靶向藥物作用層次,靶向藥物釋放的原理

一、靶向藥物作用層次

根據(jù)標(biāo)靶的不同，藥物靶向可分為幾個(gè)層次：

1、組織器官水平

使藥物選擇性的蓄積在腫瘤組織、炎癥部位、或心肝脾肺等特定器官內(nèi)，從而減少全身性的不良反應(yīng)。目前針對腫瘤組織的靶向化療藥物是研究的一大熱點(diǎn)，如針對腫瘤缺氧、低pH、新生血管密集等特定環(huán)境設(shè)計(jì)的靶向藥物能夠提高腫瘤組織內(nèi)的藥物濃度，顯著改善腫瘤化療的效果。

2、細(xì)胞水平

利用病變細(xì)胞表面的某些特定受體，在藥物或其載體表面修飾與該受體特異性結(jié)合的配體(如抗體、多肽、糖鏈、核酸適配體、或其他小分子等)，使藥物能夠精確地定位到病變細(xì)胞并將其殺傷，而對正常細(xì)胞則不產(chǎn)生明顯的毒害作用。

3、亞細(xì)胞水平

很多藥物(如核酸藥物、大多數(shù)蛋白藥物、及部分小分子藥物)需要進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部，或者在特定細(xì)胞器(如線粒體、細(xì)胞核)內(nèi)才能發(fā)揮作用。穿膜肽、核定位序列(Nuclearlocalizationsequence)等是目前研究較多的靶向組件。

二、靶向藥物釋放的原理

根據(jù)靶向機(jī)理的不同，藥物靶向可分為被動(dòng)靶向、主動(dòng)靶向、物理靶向等幾類：

1、被動(dòng)靶向

被動(dòng)靶向制劑是指利用特定組織、器官的生理結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，使藥物在體內(nèi)能夠產(chǎn)生自然的分布差異，從而實(shí)現(xiàn)靶向效應(yīng)。被動(dòng)靶向多依賴于藥物或其載體的尺寸效應(yīng)：如大于7μm的微粒通常會被肺部的小毛細(xì)管以機(jī)械濾過方式截留，被單核細(xì)胞攝取進(jìn)入肺組織或肺氣泡;大于200nm的微粒則易被脾臟和肝臟的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬。被動(dòng)靶向中最廣為人知的是EPR效應(yīng)(EnhancedPermeabilityandRetentioneffect)，其基于實(shí)體腫瘤與正常組織中微血管結(jié)構(gòu)的不同：正常微血管內(nèi)皮間隙致密、結(jié)構(gòu)完整，大分子及大尺寸顆粒不易透過血管壁;而實(shí)體瘤組織中的新生血管較多且血管壁間隙較寬、結(jié)構(gòu)完整性差，淋巴回流缺失。這種差異造成直徑在100nm上下的大分子類藥物或顆粒物質(zhì)更易于聚集在腫瘤組織內(nèi)部，從而實(shí)現(xiàn)靶向效果;除此之外，利用腫瘤部位特殊的pH、酶環(huán)境，以及細(xì)胞內(nèi)的還原環(huán)境等，也可以實(shí)現(xiàn)藥物在特定部位的釋放，達(dá)到靶向給藥的目的。

2、主動(dòng)靶向

主要是指賦予藥物或其載體主動(dòng)與靶標(biāo)結(jié)合的能力，主要手段包括將抗體、多肽、糖鏈、核酸適配體等能夠與靶標(biāo)分子特異性結(jié)合的探針分子通過化學(xué)或物理方法偶聯(lián)到藥物或其載體表面，從而實(shí)現(xiàn)靶向效果。

3、物理靶向

利用光、熱、磁場、電場、超聲波等物理信號，人為調(diào)控藥物在體內(nèi)的分布及釋藥特性，實(shí)現(xiàn)對病變部位的靶向。

適用人群

靶向藥物的特點(diǎn)決定了其尤其適合身體虛弱的晚期患者使用，因?yàn)檫@類患者的身體狀況無法承受化療放療帶來的副作用(身體虛弱，副作用很可能會成為壓垮患者的最后一根稻草)，又不能通過手術(shù)對病灶進(jìn)行清除(病灶已經(jīng)發(fā)生擴(kuò)散，很難徹底排查并切除)。

三、靶向藥物的具體分類

小分子藥物

小分子藥物通常是信號傳導(dǎo)抑制劑，它能夠特異性地阻斷腫瘤生長、增殖過程中所必需的信號傳導(dǎo)通路，從而達(dá)到治療的目的。例如諾華制藥生產(chǎn)的用于治療慢性粒細(xì)胞白血病和腸胃基質(zhì)瘤的格列衛(wèi)(Gleevec，通用名Imitinib)、以EGFR(表皮生長因子受體)為靶點(diǎn)的用于治療非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的阿斯利康生產(chǎn)的易瑞沙(Iressa，通用名Gefitinib)和德國默克的特羅凱(tarceva，通用名Erlotinib)均屬此類，并已進(jìn)入臨床應(yīng)用。美國千年制藥公司生產(chǎn)的Velcade(通用名bortezomib)是細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑，也屬于小分子藥物。

單克隆抗體

例如用于治療HER2基因陽性(過量表達(dá))的乳腺癌的赫塞汀(Herceptin，通用名Trastuzumab)、以EGFR為靶點(diǎn)的結(jié)腸癌和非小細(xì)胞肺癌治療藥物愛必妥(Erbitux，通用名Cetuximab)等。這類藥物是通過抗原抗體的特異性結(jié)合來識別腫瘤細(xì)胞的。

從通用名的后綴上來看，單克隆抗體類靶向藥物以“-mib”為后綴，而酪氨酸激酶類靶向藥物以“-nib”為后綴。

除上述列舉的已經(jīng)進(jìn)入臨床使用的靶向藥物外，另外還有多種靶向藥物正在開發(fā)中。

四、靶向藥物的使用和研究進(jìn)展

靶向藥物一般單獨(dú)使用或和化療藥物配合使用。對于已經(jīng)經(jīng)過充分臨床驗(yàn)證的靶向藥物，在臨床上可用作一線、二線、三線治療，而對于新的靶向藥物，盡管已有資料表明其有效性，但還未經(jīng)過充分的臨床驗(yàn)證，一般用于二線、三線治療(即常規(guī)化療無效后的治療)。靶向藥物的使用，應(yīng)該在醫(yī)生的指導(dǎo)下科學(xué)用藥。當(dāng)臨床上已經(jīng)顯示靶向藥物已經(jīng)沒有明顯效果時(shí)(例如連續(xù)用藥一年后)，說明癌細(xì)胞已經(jīng)產(chǎn)生了耐藥性，這時(shí)應(yīng)停止使用靶向藥物或更換治療方案。

靶向藥物的價(jià)格仍高于常規(guī)化療藥物，這在一定程度上限制了靶向藥物的推廣。但相信隨著科技的進(jìn)步，其價(jià)格會降低，種類會增加，靶向藥物將會成為一類能夠帶來更好療效、更少痛苦的癌癥治療藥物。

進(jìn)展

FDA已經(jīng)批準(zhǔn)的以藥物基因組學(xué)為基礎(chǔ)的抗瘤藥物的靶向治療藥物名單列舉如下：

1997年11月，利妥昔單抗(抗CD20單克隆抗體)獲準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)性或頑固性低度或?yàn)V泡性非霍奇金淋巴瘤。這也是FDA獲準(zhǔn)治療腫瘤的第一個(gè)單克隆抗體;

1998年9月，曲妥珠單抗(抗HER2單克隆抗體)獲準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌;

2001年10月，甲磺酸伊馬替尼(酪氨酸激酶抑制劑)獲準(zhǔn)用于治療慢性粒細(xì)胞性白血病(CML);

2002年9月，Tarceva獲準(zhǔn)作為標(biāo)準(zhǔn)方案治療無效的晚期NSCLC的二線或三線治療方案。

2003年5月，吉非替尼(抗表皮生長因子單克隆抗體)獲準(zhǔn)用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC);

2004年2月，西妥昔單抗(抗表皮生長因子單克隆抗體)獲準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌 。

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