNX32和STX4)，另外有4個基因的因果關(guān)系在這兩種分析中結(jié)果不一致( ACE，CARHSP1，RTFDC1和STX6)，EPHX2和PVR的結(jié)果不具備因果關(guān)系(表2)。

表2?發(fā)現(xiàn)階段AD PWAS中13個重要基因的COLOC和SMR分析

3、確定11個AD PWAS重要基因

通過驗證隊列重復(fù)和因果關(guān)系測試的結(jié)果，作者在13個通過PWAS發(fā)現(xiàn)的重要基因中，確定了11個與AD有因果關(guān)系的風(fēng)險基因(CTSH，DOC2A，ICA1L，LACTB，SNX32，ACE，CARHSP1，RTFDC1，STX6，STX4和PLEKHA1)，其中9個重要基因在PWAS階段得到驗證(表3)。

表3?總結(jié)11個AD PWAS重要基因，并證明與AD中的因果作用一致

4、PWAS結(jié)果不受APOE e4影響

載脂蛋白APOE e4等位基因與阿爾茨海默癥密切相關(guān)，因此作者為了探究APOE e4是否影響了PWAS結(jié)果，從蛋白質(zhì)組中去除掉APOE e4的作用，使用去除后的蛋白質(zhì)組圖譜進行了AD PWAS。分析發(fā)現(xiàn)了13個與發(fā)現(xiàn)階段PWAS結(jié)果一致的重要基因和6個其他基因，且所有13個基因都具有與發(fā)現(xiàn)階段PWAS中相同的關(guān)聯(lián)方向。此外，COLOC和SMR / HEIDI測試的結(jié)果發(fā)現(xiàn)了與原始發(fā)現(xiàn)相同的因果關(guān)系證據(jù)，這些結(jié)果均表明本實驗發(fā)現(xiàn)不受APOE e4的影響。

5、 TWAS鎖定與PWAS相關(guān)基因

眾所周知，分子生物學(xué)的中心法則是遺傳信息從DNA轉(zhuǎn)錄傳遞給RNA，再從RNA翻譯傳遞給蛋白質(zhì)。因此，作者收集到888個歐洲個體的大腦轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，將AD GWAS結(jié)果與其整合，進行了AD的全轉(zhuǎn)錄組關(guān)聯(lián)研究(TWAS)。AD TWAS鑒定了40個基因，其FDR為p<0.05時，其基因調(diào)控的mRNA表達水平與AD相關(guān)(圖2)。與蛋白質(zhì)水平上鑒定出的11個潛在風(fēng)險基因相比，ACE，CARHSP1，SNX32，STX4和STX6這5個基因與PWAS結(jié)果相似，與AD具有關(guān)聯(lián)性。(表3)。

6、單細胞測序發(fā)現(xiàn)細胞類型特異性

最后，作者使用背外側(cè)前額葉皮層樣本(dPFC)單細胞RNA測序數(shù)據(jù)進行分析，發(fā)現(xiàn)在先前確定的11個重要風(fēng)險基因中，有6個基因呈現(xiàn)細胞類型特異性富集。DOC2A，ICA1L，PLEKHA1和SNX32富含興奮性神經(jīng)元，而CARHSP1在少突膠質(zhì)細胞中富集，CTSH在星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞中富集(圖3)。

本文作者通過收集阿爾茨海默癥(AD)患者隊列，開展多中心、大樣本的基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)研究。運用全蛋白質(zhì)組關(guān)聯(lián)研究（PWAS）挖掘了十多個重要風(fēng)險基因，這些風(fēng)險基因可以通過改變大腦中蛋白質(zhì)豐度進而影響阿爾茨海默癥的發(fā)生，為AD的發(fā)病機制提供了新的見解，并為進一步治療提供了潛在的靶標。

參考文獻

[1].Wingo, Aliza P. , et al. "Integrating human brain proteomes with genome-wide association data implicates new proteins in Alzheimer's disease pathogenesis." Nature Genetics .

本文地址:http://www.mcys1996.com/jiankang/303781.html.

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