美國研究發(fā)現(xiàn)細(xì)菌耐藥新機理

美國研究發(fā)現(xiàn)細(xì)菌耐藥新機理

美國新近一項研究發(fā)現(xiàn)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的一種新機理。研究人員稱，這一發(fā)現(xiàn)將有助于解決致病菌耐藥性的問題。

來自紐約大學(xué)的研究人員在最新一期美國《科學(xué)》雜志上報告說，很多抗生素藥物都會使細(xì)菌面臨氧化“壓力”，從而導(dǎo)致細(xì)菌死亡。他們的新實驗發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌內(nèi)產(chǎn)生的一氧化氮分子會緩解細(xì)菌的氧化“壓力”，同時一氧化氮還會幫助“中和”抗生素中的許多抗菌化合物，從而使細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。

一氧化氮是一種由單個氧原子和氮原子組成的小分子。直到２０多年前科學(xué)家們才發(fā)現(xiàn)，一氧化氮并不只是空氣中自然存在的一種氣體，它還參與諸多生理活動，比如它參與人體大腦學(xué)習(xí)和記憶過程、血壓調(diào)控、消化以及抵御感染等。

紐約大學(xué)研究小組說，他們的最新研究結(jié)果表明，利用一氧化氮合酶抑制劑可以抑制一氧化氮的合成，從而削弱細(xì)菌的耐藥性。

長期服用某些抗生素容易導(dǎo)致許多致病菌產(chǎn)生耐藥性，而開發(fā)新抗生素又面臨成本高和安全性等種種問題。研究人員說，新發(fā)現(xiàn)將有助于解決這一難題，提高現(xiàn)有抗生素的藥效。

超級細(xì)菌：未來每年會奪走千萬人的性命嗎？

超級病菌是一種耐藥性細(xì)菌 這種超級病菌能在人身上造成濃瘡和毒皰，甚至逐漸讓人的肌肉壞死。更可怕的是，抗生素藥物對它不起作用，病人會因為感染而引起可怕的炎癥，高燒、痙攣、昏迷直到最后死亡。這種病菌的可怕之處并不在于它對人的殺傷力，而是它對普通殺菌藥物——抗生素的抵抗能力，對這種病菌，人們幾乎無藥可用。2010年，英國媒體爆出：南亞發(fā)現(xiàn)新型超級病菌NDM-1，抗藥性極強可全球蔓延。超級細(xì)菌的科學(xué)解釋 “超級細(xì)菌”更為科學(xué)的稱謂應(yīng)該是“產(chǎn)NDM-1耐藥細(xì)菌引 [1] ”，即攜帶有NDM-1基因，能夠編碼Ⅰ型新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶，對絕大多數(shù)抗生素（替加環(huán)素、多粘菌素除外）不再敏感的細(xì)菌。臨床上多為使用碳青霉烯類抗生素治療無效的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌等革蘭氏陰性菌造成的感染。“超級細(xì)菌”泛指臨床上出現(xiàn)的多重耐藥菌，如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、抗萬古霉素腸球菌（VRE）、耐多藥肺炎鏈球菌 （MDRSP）、多重抗藥性結(jié)核桿菌 （MDR-TB），以及碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌（KPC）等。此次發(fā)現(xiàn)的“產(chǎn)NDM-1耐藥細(xì)菌”與傳統(tǒng) “超級細(xì)菌”相比，其耐藥性已經(jīng)不再是僅僅針對數(shù)種抗生素具有“多重耐藥性”，而是對絕大多數(shù)抗生素均不敏感，這被稱為 “泛耐藥性”（pan- drug resistance, PDR）。超級病菌的產(chǎn)生 [2] 由病菌引發(fā)的疾病曾經(jīng)不再是人 [3] 類的致命威脅，每一種傳染病用抗生素治療都能取得很好的療效，但這是抗生素被濫用之前的事情了。每年在全世界大約有50%的抗生素被濫用，而中國這一比例甚至接近80%。正是由于藥物的濫用，使病菌迅速適應(yīng)了抗生素的環(huán)境，各種超級病菌相繼誕生。過去一個病人用幾十單位的青霉素就能活命，而相同病情，現(xiàn)在幾百萬單位的青霉素也沒有效果。由于耐藥菌引起的感染，抗生素?zé)o法控制，最終導(dǎo)致病人死亡。在上世紀(jì)60年代，全世界每年死于感染性疾病的人數(shù)約為700萬，而這一數(shù)字到了本世紀(jì)初上升到2000萬。死于敗血癥的人數(shù)上升了89%，大部分人死于超級病菌帶來的用藥困難。人們致力尋求一種戰(zhàn)勝超級病菌的新藥物，但一直沒有奏效。不僅如此，隨著全世界對抗生素濫用逐漸達(dá)成共識，抗生素的地位和作用受到懷疑的同時，也遭到了嚴(yán)格的管理。在病菌蔓延的同時，抗生素的研究和發(fā)展卻漸漸停滯下來。失去抗生素這個曾經(jīng)有力的武器，人們開始從過去簡陋的治病方式重新尋找對抗疾病靈感。找到一種健康和自然的療法，用人類自身免疫來抵御超級病菌的進(jìn)攻，成為許多人對疾病的新共識。超級病菌的發(fā)現(xiàn) 斯湯頓河高中（Staunton River School）的一面黑板上寫著“懷念阿斯頓”的字樣。阿斯頓是一名17歲的學(xué)生，他感染了一種被稱為“超級病菌”的MRSA細(xì)菌而死。MRSA傳染正在美國蔓延，它每年造成9萬人嚴(yán)重感染，因此致死的人數(shù)甚至超過艾滋病。弗吉尼亞州貝德福德縣校區(qū)主管比利維斯決定關(guān)閉該縣的全部21所學(xué)校。2007年10月16日，斯湯頓河高中的學(xué)生把他帶到自己的學(xué)校，要他親眼看看這學(xué)校滋生了多少細(xì)菌。當(dāng)?shù)厝诵幕袒?，許多人在工作中途溜回家，用消毒藥水噴涂墻壁，打掃房間以消滅細(xì)菌。同一天，美國發(fā)出了MRSA蔓延警示。密西西比、北卡羅來那、弗羅里達(dá)、加利福尼亞等五六個州已經(jīng)同時發(fā)現(xiàn)了感染MRSA病菌的學(xué)生和運動員。 顯微鏡下的“超級病菌”NDM-1 波士頓大學(xué)的留學(xué)生張蕾在麻省的政府網(wǎng)站上看到了警示：這種病菌會通過皮膚和器物接觸感染。三年半前剛從北京到美國波士頓上學(xué)，張蕾對當(dāng)年SARS造成的恐慌印象深刻。但這一次周圍的人很讓她意外。沒有人搶購超市里的手套和殺菌水，連洗手液一天也賣不了幾瓶。橄欖球隊員照樣帶著傷口到處跑，照樣跟女孩子接吻，一切都很平靜。人們對張蕾提的問題感到奇怪。MRSA？那是專家們干的工作。感染的人也多數(shù)在醫(yī)院里面。鄰居老太悠閑地澆著花，隨口說道：“聽說染上MRSA的危險性比肥胖的危險性還要小得多?！闭材匪埂の掷湛继貐s不這樣認(rèn)為。他大部份時間只能躺在沙發(fā)上，連跟孩子們玩都有困難。當(dāng)他晚上躺在床上睡覺需要移動他的左腿時，他必須用手抬，有時就直接用右腿推。這一切始于兩年前，他因為膝蓋脫臼來醫(yī)院作手術(shù)，但MRSA卻通過術(shù)后留在膝蓋中的鈦釘侵入了他身體，壞死的肌肉幾乎讓他癱瘓。在美國，像沃勒考特這樣在住院時遭遇MRSA的每年有近10萬人。MRSA是一種耐藥性細(xì)菌，耐甲氧西林金黃葡萄球菌（Methicillin-Resistant Staphylococcus Aures）的縮寫。 1961年，MRSA在英國被首次發(fā)現(xiàn)，它的致病機理與普通金黃葡萄球菌沒什么兩樣，但危險的是，它對多數(shù)抗生素不起反應(yīng)，感染體弱的人后會造成致命炎癥。在醫(yī)院里，“骯臟的白大褂”臭名昭著?，F(xiàn)在金黃葡萄球菌是醫(yī)院內(nèi)感染的主要病原菌，人們從外面帶來各種各樣的球菌，這些病菌附著在醫(yī)生和護(hù)士們的白大褂上，跟著四處巡視，有時掉在手術(shù)器械上，有時直接掉在病人身上。在醫(yī)院內(nèi)感染MRSA的幾率是在院外感染的170萬倍。最令醫(yī)生們頭痛的是，由于MRSA對大多數(shù)的抗生素具抵抗力，患者治愈所需的時間會無限拉長，最終轉(zhuǎn)為肺炎而死。很幸運，至今這種多重耐藥性的超級病菌仍然只在醫(yī)院里傳播?！捌胀ㄈ酥恢繫RSA是醫(yī)院里的大麻煩，但他們不知道，所有接觸到MRSA的專業(yè)人士都很害怕，因為要對付它，我們根本沒有藥可以用?！泵绹部刂行牡囊粋€職員說，“萬一它走出了醫(yī)院該怎么辦？”位于亞特蘭大的美國“疾病控制中心”（CDC）監(jiān)視著病菌世界的一舉一動。它是病菌世界的“影子內(nèi)閣”，在各地布置了數(shù)不清的耳目。雖然CDC的特工們基本上不會戴酷酷的“黑超”，但007的把戲一樣不會少——探聽情報用的熒光基因測試劑、電泳儀和顯微鏡，“殺菌滅口”用的各類抗生素樣樣具備。龐大的間諜網(wǎng)布置在美國聯(lián)邦的各州各縣，監(jiān)視著各個大學(xué)、社區(qū)、醫(yī)院和實驗室。病菌世界的新式武器一旦出爐，它的作戰(zhàn)計劃馬上就會被敬業(yè)的情報網(wǎng)絡(luò)呈送到CDC高層的手上。1976年7月，美國CDC一夜成名。一批在費城飯店聚會的退伍老兵突然陸續(xù)出現(xiàn)高燒、咳嗽、渾身乏力等類似肺炎的癥狀。這種未知疾病造成34人死亡，并隨著老兵們的散會蔓延到全國。這事登上了媒體的頭版，各地人心惶惶，很快白宮和國會就坐不住了。總統(tǒng)親自下令，授權(quán)CDC全程負(fù)責(zé)，動員全聯(lián)邦的各級衛(wèi)生機構(gòu)來監(jiān)控疫情發(fā)展。來自各地的各種情報和分析，如雪片般飛至疾病控制中心，那架勢真有點全民皆兵的味道。最終，這個“軍團(tuán)病”的菌株被CDC成功分離出來，更有效的抗生素被用來對付這種疾病。這種抗生素就是著名的紅霉素。從那以后，紅霉素被一直當(dāng)作治療細(xì)菌感染的強力武器。然而，1992年春天，CDC收到情報：紅霉素遇到了強大的敵軍。在威斯康辛州的鄉(xiāng)下，一個名叫NAC-A的土著社區(qū)小型診所看病的患者中發(fā)現(xiàn)了有20人患了同樣的疾?。合仁瞧つw出現(xiàn)面皰和癤瘡，很快在咽部旁出現(xiàn)膿瘍，流出膿液的肌肉迅速壞死，接著出現(xiàn)肺炎癥狀，生命垂危。疫情很快蔓延到周邊的24個社區(qū)，零星的病例一直到1999年仍有發(fā)作。疾控中心的醫(yī)生們發(fā)現(xiàn)，用紅霉素治療對這種病菌無效。這一年，CDC對全國發(fā)出預(yù)警：一個可怕殺手終于成功越獄，潛伏到普通人群中了。這是MRSA的孿生兄弟——社區(qū)獲得型MRSA（CA-MRSA）的杰作。它的來源至今仍是個謎，研究者發(fā)現(xiàn)CA-MRSA有與醫(yī)院里的MRSA不同的遺傳背景，它會感染短期與醫(yī)院沒有接觸的健康人群。與醫(yī)院里的MRSA不同，CA-MRSA不具備多重耐藥性，通常只對一兩種抗生素耐藥，并且多數(shù)可以用萬古霉素殺滅。1997年，在紐約發(fā)現(xiàn)了CA-MRSA的另一個變種，這種菌株帶有一種被稱為PVL基因編碼的強烈毒素。這是一種縮氨酸，由氨基酸形成的化合物，這種縮氨酸會造成稱為中性粒細(xì)胞的免疫細(xì)胞爆炸，毀滅對抗感染的主要防御力量，24小時之內(nèi)迅速破壞肺臟使人死亡。類似的變種出現(xiàn)了17個。它們的出現(xiàn)意味著MRSA家族開始走出醫(yī)院，大開殺戒。監(jiān)獄、體育館等地方成為CA-MRSA感染的新根據(jù)地，病菌迅速在英、美兩國蔓延，并有向世界性流行發(fā)展的趨勢。巴西官方20日宣布，在全國16所公私立醫(yī)療院所中發(fā)現(xiàn)了新的超級細(xì)菌——抗藥性細(xì)菌“碳青霉烯酶肺炎克雷伯氏菌”，簡稱KPC。雖然與今年以來來勢洶洶的超級細(xì)菌、發(fā)源于印度的“NDM-1”名字不同，但同樣耐藥性極強，也是一種“百藥不侵”的超級耐藥菌。所有抗生素都不起作用這種細(xì)菌目前已在巴西奪走至少15條人命，確診病例共有135起，當(dāng)局正加緊研究對策，預(yù)防事態(tài)擴大。巴西衛(wèi)生部指出，連被視為最后一道防線的碳青霉烯類抗生素，也對抗藥性細(xì)菌“碳青霉烯酶肺炎克雷伯氏菌”不起作用，過去幾個星期以來感染人數(shù)激增。碳青霉烯類抗生素這張王牌失效，意味著肺炎克雷伯氏菌中的一部分也升級為“超級細(xì)菌”，跟最近熱炒的“NDM-1”威力相當(dāng)，對所有的抗生素所向披靡。巴西衛(wèi)生部說，剛動過手術(shù)或免疫力低的病人都是感染這種細(xì)菌的高危人群。據(jù)美國媒體報道，美國也已有20多個州的醫(yī)院發(fā)現(xiàn)這些細(xì)菌，嚴(yán)重病患尤其容易受到感染。美國保健流行病學(xué)家協(xié)會會長費希曼說，以色列的特拉維夫也在對付這種細(xì)菌?；蛲蛔?普通細(xì)菌基因突變而成據(jù)報道，今年在中國杭州，研究超級細(xì)菌的專家在重癥監(jiān)護(hù)室的病人身上也發(fā)現(xiàn)了這種新的“超級細(xì)菌”。事實上，所有的“超級細(xì)菌”都是由普通細(xì)菌變異而成的。也正是由于濫用抗生素，導(dǎo)致細(xì)菌基因突變，從而產(chǎn)生了“超級細(xì)菌”。除了吃藥打針，我們吃的雞鴨魚肉之中也有許多抗生素。因為它們生長過程中被喂了抗生素，侵襲它們的細(xì)菌可能變異。等到變異病菌再侵襲人類時，人類就無法抵御了。結(jié)果是，研究出來的新藥越來越短命。當(dāng)然，大部分的肺炎克雷伯氏菌還沒變異，大多數(shù)抗生素對它依然有效。自身免疫 自身免疫力是最好武器其實，人身上平時就依附著大量細(xì)菌。但只要身體健康，抵抗力強，這些細(xì)菌就毫無興風(fēng)作浪的可能。要阻止超級細(xì)菌肆虐，最主要的戰(zhàn)場是在醫(yī)院，因為那里集中著抵抗力最弱的人群。針對此次超級細(xì)菌事件，巴西政府就呼吁民眾，只要出入醫(yī)療場所，一定要記得消毒、洗手，做好最基本的個人衛(wèi)生防護(hù)，以免細(xì)菌持續(xù)擴散。專家呼吁，預(yù)防更多的細(xì)菌突變成超級細(xì)菌，關(guān)鍵是整個社會要在各個環(huán)節(jié)上合理使用抗生素，普通人要做到勤洗手，培養(yǎng)良好的生活習(xí)慣，提高自身的免疫力。自身免疫力是對付超級細(xì)菌的最好武器。

道高一尺，魔高一丈：（七）抗生素的黃金時代消逝的太快

青霉素對大部分細(xì)菌的作用還是很明顯的，但對很少一些細(xì)菌的療效還是不明顯，比如分枝桿菌。
瓦克斯曼摒棄了靠碰運氣發(fā)現(xiàn)抗生素的投機取巧的方法，開始從土壤中篩選成千上萬種微生物，進(jìn)行有目的地尋找抗生素。1942年他給抗生素下了一個定義。1944年，他終于發(fā)現(xiàn)了一種灰色的鏈霉菌產(chǎn)生的一種新抗生素——鏈霉素。它成為了青霉素的一種理想補充品，它可以覆蓋青霉素覆蓋不到的菌種，比如結(jié)核菌，它對結(jié)核的療效就非常顯著，并成功改變了結(jié)核的預(yù)后，同時也徹底終結(jié)，只有臥床靜養(yǎng)和支持治療的結(jié)核治療時代。因為這一重要的貢獻(xiàn)，他獲得了1952年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎。

瓦克斯曼的成功讓人們看到了開發(fā)抗生素的新領(lǐng)域，于是大規(guī)模篩選抗生素的時代到來了。全世界火爆的熱情，讓人類的抗生素種類越來越豐富。人們相繼發(fā)現(xiàn)金霉素（1947）、氯霉素（1948）、土霉素（1950）、制霉菌素（1950）、紅霉素（1952）、卡那霉素（1958）。也就是在卡那霉素被發(fā)現(xiàn)的同年，席漢開辟了人工半合成青霉素之路，1961年亞伯拉罕又從頭孢霉菌的代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)了“頭孢菌素C，后來人們慢慢發(fā)現(xiàn)通過改造這種化合物的結(jié)構(gòu)，可以產(chǎn)生更加平穩(wěn)的藥效和更小的副作用，于是在接下來的幾十年里二代三代四代頭孢被相繼開發(fā)應(yīng)用。

人們發(fā)現(xiàn)了青霉素和鏈霉素之后，本以為可以對細(xì)菌完成一次徹底的摧毀式反擊，可是沒想到人們的春秋大夢做的似乎還太早了一點。

青霉素是1943年大規(guī)模應(yīng)用的，但是到了1945年就出現(xiàn)了耐藥性。慢慢的人們找到了青霉素的耐藥菌株，一研究發(fā)現(xiàn)這些細(xì)菌聰明的進(jìn)化出一種可以將青霉素分解的酶，于是我們又在1959年發(fā)明出了一種耐青霉素酶的新型青霉素，叫做甲氧西林?？蓛赡旰蟮?961年，細(xì)菌們又產(chǎn)生了一個新的品種，叫做耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）。無奈之下我們又在1972年發(fā)明了萬古霉素，用以對抗這種耐藥性?？墒堑搅?988年，也就是16年后又出現(xiàn)了耐萬古霉素的金黃色葡萄球菌了。而在1985年發(fā)明的亞胺培南，也在13年后的1998年遇到耐藥性。人類最新的在2003年應(yīng)用的達(dá)托霉素，也在一年后遇到了耐藥性。很多抗生素的耐藥細(xì)菌不斷的被發(fā)現(xiàn)，但是有一種叫做多粘菌素的抗生素的耐藥細(xì)菌好像沒被發(fā)現(xiàn)過，于是人們把這種抗生素稱為“人類抗生素的最后一道防線”?？墒沁€沒等我們慶幸，2015年11月18日《柳葉刀》雜志上發(fā)表了一篇文章，文章稱中外調(diào)查者在我國的牲畜和人身上發(fā)現(xiàn)了能對抗多粘菌素的超級細(xì)菌基因MCR-1，這也就意味著人類抗生素的最后一道防線已經(jīng)被突破。

這是從質(zhì)的屬性上分析細(xì)菌對抗生素種類的耐藥突破。我們再看看它在數(shù)量上的突破。我們以我國的耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）為例，1961年首次發(fā)現(xiàn)了它的耐藥性；到了20世紀(jì)80年代初，耐藥性上升到了5%，到了1985年耐藥率上升到了25%，到1996年，耐藥性上升為72%。這20年間雖然通過各種手段聯(lián)合控制，使其耐藥率的數(shù)字沒有太多的升高，但是越來越難治療的結(jié)果卻是不容爭辯的事實。我們再以青霉素的有效率來說說，20世紀(jì)50年代，青霉素對葡萄球菌的感染治愈率幾乎是100%，但到了80年代，治愈率下降到了10%。我們再看看鏈霉素，20世紀(jì)40年代，每天用4萬單位就可以輕松搞定病菌，到了90年代，每天用2400萬單位也還有點力不從心呢！

其實對于細(xì)菌這種超級能繁殖的生物來說，只要取得了質(zhì)上的突破，量上的突破僅僅是時間的問題。當(dāng)年青霉素對葡萄球菌感染100%治愈率的神話，現(xiàn)在只剩不到1%了。人類辛辛苦苦鍛造的這把抗生素利劍，現(xiàn)在是越來越鈍，似乎就快要失去作用。

我們和微生物的這場戰(zhàn)爭還怎么打？

也許你會覺得我太悲觀，你會說我們還有好多療效不錯的抗生素可用，即使不能用了，我們還可以開發(fā)新的抗生素呀？

其實稍微留心我上面說的時間數(shù)據(jù)的朋友會很快發(fā)現(xiàn)，一種藥物從開發(fā)到最后上市至少需要十年的時間，而細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性也就是在這種藥物大規(guī)模應(yīng)用后的一兩年，雖然這時的耐藥比例還比較低，但這至少可以證明細(xì)菌的適應(yīng)能力非常強，它們可以在這么短的時間內(nèi)就進(jìn)化出耐藥的特性，那么經(jīng)過一段時間，這種耐藥性會在細(xì)菌中廣泛傳播，最后產(chǎn)生一種大范圍的耐藥似乎只是一個時間問題。我們在后面緊緊追趕，恐怕是總會追不上的。我們是“道高一尺”，人家是“魔高一丈”，我們總比人家短一截，那是我們永遠(yuǎn)都無法追回的差距。

人類與細(xì)菌的這種競爭其實更像是一種惡性的軍備競賽。我們用我們的聰明才智從大自然的萬千植物動物中發(fā)現(xiàn)新的抗生素然后將其應(yīng)用到對付細(xì)菌的這場大戰(zhàn)里，而細(xì)菌卻并不把這當(dāng)做是一場人類對它們種群的大屠殺，它們就這樣樂呵呵地坐享其成，享受著人類對它們的每一次篩選。我們每研制出一種新的藥物，細(xì)菌的功力也會增加一大截，而且這種速度遠(yuǎn)比人類尋找新藥的速度快得多。最后的結(jié)果也只能是令我們甘敗下風(fēng)。

對于自然的這種敬畏讓我們不得不佩服細(xì)菌種群的偉大。

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