免疫檢查點(diǎn)抗體副作用所引發(fā)的思考(免疫治療的副作用有嗎？)

免疫檢查點(diǎn)抗體副作用所引發(fā)的思考

2016年08月18日訊 免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物的成功上市，改變了實(shí)體瘤治療的格局，展現(xiàn)出了巨大的前景。殊不知，免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物伴隨的副作用會(huì)引發(fā)一系列問題。下面將為您梳理一下免疫檢查點(diǎn)抗體治療毒性作用與腫瘤治療的錯(cuò)綜復(fù)雜關(guān)系。

自從治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的抗CTLA-4單抗藥物ipilimumab被批準(zhǔn)上市后，其他一系列藥物，尤其是靶向PD-1/PD-L1通路，在治療不同類型的腫瘤中均顯示出較好的臨床效果。此類藥物可以重新激活免疫系統(tǒng)，但同時(shí)會(huì)導(dǎo)致新的免疫毒性作用，即免疫相關(guān)的副作用（irAEs）。irAEs涉及許多器官組織，處理方法完全不同于其他細(xì)胞毒性藥物，irAEs需要腎上腺皮質(zhì)素或者腫瘤壞死因子TNFα抗體等免疫抑制劑處理。

這些副作用的出現(xiàn)也引發(fā)了幾個(gè)關(guān)鍵問題的思考。

藥物劑量和irAEs的相關(guān)性：目前有三項(xiàng)試驗(yàn)研究了irAEs與ipilimumab劑量的關(guān)系。在3-10mg/kg時(shí)，irAEs發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)率與劑量無顯著關(guān)系；針對(duì)PD-1/PD-L1的抗體藥，目前僅有一項(xiàng)研究，采用不同劑量的pembrolizumab治療非小細(xì)胞肺癌時(shí)，與irAEs的發(fā)生沒有明顯的相關(guān)。

irAEs與療效的相關(guān)性：目前采用ipilimumab治療黑色素瘤時(shí)臨床療效不一致。其中一項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：總體治療應(yīng)答率比較高的患者都出現(xiàn)了高級(jí)別的irAEs；但當(dāng)采用標(biāo)準(zhǔn)劑量的ipilimumab時(shí)，85%的患者都出現(xiàn)了irAEs，而比較未出現(xiàn)irAEs和出現(xiàn)不同級(jí)別irAEs的患者療效時(shí)，在無臨床效果或總生存期方面無顯著差異。皮膚類irAEs則與PD-1治療黑色素瘤的結(jié)果具有一定的關(guān)系，治療進(jìn)展較好的患者都出現(xiàn)了不同類型的皮膚irAEs。

經(jīng)過自身免疫疾病治療的患者使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的安全性：采用免疫檢查點(diǎn)抑制劑進(jìn)行治療可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的自體免疫病。目前已有大量的報(bào)道指出采用ipilimumab治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤時(shí)會(huì)產(chǎn)生不同類型的自體免疫疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬等。而針對(duì)pembrolizumab進(jìn)行治療是否會(huì)產(chǎn)生自體免疫疾病暫沒有足夠的數(shù)據(jù)報(bào)道。

類固醇控制irAEs對(duì)腫瘤生長(zhǎng)產(chǎn)生的影響：盡管目前沒有數(shù)據(jù)支持類固醇由于其可能存在的免疫抑制效應(yīng)進(jìn)而會(huì)對(duì)抗腫瘤效果產(chǎn)生影響。系列研究表明采用CTLA-4阻斷劑進(jìn)行轉(zhuǎn)移性黑色素瘤治療時(shí)，應(yīng)用類固醇進(jìn)行控制irAEs不會(huì)對(duì)總生存期產(chǎn)生影響。而PD-1/PD-L1或CSF-1R抑制劑方面則沒有足夠的數(shù)據(jù)報(bào)道。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑的使用通常會(huì)伴隨著短期的免疫相關(guān)的副作用，大部分的irAEs都可以在數(shù)周得到緩解，這些副作用所引發(fā)的問題改變了傳統(tǒng)抗腫瘤藥物的發(fā)展。采用免疫檢查點(diǎn)抑制劑進(jìn)行治療主要是開關(guān)效應(yīng)，而非劑量效應(yīng)。同時(shí)，也沒有確定最大耐受劑量。更重要的是，這些免疫療法的挑戰(zhàn)主要是確定最小的激活劑量，在更好的控制腫瘤生長(zhǎng)的同時(shí)使相關(guān)副作用最小化。

免疫治療的副作用有嗎？

有，包括CAR-T在內(nèi)的免疫療法基本上屬于臨床試驗(yàn)階段，相關(guān)治療技術(shù)還在發(fā)展之中，仍然有許多改進(jìn)的空間，比如：在治療實(shí)體腫瘤時(shí)，如何克服腫瘤免疫抑制微環(huán)境、如何解決脫靶毒性等，這些都是亟待解決的問題?！?/p>

在臨床上，CAR-T治療失敗的患者也有，卻沒有人報(bào)道他們。”楊建民說，“踏實(shí)看病，不要總想搞個(gè)大新聞?！碑吘箤?duì)于絕大多數(shù)缺乏相應(yīng)免疫學(xué)知識(shí)的患者來說，在臨床單位的宣傳攻勢(shì)面前，是無法判斷細(xì)胞治療的優(yōu)缺點(diǎn)和療效的。

我國(guó)仍然缺少與“免疫療法”相關(guān)的法律法規(guī)，這也在一定程度上造成了市場(chǎng)亂象。很多單位只是照葫蘆畫瓢地開展免疫治療技術(shù)。開展免疫治療必須嚴(yán)守兩道標(biāo)準(zhǔn)：一是安全，二是有效。”楊建民表示，“國(guó)家應(yīng)盡快出臺(tái)符合國(guó)情的硬性標(biāo)準(zhǔn)，幫助中國(guó)分子生物醫(yī)藥工作者們?cè)诂F(xiàn)有CAR-T的基礎(chǔ)上再提高療效，做得更好。

擴(kuò)展資料

在眾多免疫治療方法中，CAR-T是最為先進(jìn)的治療方法，無論在國(guó)內(nèi)還是國(guó)外都受到了“熱捧”。2014年CAR-T成為癌癥研究領(lǐng)域最大焦點(diǎn)，甚至有專家認(rèn)為，隨著CAR-T技術(shù)的日益進(jìn)步，一場(chǎng)真正的醫(yī)療革命即將上演。

CAR-T即嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法?！斑@是一個(gè)出現(xiàn)了很多年，但是近幾年才被改良使用到臨床上的新型細(xì)胞療法。CAR-T是基因修改T細(xì)胞的治療方案，換句話說就是把病人的免疫T細(xì)胞在體外通過生物技術(shù)改造，令其識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面的抗原，然后把這些細(xì)胞輸回給病人，達(dá)到識(shí)別、殺死癌細(xì)胞的治療效果。

參考資料來源：人民網(wǎng)-“免疫療法”到底靠不靠譜？

打封閉抗體針的副作用

　　封閉抗體如果是陰性就需要進(jìn)行治療。封閉抗體治療的方法有很多種，常見的方法是打封閉抗體針或者是免疫治療，有很多女性都會(huì)通過打封閉抗體針的方式來治療。那么打封閉抗體針的副作用有哪些?

打封閉抗體針的副作用 　　封閉抗體保證孕婦肚子里的胎兒免受身體免疫系統(tǒng)的攻擊，能夠穩(wěn)定的待在母體里。但如果母體本身缺少封閉抗體，就可能出現(xiàn)反復(fù)流產(chǎn)和胎停。那么打封閉抗體針又會(huì)出現(xiàn)什么樣的危害呢?

　　首先打封閉抗體針之后也并不能保證百分之百的就不會(huì)出現(xiàn)胎停流產(chǎn)，因人而異，有的孕婦打完之后就順利的生下了寶寶，有的打完也還是有流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，有一些封閉抗體陰性的女性也可以順利的懷孕生產(chǎn)。也就是說并沒有科學(xué)依據(jù)和臨床醫(yī)學(xué)證明患者接受過該治療之后就可以降低流產(chǎn)率。

　　并且封閉抗體針劑是用激素和麻藥調(diào)配的，如果大量使用會(huì)造成女性內(nèi)分泌混亂，影響內(nèi)分泌激素分泌，出現(xiàn)月經(jīng)失調(diào)，痛經(jīng)。如果長(zhǎng)期下去的會(huì)還有出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，甚至損傷腎臟。所以如果一定要接受封閉抗體的治療，一定要謹(jǐn)遵醫(yī)囑，根據(jù)醫(yī)生的指導(dǎo)正確接受治療，生一個(gè)健康的寶寶。

　　寶媽們對(duì)于封閉抗體可能不會(huì)陌生，但是剛?cè)绻牭结t(yī)生說需要進(jìn)行封閉抗體治療的女性可能就會(huì)搞不清楚狀況了，現(xiàn)在就讓我們一起了解一下打封閉抗體針的作用吧!

　　封閉抗體是針對(duì)女性多次出現(xiàn)自然流產(chǎn)或無故胎停的一種治療方案。通過打封閉抗體針來提高體內(nèi)封閉抗體的水平，使孕婦能順利的保住胎兒，并且平安的生下來。封閉抗體與我們身體的病毒抗體是相反的，一個(gè)穩(wěn)住胎兒一個(gè)是抵抗外來病毒。

　　封閉抗體其實(shí)也就是保護(hù)胎兒的一個(gè)東西，讓胎兒能安全穩(wěn)定的待在媽媽的肚子里。然而如果孕婦本身沒有這種抗體也就是封閉抗體呈陰性，母體身體的免疫系統(tǒng)就會(huì)認(rèn)為胎兒是外來物質(zhì)，產(chǎn)生免疫排斥反應(yīng)，從而導(dǎo)致反復(fù)的流產(chǎn)或胎兒停止發(fā)育。所以如果有多次的出現(xiàn)流產(chǎn)停產(chǎn)的女性可以到醫(yī)院向醫(yī)生詢問是否適合或有無必要進(jìn)行治療，早治療早好孕。

打封閉抗體針的成功率 　　封閉抗體應(yīng)該說是因人而異，有的人封閉抗體呈陰性，不接受治療也能夠生下寶寶。根據(jù)每個(gè)人的情況不一樣，打封閉抗體的成功率是多少，受什么因素影響呢?

　　首先我們要清楚受封閉抗體造成的流產(chǎn)或胎停一般是在懷孕的頭三個(gè)月，如果是在三個(gè)月后流產(chǎn)那么就需要去檢查具體的流產(chǎn)原因，并不是說就是封閉抗體的原因。如果封閉抗體呈陰性，不接受治療，也能正常生育，不過成功率較低，只占百分之十到百分之十五。

　　所以說如果確定是因?yàn)榉忾]抗體水平不夠，免疫性的問題而造成的流產(chǎn)，沒有任何其他原因的自然流產(chǎn)，那么就應(yīng)該考慮接受封閉抗體的治療。有資料表明，接受封閉抗體轉(zhuǎn)陽(yáng)治療以后，寶媽生育的成功率能夠提高到75~80%左右，大大增加生育的成功率。但是也不是說保證能夠成生育成功，所以女性朋友們還是應(yīng)該按具體情況來看待。

　　打封閉抗體針有什么注意事項(xiàng)呢?為了能夠懷上寶寶，并讓寶寶健康順利的誕生，在接受封閉抗體治療前我們需要做什么準(zhǔn)備，需要注意一些什么呢?

　　男方在抽血時(shí)應(yīng)是空腹?fàn)顟B(tài)，男方抽血一次可以供女方治療十次為兩個(gè)療程，一周兩次，5次為一個(gè)療程。一個(gè)療程后2周女就可以再次去做相關(guān)的復(fù)查，注意要空腹，如果檢查結(jié)果呈陽(yáng)性，就應(yīng)該盡快懷孕，最好在半年內(nèi)懷上。懷孕之后也要積極去做相關(guān)檢查，了解下是否需要繼續(xù)治療或者什么其他安胎措施，好確保寶寶的安全誕生。女方如果有發(fā)熱，或者患有急性疾病的情況下不宜進(jìn)行治療，如果有服用抗生素，激素類藥物或者經(jīng)期也不能進(jìn)行治療，根據(jù)自身的情況和時(shí)間安排可以推遲下一次的治療時(shí)間。

腫瘤免疫治療的單克隆抗體類免疫檢查點(diǎn)抑制

1. Anti-CTLA-4單抗
細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4（cytotoxic T-lymphocyte antigen 4, CTLA-4）又名CD152，是由CTLA-4基因編碼的一種跨膜蛋白，表達(dá)于活化的CD4和CD8 T細(xì)胞。CTLA-4和CD28均為免疫球蛋白超家族成員，具有高度同源性，二者與相同的配體B7-2（CD86）和B7-1（CD80）結(jié)合。與CD28功能相反，CTLA-4與其配體B7分子結(jié)合后后產(chǎn)生抑制性信號(hào)，抑制T細(xì)胞激活，是免疫系統(tǒng)一個(gè)至關(guān)重要的 “剎車”。CTLA-4是使腫瘤細(xì)胞免受T細(xì)胞攻擊的一個(gè)重要機(jī)制。因此阻斷CTLA-4的免疫效應(yīng)可刺激免疫細(xì)胞活化，大量增殖，從而誘導(dǎo)或增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。
目前兩種靶向CTLA-4的抗體Ipilimumab和Tremelimumab在黑色素瘤、腎癌、前列腺癌、肺癌等的臨床研究已廣發(fā)開展。1/2期臨床研究結(jié)果顯示兩種抗體無論是抗體單藥還是聯(lián)合IL-2，gp100疫苗或化療均顯示安全有效。
Ipilimumab是全人源化單抗，已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于晚期黑色素瘤。在肺癌治療中的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)也迅速開展。Tremelimumab也是一種人源化CTLA-4單抗，是一種IgG2抗體，目前在多種腫瘤中的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。
2. Anti-PD-1/PD-L1單抗
程序性死亡受體1（programmed death 1, PD-1）為CD28超家族成員。 PD-1表達(dá)于活化的T細(xì)胞，B細(xì)胞及髓系細(xì)胞，其有兩個(gè)配體，即程序性死亡配體-1（programmed death ligand 1, PD-L1）和PD-L2。PD-L1/L2在抗原遞呈細(xì)胞都表達(dá)，PD-L1在多種組織也有表達(dá)。PD-1與PD-L1的結(jié)合介導(dǎo)T細(xì)胞活化的共抑制信號(hào)，調(diào)節(jié)T細(xì)胞活化和增殖，起到類似于CTLA-4的負(fù)調(diào)節(jié)作用。華裔科學(xué)家陳列平實(shí)驗(yàn)室首先發(fā)現(xiàn)PD-L1在腫瘤組織高表達(dá)，而且調(diào)節(jié)腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8 T細(xì)胞的功能。因此，以PD-1/PD-L1為靶點(diǎn)的免疫調(diào)節(jié)對(duì)抗腫瘤有重要的意義。
近年來，已有多種Anti-PD-1/PD-L1抗體在腫瘤免疫治療的臨床研究迅速開展。目前Pembrolizumab和Nivolumab已被FDA批準(zhǔn)用于晚期黑色素瘤，最近Nivolumab也已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于晚期鱗狀非小細(xì)胞肺癌的治療。另外，MPDL3280A （anti-PD-L1單抗），Avelumab（anti-PD-L1單抗）等也已進(jìn)入多個(gè)晚期臨床研究中，覆蓋非小細(xì)胞癌，黑色素瘤，膀胱癌等多個(gè)瘤種。
3. 其它類型單克隆抗體
其它如增強(qiáng)T細(xì)胞第二信號(hào)從而促進(jìn)腫瘤特異性T細(xì)胞活化和增值的單抗類，如腫瘤壞死因子TNF受體家族的OX40和4-1BB單抗也在研發(fā)中。

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