精準(zhǔn)癌癥治療：上百個(gè)致癌突變-藥物組合被揭示

精準(zhǔn)癌癥治療：上百個(gè)致癌突變-藥物組合被揭示

2016年08月16日訊 對(duì)癌癥進(jìn)行精準(zhǔn)醫(yī)療指的是，根據(jù)腫瘤中攜帶的特定基因突變，給予癌癥患者個(gè)性化的治療方案。隨著新一代測(cè)序技術(shù)的發(fā)展和液體活檢等診斷技術(shù)上的突破，醫(yī)生們?cè)絹?lái)越容易發(fā)現(xiàn)腫瘤中攜帶的基因突變。然而，大多數(shù)發(fā)現(xiàn)的基因突變目前并沒(méi)有與之對(duì)應(yīng)的靶向療法。

日前，加州大學(xué)圣地亞哥分校穆?tīng)査拱┌Y中心 （UCSD Moores Cancer Center） 的研究人員在這一問(wèn)題上取得重大突破。他們找到了172種基因突變與藥物的組合，這些藥物能夠殺死攜帶對(duì)應(yīng)基因突變的腫瘤細(xì)胞，但是對(duì)于不攜帶基因突變的健康細(xì)胞無(wú)害。這一重要成果發(fā)表于近期的《Molecular Cell》期刊上，可能成為未來(lái)癌癥精準(zhǔn)療法的基礎(chǔ)。

大多數(shù)腫瘤中攜帶的基因突變行使的功能可以分為兩類(lèi)：一類(lèi)促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)，另一類(lèi)防止細(xì)胞死亡。促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)的基因突變是很多療法的靶標(biāo)，因?yàn)橐种屏诉@些基因突變的功能就抑制了腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。然而，靶向那些防止細(xì)胞死亡的基因突變就困難很多，因?yàn)檫@需要讓失活的腫瘤抑制基因恢復(fù)原來(lái)的功能。

因此，研究人員采取的方法是尋找與腫瘤抑制基因相互作用的另一個(gè)基因，當(dāng)這兩個(gè)基因同時(shí)失活時(shí)會(huì)有選擇地殺死腫瘤細(xì)胞。這就是常說(shuō)的合成致死（Synthetic Lethality） 現(xiàn)象。研究人員首先通過(guò)在酵母系統(tǒng)中的篩選找出21種藥物，這些藥物抑制的基因與酵母菌中對(duì)應(yīng)的腫瘤抑制基因之間的相互作用會(huì)導(dǎo)致合成致死。然后，研究人員在人類(lèi)腫瘤細(xì)胞中檢測(cè)這21種藥物與112種不同的腫瘤抑制基因突變之間的相互作用。最終，研究人員發(fā)現(xiàn)了172種藥物與基因突變的組合，這些組合在酵母菌系統(tǒng)和人類(lèi)腫瘤細(xì)胞系統(tǒng)中都能夠達(dá)到合成致死的效果。

在這其中，158種組合以前從來(lái)沒(méi)有被發(fā)現(xiàn)過(guò)。例如，Irinotecan是一種被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療結(jié)腸癌的藥物。然而這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，它可能可以用來(lái)治療任何攜帶抑制RAD17功能的基因突變的腫瘤。UCSD的研究團(tuán)隊(duì)希望，其它同行們能夠在其它癌癥模型中進(jìn)一步測(cè)試這172種組合，因?yàn)閱蝹€(gè)實(shí)驗(yàn)室是無(wú)法完成對(duì)所有組合的測(cè)試和研究的。

“我們?yōu)槠渌茖W(xué)家和腫瘤學(xué)家們建立了一個(gè)很重要的轉(zhuǎn)化型研究資源，”文章的聯(lián)合第一作者，UCSD穆?tīng)査拱┌Y中心的博士后John Paul Shen博士說(shuō)：“那些能夠殺死腫瘤細(xì)胞的藥物與基因突變組合中很多種藥物已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)。這意味著，它們可以更迅速地進(jìn)入臨床試驗(yàn)。如果這些組合能夠在后來(lái)的測(cè)試中被驗(yàn)證，腫瘤學(xué)家們將來(lái)會(huì)有很多癌癥精準(zhǔn)療法的選擇?！?/p>

晚期肺腺癌基因檢測(cè)　量身訂「治」策略

臨床上的肺癌患者多無(wú)特定癥狀、易忽略，等到有癥狀出現(xiàn)就診時(shí)，卻多數(shù)已是晚期肺癌。一名近70歲的宋老先生，五年前因胸悶等呼吸道癥狀就醫(yī)檢查，就被確診為肺腺癌第四期，基因檢測(cè)屬于EGFR基因變異型，因此使用對(duì)應(yīng)的標(biāo)靶藥物來(lái)治療，目前病情控制良好，回診追蹤頻率從每二個(gè)禮拜一次延長(zhǎng)至一個(gè)月一次。

肺腺癌可透過(guò)基因檢測(cè)來(lái)精準(zhǔn)選擇藥物，讓肺腺癌患者有機(jī)會(huì)可以延長(zhǎng)存活期。

高雄長(zhǎng)庚紀(jì)念醫(yī)院肺癌團(tuán)隊(duì)召集人王金洲醫(yī)師表示，在肺腺癌病人中，晚期者就占了七到八成；早期者僅占二、三成，大部分是接受過(guò)低劑量電腦斷層檢查，或是在其他科檢查、術(shù)前照X光片時(shí)意外檢查發(fā)現(xiàn)的。

王金洲醫(yī)師指出，肺癌屬于惡性腫瘤，在所有癌癥中死亡率最高、存活期短，而肺癌可分為小細(xì)胞肺癌與非小細(xì)胞肺癌，非小細(xì)胞肺癌還可再細(xì)分為腺細(xì)胞肺癌、鱗狀細(xì)胞肺癌與大細(xì)胞肺癌，其中，占國(guó)內(nèi)肺癌比例最大宗的就是腺細(xì)胞肺癌(肺腺癌)，約六到七成。

肺腺癌患者可透過(guò)基因檢測(cè)來(lái)精準(zhǔn)選藥物　提升治療效果

肺腺癌的基因約有十幾種，臨床統(tǒng)計(jì)顯示，約有七成五肺腺癌患者為EGFR或ALK基因變異。在治療上，肺腺癌可透過(guò)基因檢測(cè)來(lái)精準(zhǔn)選擇藥物，讓肺腺癌患者有機(jī)會(huì)可以延長(zhǎng)存活期。目前無(wú)論是EGFR或是ALK基因變異型肺腺癌患者，皆有口服標(biāo)靶藥物可使用，口服標(biāo)靶藥物方便性高，患者擁有較好的生活品質(zhì)。若為EGFR 或ALK基因變異型肺腺癌，目前各有三種或兩種標(biāo)靶藥物可使用，若是EGFR基因變異型者，醫(yī)師還會(huì)根據(jù)性別、哪一對(duì)基因突變、是否抽菸、有無(wú)腦部轉(zhuǎn)移等因素，來(lái)決定使用哪種標(biāo)靶藥物；如果是基因無(wú)變異型患者，可使用化療加針劑標(biāo)靶藥物來(lái)提升治療反應(yīng)率！

王金洲醫(yī)師指出，肺癌屬于惡性腫瘤，在所有癌癥中死亡率最高、存活期短。

基因檢測(cè)打造肺腺癌個(gè)人化治療　提升癌友存活期

王金洲醫(yī)師補(bǔ)充說(shuō)，值得一提的是宋老先生抗癌至今已五年，也因?yàn)樗卫舷壬_診為肺腺癌時(shí)，有透過(guò)基因檢測(cè)來(lái)選擇對(duì)應(yīng)藥物進(jìn)一步積極治療，才能讓自己有更長(zhǎng)的存活期！

因此王金洲醫(yī)師呼吁，只要是被確診為肺腺癌，都須接受基因檢測(cè)，確定是否為EGFR或ALK這二種基因變異型，如為基因變異型，即給予服用相對(duì)應(yīng)的標(biāo)靶藥物治療，如果為無(wú)基因變異型，則只能選擇傳統(tǒng)化療方式，或再搭配針劑標(biāo)靶藥物來(lái)提升化療藥物的療效。肺癌已經(jīng)不像過(guò)去被視為絕癥那樣恐怖，透過(guò)藥物的治療可讓病情穩(wěn)定，因此癌友務(wù)必積極面對(duì)疾病，保持身心正能量以提高抵抗力，只要身心狀態(tài)維持良好，才有助于提高癌癥治療效果。

人體藥物實(shí)驗(yàn) 發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞會(huì)進(jìn)化躲避抗癌藥物

癌癥是臺(tái)灣10大死因排行第1名，在藥物開(kāi)發(fā)的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞會(huì)有不斷進(jìn)化的特質(zhì)，去躲避藥物的作用，才產(chǎn)生了抗藥性。

癌癥是由癌細(xì)胞突變的隨機(jī)組合

肺癌可簡(jiǎn)單分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌。但其實(shí)癌癥是基因突變?cè)斐傻?，而每個(gè)癌癥突變的基因數(shù)目都不一樣，所以如果仔細(xì)探討起來(lái)，每個(gè)癌癥都不太一樣。在基因序列的研究指出，肺癌病人平均的突變基因數(shù)目約5千個(gè)，而不同癌細(xì)胞基因突變的隨機(jī)組合，使每個(gè)罹癌患者對(duì)于治療，都有不同的反應(yīng)。

開(kāi)發(fā)新藥須找到關(guān)鍵突變基因

而這么多不同的基因突變中，其實(shí)只有幾個(gè)突變是關(guān)鍵的，也就是掌握了關(guān)鍵的基因，就有機(jī)會(huì)開(kāi)發(fā)較有效的抗癌藥物。例如在基因檢測(cè)上面發(fā)現(xiàn)，有1%的肺癌患者，是因?yàn)锳LK基因突變?cè)斐傻模匀绻荛_(kāi)發(fā)專(zhuān)門(mén)治療ALK基因突變的藥物，將可以有效治療這1%的肺癌患者。

全球知名的瑞士諾華藥廠，在開(kāi)發(fā)新一代抗肺癌新藥時(shí)，就是特別對(duì)付突變的ALK基因，毒殺癌細(xì)胞，并且最近一年已被美國(guó)食品藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)，對(duì)于1%的肺癌有較佳的治愈效果，但在新的人體藥物臨床試驗(yàn)的時(shí)候，就發(fā)現(xiàn)有很多癌細(xì)胞就進(jìn)化了，原本的ALK基因消失不見(jiàn)了。

癌細(xì)胞會(huì)進(jìn)化躲避抗癌藥物

光看組成DNA的堿基單元的突變機(jī)率只有1/400萬(wàn)，細(xì)胞癌變的機(jī)率好像微乎其微，但若加上DNA無(wú)時(shí)無(wú)刻都在復(fù)制的條件，所得出來(lái)的結(jié)果就是基因隨時(shí)隨地都有可能突變，而諾華藥廠所開(kāi)發(fā)的新一代抗肺癌新藥，在進(jìn)行人體實(shí)驗(yàn)時(shí)，發(fā)現(xiàn)原本致癌的ALK基因消失不見(jiàn)，但肺癌細(xì)胞還是不斷地生長(zhǎng)和擴(kuò)散，造成人類(lèi)開(kāi)發(fā)抗癌新藥的進(jìn)展緩慢，常?；?0億美金加上了10年時(shí)間，還是不敵癌細(xì)胞進(jìn)化躲避抗癌藥物的速度。

癌癥能治得好嗎

癌癥治愈的可能性較小，但是未來(lái)帶瘤生存，將癌癥變?yōu)槿缤难芤粯拥穆约膊∵€是有可能的。帶瘤生存逐漸成為患癌患者的優(yōu)選生存狀態(tài)，也就意味著癌癥≠死亡，也不是一味地追求無(wú)瘤生存！

癌癥1/3是可以預(yù)防的；1/3可以通過(guò)早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期治療治愈；1/3不能治愈，但可以通過(guò)適當(dāng)?shù)闹委焷?lái)控制。

據(jù)國(guó)家癌癥中心發(fā)的《2015年中國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)》預(yù)計(jì)，中國(guó)2015年新增430萬(wàn)癌癥病例，癌癥的死亡病例超過(guò)280萬(wàn)；由于腫瘤發(fā)病具有較強(qiáng)的隱匿性，超過(guò)七成的癌癥一發(fā)現(xiàn)就是中晚期階段，失去了手術(shù)治療的最佳時(shí)機(jī)。

隨著癌癥治療手段的多元化，除了手術(shù)、放療、化療等外，還有了靶向藥物治療、免疫療法等，讓癌癥病人的生存時(shí)間大大延長(zhǎng)，生活質(zhì)量大大提高，對(duì)于他們而言帶瘤生存或許是一種更好地選擇。

什么是帶瘤生存？

帶瘤生存，簡(jiǎn)言之，就是人體與腫瘤“和平共處”。

具體來(lái)說(shuō)，帶瘤生存是指患者經(jīng)過(guò)規(guī)范化的抗腫瘤綜合治療后，常見(jiàn)的腫瘤相關(guān)癥狀（如出血、癌痛、咳嗽、吞咽困難等）消失，腫瘤病灶穩(wěn)定不再擴(kuò)散，病情長(zhǎng)期維持并趨于好轉(zhuǎn)，同時(shí)患者擁有良好的體力狀況。換言之，機(jī)體免疫保護(hù)功能大于腫瘤擴(kuò)散功能，使癌細(xì)胞長(zhǎng)期“靜止”。

如果能將腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)椴怀掷m(xù)增長(zhǎng)、不侵襲轉(zhuǎn)移的細(xì)胞，那么即使體內(nèi)有癌細(xì)胞，也可以實(shí)現(xiàn)如同糖尿病、高血壓病一樣的帶病生存，患者可以“帶瘤生存”而不會(huì)危及生命。

“讓癌癥患者和家屬接受“帶瘤生存”至關(guān)重要，對(duì)于治療中晚期癌癥而言，這是一種比較務(wù)實(shí)的方法?！敝袊?guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤放射治療專(zhuān)委會(huì)常委、重慶市腫瘤醫(yī)院院長(zhǎng)吳永忠教授表示：癌癥從本質(zhì)上來(lái)說(shuō)是一種基因病，所有的癌癥均來(lái)源于基因突變，由遺傳基因突變及表觀遺調(diào)控共同作用而起，目前人類(lèi)還無(wú)法使用藥物來(lái)扭轉(zhuǎn)這種基因的突變、將體內(nèi)的癌細(xì)胞“趕盡殺絕”。實(shí)現(xiàn)患者的長(zhǎng)期“帶瘤生存”，與腫瘤“和平共處”對(duì)于中晚期患者而言也是一種務(wù)實(shí)的選擇。

無(wú)癌生存真的正確嗎？

很多患者及其家屬都積極的追求“無(wú)癌生存”！這對(duì)于很多早期的腫瘤患者來(lái)說(shuō)，通過(guò)手術(shù)切除達(dá)到臨床治愈的效果是非常有可能的。但對(duì)于一些中晚期患者或者不適宜手術(shù)、放化療的患者，追求“無(wú)癌生存”很可能無(wú)法獲得更好的腫瘤治療效果，還有可能會(huì)引發(fā)一些并發(fā)癥，出現(xiàn)“生命不息，化療不止，死而后已”的慘痛局面?！叭绻е涯[瘤細(xì)胞斬盡殺絕才算治好’的理念不放，則往往導(dǎo)致過(guò)度治療。

事實(shí)上，不是手術(shù)范圍越大，放化療做的越多，癌癥就越能得到根治。手術(shù)只能切除肉眼看得見(jiàn)的實(shí)體瘤，對(duì)于血液和淋巴中的癌細(xì)胞卻無(wú)能為力；放化療總有效率不足60%，且效果逐次遞減，三次后不足10%，毒副作用卻一次比一次大。過(guò)度治療往往容易使患者免疫力低下，令癌細(xì)胞卷土重來(lái)，造成“癌消人去”的兩難局面。

癌癥治療的目的到底是什么?是不擇手段的將癌細(xì)胞“斬盡殺絕”，還是拯救病人生命，讓病人有質(zhì)量的活下去?盲目追求治愈只會(huì)適得其反，縮短癌癥患者的生存期，降低其生存質(zhì)量。

帶瘤生存能存活多久？

早期患者和晚期患者是決然不同的，但隨著研究和治療的深入，兩者生存時(shí)間都在不斷延長(zhǎng)。

對(duì)于早期腫瘤患者而言，其預(yù)后主要取決于是否及時(shí)采取了恰當(dāng)?shù)闹委熓侄?。如早期腫瘤癌腫較小，未發(fā)生擴(kuò)散轉(zhuǎn)移，其最為有效的治療手段為手術(shù)切除，早期的腸癌、乳腺癌甚至可以通過(guò)手術(shù)達(dá)到根治目的，而早期肺癌切除后的5年生存率也可達(dá)60-90％，術(shù)后可一定時(shí)間內(nèi)采取放化療、中醫(yī)藥等治療手段以防止復(fù)發(fā)。

對(duì)于中晚期患者而言，其預(yù)后主要取決于治療方法是否得當(dāng)及病人的身體狀況。如中晚期肺癌的治療方法主要有放化療及中醫(yī)藥治療。

70-80%的患者在放、化療后癥狀得以減輕，腫瘤會(huì)在一定程度上得到抑制。以往認(rèn)為生存期不超過(guò)半年的IV期肺癌患者經(jīng)過(guò)綜合治療后，其中位生存期也逐漸延長(zhǎng)至12-15個(gè)月，乃至更長(zhǎng)了；而全球范圍內(nèi)，內(nèi)分泌治療有效的乳腺癌都已經(jīng)開(kāi)始統(tǒng)計(jì)十年生存率。

癌癥化學(xué)預(yù)防與帶瘤生存

帶瘤生存，不是放棄治療，不是消極治療，而是要選擇適合患者的治療方式。

在癌變的早期或癌細(xì)胞形成過(guò)程中，利用毒性較低的天然或合成化學(xué)物質(zhì)抑制前體化合物形成真正的致癌物，并阻止其與細(xì)胞內(nèi)的大分子如DNA、RNA或蛋白質(zhì)發(fā)生接觸和反應(yīng)，直至將其完全排出體外；或通過(guò)逆轉(zhuǎn)、阻斷或延遲癌癥發(fā)生的各個(gè)階段從而降低惡性腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)，是預(yù)防、抑制或逆轉(zhuǎn)癌癥發(fā)生的重要策略。這一過(guò)程即所謂的“癌癥的化學(xué)預(yù)防”。

癌癥化學(xué)預(yù)防憑借其優(yōu)勢(shì)，如抑制細(xì)胞增殖、血管增生、炎癥的發(fā)生等，貫穿癌癥發(fā)生發(fā)展的整個(gè)過(guò)程，防止癌癥的發(fā)生發(fā)展，增強(qiáng)帶瘤生存的質(zhì)量。

最新一項(xiàng)華盛頓州立大學(xué)研究人員完成的研究證實(shí)超過(guò)40個(gè)植物來(lái)源的化合物可以開(kāi)啟減緩癌細(xì)胞擴(kuò)散的基因。華盛頓州立大學(xué)教授Gary Meadows等人表示：癌細(xì)胞的擴(kuò)散是最常見(jiàn)的疾病致命，飲食、營(yíng)養(yǎng)成分和植物來(lái)源的化學(xué)品的出現(xiàn)開(kāi)辟了許多攻擊癌癥的途徑，我們一直在尋找一個(gè)神奇的抗癌“武器”來(lái)抗擊癌癥。

研究人員在PubMed醫(yī)學(xué)研究數(shù)據(jù)庫(kù)中花了很長(zhǎng)時(shí)間，以確定營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和轉(zhuǎn)移抑制基因的概念。最后，他確定出了幾十種物質(zhì)對(duì)許多癌癥轉(zhuǎn)移抑制基因有影響。其中，幾種植物化學(xué)物質(zhì)對(duì)癌細(xì)胞發(fā)揮抗增殖，抗遷移和抗侵襲作用，可被認(rèn)為是癌癥的輔助治療。

姜黃素

姜黃素是從姜科、天南星科中的一些植物的根莖中提取的一種化學(xué)成分，其中，姜黃約含3%～6%，是植物界很稀少的具有二酮的色素，為二酮類(lèi)化合物。姜黃素的體外抗癌潛力在于其通過(guò)調(diào)節(jié)癌細(xì)胞中許多下游信號(hào)傳導(dǎo)途徑來(lái)降低氧化應(yīng)激的能力。

在化學(xué)誘導(dǎo)的癌癥動(dòng)物模型中，姜黃素的化學(xué)預(yù)防潛力也有記載。姜黃素已被證明能夠調(diào)節(jié)ROS解毒過(guò)程中的主要轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子——Keap / Nrf2信號(hào)通路，從而在癌癥的化學(xué)預(yù)防和治療中發(fā)揮重要作用。

EGCG

流行病學(xué)研究表明，綠茶具有降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)的潛力。EGCG是一種天然的化療藥物，是綠茶中主要的活性?xún)翰杷?，具有抗氧化和抗炎的特性。在體內(nèi)以及體外研究中，綠茶多酚的抗氧化性能的化學(xué)預(yù)防潛力已經(jīng)被證實(shí)。

此外，EGCG在癌癥預(yù)防和癌癥治療的臨床試驗(yàn)中也取得了顯著的成功。在意大利進(jìn)行的一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)顯示，綠茶兒茶素的攝入明顯延緩了前列腺癌高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變患者的前列腺癌的出現(xiàn)。

蘿卜硫素

十字花科蔬菜，如西蘭花，芽甘藍(lán)，卷心菜和花椰菜含有豐富的硫代葡萄糖苷，可以?xún)?nèi)源性轉(zhuǎn)化為異硫氰酸酯，如異硫氰酸苯乙酯（PEITC）。流行病學(xué)證據(jù)表明，攝入十字花科蔬菜與降低乳房癌、膀胱癌、結(jié)腸直腸癌等的風(fēng)險(xiǎn)具有相關(guān)性。此外，科學(xué)家已經(jīng)證實(shí)，食用花椰菜可減少吸煙者吸煙引起的DNA損傷。

Meadows說(shuō)，研究首先證實(shí)有很多天然化合物幫助我們身體減緩或阻止癌細(xì)胞的擴(kuò)散，對(duì)于癌癥是否會(huì)蔓延是非常重要的。

癌癥只是一種慢性病，就像高血壓、糖尿病、心血管疾病一樣。而且，大部分癌癥的發(fā)生是一個(gè)長(zhǎng)期、漸進(jìn)的過(guò)程，從正常細(xì)胞演變?yōu)榘┘?xì)胞還有很長(zhǎng)的路。帶瘤生存并意味著不治療、消極治療，是指要選擇合適的治療方式。如果能夠通過(guò)外科切除、放療等其他治療方法實(shí)現(xiàn)臨床治愈的，當(dāng)然首選治愈了。

將姜黃素應(yīng)用于癌癥化學(xué)預(yù)防藥物研究的產(chǎn)品艾易克（姜黃素復(fù)合片）是以多種天然植物化合物復(fù)配組合而成。其中的姜黃素在多項(xiàng)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)具有抗腫瘤以及與化療藥物聯(lián)合使用具有減毒增效的作用，對(duì)于癌癥患者具有一定的輔助治療作用。由于姜黃素的安全性，可以長(zhǎng)期使用。

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