Nature：胰腺癌“損人利己”機制或成治療新靶點

Nature：胰腺癌“損人利己”機制或成治療新靶點

2016年08月18日訊 胰腺癌是一種具有高度異質(zhì)性的惡性腫瘤，是最為致命的癌癥類型之一，五年期生存率不到5%。由于不易被早期診斷，有85%以上的胰腺癌患者都是在晚期才被確診的，而這時已經(jīng)無藥可治了。

胰腺癌的高侵襲性與其腫瘤的組成有關(guān)：胰腺癌腫瘤含有豐富的間質(zhì)而血管較少，其間質(zhì)成份通常占腫瘤體積的近90%，且與癌細胞之間保持著密切的信號聯(lián)系，對癌癥的發(fā)展十分關(guān)鍵。另一方面，正因為這樣的特點，胰腺癌細胞要想生存下來，就必需在血液供應(yīng)較少的情況下獲取足夠的養(yǎng)分。那么，胰腺癌細胞有著什么樣的生存“秘笈”呢？

最近，來自哈佛大學和密歇根大學等機構(gòu)的科學家們給出了答案。他們發(fā)現(xiàn)，胰腺癌細胞之所以能如此生存下去，是因為它們一直在干著“損人利已”的勾當--通過發(fā)送信息胰腺中的星狀細胞（stellate cell）“上當”，使后者分解自己的細胞組分，然后供給癌細胞給養(yǎng)。這一成果發(fā)表在最近的《Nature》期刊上。

原來，星狀細胞在被胰腺癌細胞“誤導”后，會啟動自噬--這一本來通過溶酶體以回收細胞自身受損或衰老組分以供再利用的過程，而由此分解所得的氨基酸即被分泌的細胞外。這時，胰腺癌細胞便開始“大快朵頤”其中的丙氨酸和天冬氨酸這兩種非必需氨基酸，供自己使用。其中，丙氨酸在經(jīng)轉(zhuǎn)氨酶作用會轉(zhuǎn)化為丙酮酸，從而進入三羧酸（TCA）循環(huán)，為癌細胞提供能量以及合成其他所需養(yǎng)分。就這樣，胰腺癌細胞的線粒體得以高速運轉(zhuǎn)，以滿足其生存和擴增的需求。

不過，胰腺癌細胞的這一生存伎倆有時也可成為“命門”。當研究人員通過基因技術(shù)阻斷了小鼠體內(nèi)星狀細胞的自噬過程后，胰腺癌腫瘤的生長便被明顯抑制住了。

“我們的研究表明，胰腺癌細胞有著一種不同尋常的能量代謝形式，而且采取了比很多其他類型癌細胞更為高效的能量獲取方式，”文章的通訊作者哈佛大學的Alec Kimmelman教授說道：“它揭示了腫瘤與星狀細胞之間的一種全新的互動方式，這也許能為胰腺癌療法的研發(fā)提供新思路，即干擾胰腺癌細胞的這種極具靈活性的代謝方式?！?/p>

Broadening horizons: the role of ferroptosis in cancer（上）

本文是一篇綜述，選自nature? review

摘要：調(diào)節(jié)細胞死亡過程的發(fā)現(xiàn)促進了癌癥治療的進展。在過去的十年中，鐵死亡，一種由過度脂質(zhì)過氧化驅(qū)動的鐵依賴形式的調(diào)節(jié)性細胞死亡，與各種類型腫瘤的發(fā)展和治療反應(yīng)有關(guān)。實驗試劑(如erastin和RSL3)、批準的藥物(如索拉非尼、柳氮磺胺吡啶、他汀類和青蒿素)、電離輻射和細胞因子(如IFNγ和TGFβ1)可誘導鐵死亡和抑制腫瘤生長。然而，鐵死亡性損傷可以在腫瘤微環(huán)境中引發(fā)炎癥相關(guān)的免疫抑制，從而促進腫瘤生長。鐵死亡對腫瘤生物學的影響程度尚不清楚，盡管一些研究發(fā)現(xiàn)了癌癥相關(guān)基因(如RAS和TP53)突變、編碼參與應(yīng)激反應(yīng)途徑(如NFE2L2信號傳導、自噬和缺氧)的蛋白質(zhì)的基因突變、上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化與激活鐵死亡的治療反應(yīng)之間的重要相關(guān)性。在這里，我們介紹了鐵死亡的關(guān)鍵分子機制，描述了鐵死亡和腫瘤相關(guān)信號通路之間的相互作用，并討論了鐵死亡在全身治療、放射治療和免疫治療中的潛在應(yīng)用。

大多數(shù)癌癥治療策略旨在選擇性地消除癌細胞，而不傷害非惡性細胞。調(diào)節(jié)性細胞死亡(RCD)過程的不同致死子程序不同地影響腫瘤進展和對治療的反應(yīng)。與意外細胞死亡相比，RCD由特定的信號轉(zhuǎn)導途徑控制，這些途徑可以通過藥理學或遺傳干預(yù)來調(diào)節(jié)。最廣泛研究的RCD類型是細胞凋亡、焦亡、壞死和鐵死亡，每一種都有獨特的分子機制。死亡受體和線粒體途徑是凋亡激活的兩種最常見的機制，一個稱為胱天蛋白酶的細胞內(nèi)蛋白酶家族負責這些形式的RCD的效應(yīng)期。焦亡也是一個半胱天冬酶依賴的過程，其效應(yīng)期需要半胱天冬酶1或半胱天冬酶11介導的gasdermin D的裂解來釋放其N端結(jié)構(gòu)域，從而可以寡聚化并在質(zhì)膜中形成孔。壞死的發(fā)生沒有半胱天冬酶的激活，而是涉及其他效應(yīng)分子，如假激酶MLKL，由RIPK3介導的磷酸化激活。

鐵死亡這個術(shù)語是在2012年提出的，指的是一種由無限制的脂質(zhì)過氧化和隨后的質(zhì)膜破裂引起的鐵依賴性RCD。鐵死亡可通過外在或內(nèi)在途徑誘發(fā)。外源途徑是通過抑制細胞膜轉(zhuǎn)運蛋白如胱氨酸/谷氨酸轉(zhuǎn)運蛋白(也稱為系統(tǒng)xc)或通過激活鐵轉(zhuǎn)運蛋白5-羥色胺轉(zhuǎn)運蛋白和乳轉(zhuǎn)鐵蛋白來啟動的。內(nèi)在途徑通過阻斷細胞內(nèi)抗氧化酶(如谷胱甘肽過氧化物酶GPX4)而被激活。盡管這一過程不涉及胱天蛋白酶、MLKL或gasdermin D的活性， 但鐵死亡的效應(yīng)分子仍有待鑒定 。值得注意的是，氧化損傷，一種由谷氨酸介導的神經(jīng)細胞xc系統(tǒng)抑制引起的氧化損傷，其分子機制與鐵死亡相似。

細胞凋亡在過去的30年里得到了廣泛的研究；然而，腫瘤學中以凋亡調(diào)節(jié)因子(如來自半胱天冬酶或BCL-2家族的蛋白質(zhì))為靶點的治療藥物的臨床應(yīng)用仍然面臨挑戰(zhàn)。對凋亡的抵抗是癌癥的標志，因此，靶向非凋亡的RCD過程可能提供抑制腫瘤生長的替代策略。三個早期臨床前觀察支持某些致癌信號和鐵死亡誘導之間的聯(lián)系:(1)鐵死亡激活劑erastin被鑒定，因為它能夠選擇性地在含有突變型而非野生型RAS的癌細胞中觸發(fā)細胞死亡；(2)RAS-RAF-MEK-ERK通路的激活是erastin誘導的細胞死亡所必需的和(3)鐵，已知對癌細胞增殖很重要，也是erastin誘導的細胞死亡所必需的。隨后的研究發(fā)現(xiàn)了一種通過鐵積累、脂質(zhì)過氧化和膜損傷控制鐵死亡的復雜信號通路。

該網(wǎng)絡(luò)作為腫瘤學中潛在的新靶點已經(jīng)引起了極大的關(guān)注(表1)。特別是，對傳統(tǒng)療法有抵抗力或具有高轉(zhuǎn)移傾向的癌細胞可能特別容易發(fā)生鐵死亡敏感，從而開辟了靶向治療研究的新領(lǐng)域。作為對先前綜述的補充，我們旨在深入了解鐵死亡在腫瘤發(fā)展中的機制和功能，并將其作為潛在的治療靶點。我們描述了腫瘤異質(zhì)性和與鐵死亡敏感閾值相關(guān)的信號，并強調(diào)了臨床應(yīng)用的潛在治療藥物。

鐵積累和脂質(zhì)過氧化是鐵死亡過程中引發(fā)膜氧化損傷的兩個關(guān)鍵信號。鐵死亡的核心分子機制涉及調(diào)節(jié)氧化損傷和抗氧化防御之間的平衡。

與非惡性細胞相比，癌細胞(尤其是癌癥干細胞)的生長強烈依賴于微量元素鐵。流行病學證據(jù)表明，高膳食鐵攝入量增加了幾種癌癥類型的風險(如肝細胞癌(HCC)和乳腺癌)。這些特點表明，鐵螯合藥物(如去鐵胺)或增加鐵介導毒性的藥物(如索拉非尼、柳氮磺吡啶、他汀類和青蒿素等誘導鐵死亡的藥物)可用于治療癌癥患者。

在動物模型中，由于多種水平的干預(yù)(如增加鐵吸收、減少鐵儲存和限制鐵流出)導致的鐵積累增加通過整合的信號通路促進鐵死亡。5-羥色胺轉(zhuǎn)運體介導或乳轉(zhuǎn)鐵蛋白介導的鐵攝取通過轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(TFRC)和/或另一種未知受體促進鐵轉(zhuǎn)運，而SLC40A1介導的鐵輸出抑制鐵轉(zhuǎn)運。鐵蛋白(一種鐵儲存蛋白)的自噬降解通過增加細胞間鐵水平來增強鐵死亡，而外泌體介導的鐵蛋白輸出抑制鐵死亡。參與鐵硫簇生物發(fā)生鐵利用的幾種線粒體蛋白(包括NFS1、ISCU26、CISD1和CISD2)可能通過降低有效的氧化還原活性鐵含量來負調(diào)節(jié)鐵死亡。 過量的鐵通過至少兩種機制促進隨后的脂質(zhì)過氧化:通過依賴鐵的芬頓反應(yīng)產(chǎn)生活性氧和激活含鐵的酶(例如，脂氧合酶) 。因此，鐵螯合劑和抗氧化劑可防止鐵中毒。鐵螯合劑去鐵胺聯(lián)合常規(guī)經(jīng)動脈化療栓塞的安全性和有效性目前正在不能切除的HCC患者中進行研究(NCT03652467)。

在鐵死亡過程中，多不飽和脂肪酸(PUFAs)，特別是花生四烯酸和腎上腺素酸，最容易發(fā)生過氧化反應(yīng)，從而導致脂質(zhì)雙層的破壞，影響膜功能。細胞膜中多不飽和脂肪酸的生物合成和重塑需要酶ACSL4和LPCAT3。ACSL4催化游離花生四烯酸或腎上腺素酸和輔酶a的結(jié)合，分別形成衍生物AA–CoA或AdA–CoA，然后LPCAT3促進它們酯化成膜磷脂酰乙醇胺，形成AA–PE或AdA–PE。ACSL3將單不飽和脂肪酸(MUFAs)轉(zhuǎn)化為它們的?；o酶a酯，以結(jié)合到膜磷脂中，從而保護癌細胞免受鐵敏感性。AMPK介導的beclin1磷酸化通過抑制還原型谷胱甘肽(GSH)的產(chǎn)生而促進鐵死亡，而AMPK介導的ACAC磷酸化被認為通過限制PUFA的產(chǎn)生而抑制鐵死亡。這些研究擴展了AMPK的已知功能，揭示了這種激酶作為能量傳感器的作用，通過不同下游底物的磷酸化決定細胞命運。過氧化物酶體介導的縮醛磷脂生物合成為鐵缺乏癥期間的脂質(zhì)過氧化提供了另一種PUFA來源。最后，不同的脂氧合酶在介導脂質(zhì)過氧化以產(chǎn)生氫過氧化物AA-PE-OOH或AdA-PE-OOH方面具有環(huán)境依賴性作用，這些氫過氧化物促進鐵死亡。例如，脂氧合酶ALOX5、ALOXE3、ALOX15和ALOX15B負責來源于各種腫瘤類型(BJeLR、HT-1080或PANC1細胞)的人細胞系中的鐵死亡，而ALOX15和ALOX12在來源于非小細胞肺癌(NSCLC)的H1299細胞中介導p53誘導的鐵死亡。

幾種膜電子轉(zhuǎn)移蛋白，特別是POR和NADPH氧化酶(NOXs)有助于鐵死亡脂質(zhì)過氧化的活性氧產(chǎn)生。在其他情況下，哺乳動物線粒體電子傳遞鏈和三羧酸循環(huán)，再加上谷氨酰胺分解和脂質(zhì)合成信號，參與了鐵死亡的誘導，盡管線粒體在鐵死亡中的作用目前仍有爭議。當新的治療方法可用時，進一步評估不同類型腫瘤中脂質(zhì)過氧化調(diào)節(jié)因子的表達譜對指導患者選擇是至關(guān)重要的

抗氧化酶GPX4可以直接將磷脂氫過氧化物還原為羥基磷脂，從而作為癌細胞中鐵死亡的中心阻遏物。GPX4表達和生存結(jié)果之間的關(guān)系是腫瘤類型依賴性的。例如，GPX4的高表達水平與乳腺癌患者的預(yù)后呈負相關(guān)，但與胰腺癌患者的良好生存結(jié)果呈正相關(guān)。GPX4在鐵死亡中的表達和活性依賴于谷胱甘肽和硒的存在。 谷胱甘肽是由半胱氨酸、甘氨酸和谷氨酸三種氨基酸合成的；半胱氨酸的可用性是這一過程的主要限制因素。 在哺乳動物細胞中，xc系統(tǒng)在將胱氨酸(半胱氨酸的氧化形式)導入細胞用于隨后的GCL介導的谷胱甘肽生產(chǎn)中起主要作用。系統(tǒng)xc由兩個子單元組成，SLC7A11和SLC3A2。 SLC7A11的表達和活性進一步被NFE2L2正向調(diào)節(jié)，并被腫瘤抑制基因負向調(diào)節(jié)，如TP53、BAP1和BECN1 。這種雙重調(diào)節(jié)構(gòu)成了一種微調(diào)機制來控制鐵死亡中的谷胱甘肽水平。谷胱甘肽的其他來源可能包括反式硫化途徑，該途徑由氨?；?tRNA合成酶家族負調(diào)節(jié)，如CARS1，CARS1中的一些多態(tài)性與胃癌風險增加相關(guān)。 GPX4以谷胱甘肽為底物，將膜脂氫過氧化物還原為無毒的脂醇 。在GPX4中用半胱氨酸殘基取代硒代半胱氨酸(U46C)增加了它的鐵死亡抗性。對系統(tǒng)xc(用伊拉斯汀、柳氮磺胺吡啶或索拉非尼)或GPX4(用RSL3、ML162、ML210、FIN56或FINO2)的藥理學抑制誘導鐵死亡。同樣，SLC7A11或GPX4的基因缺失會導致脂質(zhì)過氧化，并導致某些細胞或組織的鐵死亡。 GPX4缺失還介導小鼠中的其他RCD過程(如凋亡、壞死和焦亡)，表明脂質(zhì)過氧化位于這些途徑的十字路口，盡管下游效應(yīng)物可能有所不同 。

幾個非GPX4途徑，包括AIFM2–CoQ10、GCh1–BH4和ESCRT- III膜修復系統(tǒng)，在防止鐵死亡期間的氧化損傷方面也具有作用。這些修復途徑之間可能存在協(xié)同或互補效應(yīng)。事實上，AIFM2調(diào)節(jié)還原性CoQ10產(chǎn)生，但也可以通過激活ESCRT-III膜修復系統(tǒng)來防止癌細胞的鐵死亡。

RAS家族(HRAS、NRAS和KRAS)的癌基因是所有人類癌癥中最常見的突變。在發(fā)現(xiàn)索托菲尼之前，這些蛋白質(zhì)被認為是“undruggable”，索托菲尼是KRAS-G12C突變蛋白質(zhì)的直接抑制劑，在非小細胞肺癌患者中具有很好的活性，盡管對這種化合物的獲得性抗性是常見的。KRAS-G12C的另一種選擇性抑制劑阿達格列西布也顯示出對KRAS-G12C陽性非小細胞肺癌和其他實體腫瘤患者的令人鼓舞的臨床活性。其他針對RAS信號傳導的間接策略依賴于篩選RAS依賴性生長抑制劑或特定細胞死亡誘導劑時識別的小分子。 鐵死亡誘導劑erastin和RSL3對工程化RAS突變腫瘤細胞顯示出選擇性致死作用 。 RAS或其下游信號分子(BRAF、MEK和ERK)的遺傳或藥理學抑制逆轉(zhuǎn)了erastin和RSL3的抗癌活性 ，可能是因為突變的RAS信號通過調(diào)節(jié)鐵代謝相關(guān)基因(如TFRC、FTH1和FTL19)的表達豐富了細胞鐵庫。KRAS突變型肺腺癌細胞對SLC7A11抑制劑誘導的鐵敏感；此外，在EGFR具有上游突變的非小細胞肺癌衍生細胞對鐵死亡敏感。 這些臨床前的發(fā)現(xiàn)支持了鐵死亡的誘導可能是對抗致癌性RAS攜帶腫瘤的合適策略的觀點 。

在臨床前研究中，致癌RAS突變體(NRASV12、KRASV12和HRASV12)的異位表達降低了RMS13橫紋肌肉瘤衍生細胞的鐵死亡易感性，表明這些突變可能在特定情況下抑制鐵死亡。此外，對117種癌細胞系對erastin的反應(yīng)的分析揭示了RAS依賴和RAS非依賴鐵死亡機制，這些試圖破譯使某些癌癥易受鐵死亡誘導的特定遺傳特征的努力正在進行中。

在大約50%的人類癌癥中，TP53是雙等位基因突變或缺失的，導致野生型P53活性的喪失和腫瘤進展。所有人類癌癥中最常見的六種TP53突變包括R175H(5.6%)、R248Q (4.37%)、R273H (3.95%)、R248W (3.53%)、R273C (3.31%)和R282W(2.83%)。眾所周知， p53是一種轉(zhuǎn)錄因子，它與靶基因的啟動子結(jié)合，然后激活或抑制基因合成 。例如，p53主動調(diào)節(jié)BBC3(也稱為PUMA)和BAX的表達，以誘導凋亡。相比之下， p53介導的SLC7A11轉(zhuǎn)錄抑制促進癌細胞的鐵死亡 。TP53改變(突變或多態(tài)性)改變了P53促進細胞凋亡和鐵死亡的能力。p53 3KR (K117R，K161R，K162R)乙?；毕萃蛔冎瓴荒苷T導細胞凋亡，但完全保留了誘導肺癌細胞系鐵死亡的能力。另一個乙?；毕萃蛔凅wp53 4KR(K98R和3KR)和p53 P47S(一種位于p53 N端反式激活結(jié)構(gòu)域的多態(tài)性)也不能誘導鐵死亡。有趣的是，p53 R273H和R175H不能結(jié)合DNA，但仍然可以通過抑制其他轉(zhuǎn)錄因子的活性來抑制SLC7A11的表達，從而表明整合的轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)控制了鐵死亡主要調(diào)控因素的表達。

一些代謝相關(guān)基因，如SAT1、FDXR和GLS2，已被報道為在各種條件下負責p53介導的鐵死亡的直接靶標，從而強調(diào)了p53在鐵死亡中作為參與代謝的基因的調(diào)節(jié)劑的重要性。p53還具有通過直接結(jié)合二肽基肽酶DPP4來抑制人結(jié)直腸癌細胞中氮氧化物介導的脂質(zhì)過氧化或通過誘導纖維肉瘤細胞中CDKN1A的表達來限制鐵死亡的能力。DPP4抑制劑(如vildagliptin、alogliptin和linagliptin)用于降低2型糖尿病患者的血糖水平，并可能限制鐵死亡激活劑的抗癌活性。 迄今發(fā)表的數(shù)據(jù)不僅暗示脂質(zhì)過氧化是鐵死亡的關(guān)鍵因素，而且單一p53靶基因或結(jié)合蛋白在鐵死亡中的總體重要性可能是細胞類型特異性的 。此外，MDM2和MDMX這兩種結(jié)合p53并調(diào)節(jié)其穩(wěn)定性的蛋白質(zhì)以與p53無關(guān)的方式促進癌細胞中的鐵死亡，從而強調(diào)了鐵死亡中p53的穩(wěn)定性可能不依賴于來自MDM家族的蛋白質(zhì)。Eprenetapopt和COTI-2都旨在重新激活突變型p53，目前正在應(yīng)用于急性髓系白血病(AMLNCT03931291)和各種實體惡性腫瘤(NCT04383938和NCT02433626)；這些藥物的臨床活性可能與鐵死亡有關(guān)。

NFE2L2是氧化應(yīng)激信號的主要調(diào)節(jié)因子，在腫瘤進展中具有雙重作用:NFE2L2活性不足可導致早期腫瘤發(fā)生，而NFE2L2高組成性活性可觸發(fā)腫瘤進展和對治療的抵抗。NFE2L2在癌細胞中的表達不僅受KEAP1介導的蛋白質(zhì)降解調(diào)節(jié)，還受致癌信號通路(如KRAS-BRAF-MYC)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)。臨床前研究表明NFE2L2信號是抵抗鐵死亡的重要防御機制，并與HCC細胞對索拉非尼的抗性有關(guān)。Sequestosome 1是一種多功能支架蛋白，可結(jié)合KEAP1，并防止其在癌細胞的鐵死亡過程中結(jié)合新合成的NFE2L2。

NFE2L2通過反式激活鐵代謝 (包括SLC40A1、MT1G、HMOX1和FTH1)、 谷胱甘肽代謝 (包括SLC7A11、GCLM和CHAC1) 和ROS解毒酶 (包括TXNRD1、AKR1C1、AKR1C2和AKR1C3、SESN2、GSTP1和NQO1)中涉及的幾種細胞保護基因來 抑制鐵死亡中的氧化損傷 。NFE2L2中的功能獲得突變或KEAP1中的功能喪失突變進一步增加了氧化應(yīng)激反應(yīng)的復雜性，這反過來可能影響對鐵死亡的抗性。NFE2L2對鐵死亡抗性的貢獻和NFE2L2抑制劑(如布魯塞爾醇和葫蘆巴堿)增強鐵死亡的治療潛力需要在臨床前和臨床研究中進一步探討。

缺氧促進腫瘤形成和治療抵抗。缺氧的主要調(diào)節(jié)因子——缺氧誘導因子包括一個氧不穩(wěn)定的α亞單位(包括缺氧誘導因子1α、EPAS1(也稱為缺氧誘導因子2α)和缺氧誘導因子3α)和一個組成型表達的β亞單位(ARNT)。在常氧條件下，缺氧誘導因子EGLN家族的成員將缺氧誘導因子1α和EPAS1羥基化，然后被E3泛素連接酶VHL識別用于蛋白酶體降解。在低氧條件下，羥化酶失活導致HIF1α和EPAS1積累并與ARNT形成異二聚體，從而誘導參與低氧適應(yīng)和存活的基因轉(zhuǎn)錄。HIF1α和EPAS1表達在多種癌癥類型中都升高，通常與患者預(yù)后不良有關(guān).

在臨床試驗中，已經(jīng)探索了使用小分子，如2-甲氧基雌二醇(NCT00030095)、BAY 87-2243 (NCT01297530)、PX-478 (NCT00522652)和PT2385抑制缺氧誘導因子信號的策略。在這些藥物中，PT2385可以稍微提高轉(zhuǎn)移性透明細胞腎細胞癌(RCC)患者的生存率，而長期使用PT2385會導致獲得耐藥性。在臨床前研究中， 缺氧誘導因子似乎在調(diào)節(jié)癌細胞鐵死亡中具有雙重作用 。EGLN用于催化缺氧誘導因子羥基化，不僅是氧的鐵依賴性傳感器，也是半胱氨酸的鐵依賴性傳感器。鐵螯合劑可能通過抑制EGLN的活性來提高缺氧誘導因子的穩(wěn)定性。在HT-1080纖維肉瘤細胞中，缺氧誘導的HIF1α表達通過增加脂肪酸結(jié)合蛋白3和7的表達來抑制鐵死亡，從而促進脂肪酸攝取并增加脂質(zhì)儲存能力以避免隨后的脂質(zhì)過氧化。相反，在腎細胞癌衍生的細胞中，EPAS1的激活通過上調(diào)HILPDA的表達而促進鐵死亡，從而增加PUFA的產(chǎn)生和隨后的脂質(zhì)過氧化。相比之下，在腎細胞癌衍生的細胞中，活化的EPAS1通過上調(diào)HILPDA的表達促進鐵死亡，從而增加PUFA產(chǎn)生和隨后的脂質(zhì)過氧化。因此，有效控制缺氧誘導因子介導的信號是維持脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)以調(diào)控鐵死亡反應(yīng)所必需的。如果將腫瘤細胞中鐵死亡調(diào)控蛋白基因的表達作為納入/排除標準，臨床試驗中缺氧誘導因子抑制劑的使用可能會得到改善。

上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)是上皮細胞失去與上皮表型相關(guān)的極性和細胞間粘附特性，并逐漸獲得與間充質(zhì)表型相關(guān)的遷移和侵襲能力的過程。在臨床實踐中，EMT被認為會產(chǎn)生癌癥干細胞，導致轉(zhuǎn)移性擴散并導致治療耐藥性。EMT介導的腫瘤轉(zhuǎn)移和耐藥性是由轉(zhuǎn)錄因子刺激的，如SNAI1、TWIST1和ZB1，它們都是腫瘤學中潛在的治療靶點。除了限制大多數(shù)抗癌治療的效果，EMT信號還可以促進鐵死亡(圖3)。人類癌細胞系和器官樣細胞中的高度間充質(zhì)樣細胞狀態(tài)與對鐵死亡易感性相關(guān)。ZB1的高基線轉(zhuǎn)錄水平與細胞對鐵死亡敏感性相關(guān)，部分歸因于ZB1誘導的PPARγ的上調(diào)，PPARγ是肝臟脂質(zhì)代謝的主要調(diào)節(jié)因子。EMT的積極調(diào)節(jié)因子蛋白LYRIC(也稱為間粘附素)通過抑制GPX4和SLC3A2的表達來促進鐵死亡。CD44依賴性鐵內(nèi)吞作用的增加促進了鐵依賴性去甲基化酶的活性，從而促進了與EMT信號傳導相關(guān)的基因的表達，從而使乳腺癌細胞對鐵死亡敏感。來自這些臨床前研究的數(shù)據(jù)表明， EMT可能賦予鐵死亡治療的敏感性 。

EMT的第一步涉及上皮細胞之間接觸的中斷。鈣粘蛋白1介導的細胞-細胞接觸據(jù)報道可防止鐵死亡。相反，SNAI1、TWIST1或ZB1表達增加可恢復鐵死亡敏感性。其他細胞粘附促進劑，如整合素亞單位α6和β4，也能保護體外乳腺癌衍生細胞不發(fā)生鐵死亡。相比之下，參與HIPPO途徑的轉(zhuǎn)錄因子(如YAP1和WWTR1(也稱為TAZ，通常在發(fā)育過程中控制細胞數(shù)量和器官大小)的激活通過調(diào)節(jié)鐵死亡調(diào)節(jié)劑(如ACSL4、TFRC、EMP1和ANGGPTL4)的表達促進癌細胞的鐵死亡?？偟膩碚f，這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)了理論上的使用鐵死亡誘導藥物特異性消除具有間充質(zhì)樣表型的癌細胞的可能性。

未完待續(xù)………………

2022年最有潛力的創(chuàng)新藥國產(chǎn)靶點有哪些？

近兩年來，各行各業(yè)都受到COVID-19的沖擊，國內(nèi)創(chuàng)新藥公司如雨后春筍一般涌現(xiàn)，靶點的研究與開發(fā)逐漸成為全國乃至全球的藥物研發(fā)競爭點之一，目前靶點的研究與開發(fā)越來越同質(zhì)化，賽道競爭越加激烈，2022年藥企在選擇適合自己研發(fā)的靶點時，應(yīng)瞄準國內(nèi)最有潛力的“中國新”靶點。

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回顧2016-2021年，短短6年，我國便已上市66款國產(chǎn)1類新藥上市（化藥和生物類似藥），國內(nèi)Ⅰ類新藥受理數(shù)量逐年提高；其中，2020 年申請受理數(shù)量相較以往增幅最大（增長 ?83%），反映出 CDE 效率和市場活躍度的大幅提升；2021 年Ⅰ類新藥申請受理數(shù)量保持增長，申請受理數(shù)量同比 2020 年增長 68%，合計達到 1379 件。

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藥融云中國1類新藥靶點白皮書

在2016-2021 期間合計受理新藥（1649個）涉及的靶點有 520 個；其中新藥靶點同質(zhì)化嚴重，前 6% (30) 的靶點涉及 41%(681) 的新藥，在這些熱門靶點，過半的靶點都與抗腫瘤靶點有關(guān)，其中神經(jīng)系統(tǒng)用藥、免疫調(diào)節(jié)、感染類、消化系統(tǒng)用藥這四大領(lǐng)域相關(guān)靶點占比較大。

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從中國1類新藥靶點白皮書中得知，2016-2021期間國內(nèi)新藥涉及靶點top30，僅6%的靶點受理新藥數(shù)量為41%。其中熱門靶點扎堆，賽道擁擠，同質(zhì)化問題越來越嚴重，在2022年甚至未來急需發(fā)現(xiàn)“中國新”靶點。

賽道為先，靶點為王，需要拒絕同質(zhì)化，找尋出研究價值更大，市場前景更優(yōu)的靶點信息。

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藥融云中國1類新藥靶點白皮書

拒絕同質(zhì)化扎堆 尋找“中國新”靶點

“中國新”靶點的意義：用全球藥物研發(fā) IND 以上的靶點除去中國藥物 IND 以上所涉及的靶點，得到的就是“中國新”靶點；

靶點在全球范圍內(nèi)已經(jīng)有藥物處于 IND 以上階段，即在成藥性上獲得了一定的驗證；排除國內(nèi)在IND以上藥物涉及靶點，即國內(nèi)還沒有該靶點的藥物處于 IND 以上階段；排序后，得到“中國新”靶點中的熱門，研究價值更大；市場前景更優(yōu)。

現(xiàn)代藥物研發(fā)，源于靶點的選擇，快速尋找到“中國新”靶點才是未來藥物研發(fā)企業(yè)的發(fā)展趨勢，，目前針對這些中國一類靶點白皮書總結(jié)了一些“中國新”靶點數(shù)據(jù)如圖，藥企可結(jié)合自身條件（方向、實力）等選擇最優(yōu)的靶點。

藥融云中國1類新藥靶點白皮書

藥融云中國1類新藥靶點白皮書

通過以上數(shù)據(jù)可以分析選擇2022年國內(nèi)最具有潛力“中國新”靶點，再利用當前政策鼓勵創(chuàng)新，拒絕盲目跟風熱門靶點，提倡差異化創(chuàng)新等，結(jié)合公司自身的戰(zhàn)略適配性，選擇有價值，市場前景更優(yōu)的靶點信息進行深一步的研究。

賽道為先，靶點為王，拒絕同質(zhì)化、跟隨政策創(chuàng)新和2022年國內(nèi)最具有潛力“中國新”靶點，解決“新藥研發(fā)進度趕不上市場發(fā)展速度”的問題，面對大量未被滿足的臨床需求，率先上市的一批藥品大概率有更高的市場份額。

通過中國“新靶點”結(jié)合藥融云數(shù)據(jù)庫準確、高效、快速的掌握新靶點的信息、全球藥物研發(fā)不同階段占比、申報、專利、處方工藝、原料藥用量、市場信息等等，查詢針對這些靶點開發(fā)的主要領(lǐng)域、市場、專利、原料藥等信息，再通過流行病學數(shù)據(jù)以及與公司自身的戰(zhàn)略適配性，來選擇靶點進行深一步研究。

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