無菌灌裝與中藥注射液的安全性

無菌灌裝與中藥注射液的安全性

藥品事關(guān)人命，生產(chǎn)的每一環(huán)節(jié)都不容忽視，中藥注射液是如此。在中藥注射劑的制備工序上，配液和灌封是對注射劑質(zhì)量影響最大的兩個環(huán)節(jié)，其中灌裝過程中尤為關(guān)鍵的是防塵、防菌。

灌裝環(huán)節(jié)是中藥注射液的暴露環(huán)節(jié)，藥品容易受到細(xì)菌和塵垢的污染，影響藥效和安全性。傳統(tǒng)灌裝采取先灌裝再滅菌的方式，種方式存在一個弊端——操作中容易發(fā)生滅菌溫度高、時間長的現(xiàn)象，導(dǎo)致藥物降解，藥效降低。人為把控溫度和時間存在一定的差異，滅菌溫度過高或過低，時間過長或過短，都會影響中藥注射液的穩(wěn)定性。另外灌裝封口過程中有可能出現(xiàn)安瓿未嚴(yán)密熔合、有毛細(xì)孔或微小裂縫的現(xiàn)象，導(dǎo)致藥物泄漏，藥液受到微生物污染發(fā)生變質(zhì)，是藥品安全使用的隱患。

新誼醫(yī)藥集團(tuán)上海凱寶藥業(yè)針對以上問題，大力采用高新科技設(shè)備，為確保灌裝操作的環(huán)境潔凈，采用100級車間“無菌灌裝”，避免了細(xì)菌、塵埃等熱原的污染，并斥資數(shù)百萬元引進(jìn)國內(nèi)最先進(jìn)的多功能膠塞清洗機和全自動洗灌封一體機，免除了傳統(tǒng)灌裝的弊端，確保了產(chǎn)品的品質(zhì)。

在燈檢環(huán)節(jié)上，很多企業(yè)都是靠人工燈檢，工人的疲勞和疏忽都會導(dǎo)致“漏檢”的情況，導(dǎo)致不合格產(chǎn)品流入市場。去年6月份，同一天內(nèi)同一家醫(yī)院里，有9位輸入某公司生產(chǎn)的葡萄糖氯化鈉注射液后，出現(xiàn)了發(fā)燒、嘔吐和四肢麻木等異常反應(yīng)，調(diào)查發(fā)現(xiàn)主要原因就是在人工燈檢過程中出了問題。上海凱寶藥業(yè)3年前就摒棄了人工燈檢，首家引進(jìn)國際領(lǐng)先的全自動偵檢儀，實現(xiàn)了燈檢過程的多維監(jiān)控，藥液中凡大于40微米的分子成分（國家規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)為不大于50微米），或液位不達(dá)標(biāo)的產(chǎn)品都會被檢測出來。避免了人工燈檢所造成的“漏檢”，使產(chǎn)品的安全性得到了雙重保護(hù)。

上海凱寶藥業(yè)引進(jìn)全自動偵檢儀及先進(jìn)的灌裝設(shè)備，無疑增加了產(chǎn)品成本，但正是這種步步為營，穩(wěn)扎穩(wěn)打的技術(shù)戰(zhàn)，避免了中藥注射液在灌裝過程中受細(xì)菌塵垢的侵?jǐn)_，提高了企業(yè)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，使藥品的安全性得到保證。

（曹國霞）

注射劑生產(chǎn)過程中應(yīng)如何避免污染熱原

注射劑必須采用無菌生產(chǎn)工藝并保證最終藥品完全符合藥典的相關(guān)要求，因此，注射劑除應(yīng)符合制劑的一般要求外，還必須符合藥典規(guī)定的無熱原質(zhì)量要求：無熱原，特別是用量一次超過5ml以上、供靜脈注射或脊椎注射的注射劑，熱原檢查必須符合藥典的有關(guān)規(guī)定。

熱原的處理方法主要包括滅活法與分離法兩大類。滅活法主要包括干熱滅菌法、酸處理、堿處理、氧化劑處理和烷化劑處理等，例如采用干熱滅菌柜在250℃ 30min以上可以焚化細(xì)菌內(nèi)毒素，或在線清洗工作站采用2%堿液循環(huán)清洗去除制藥配液系統(tǒng)中的細(xì)菌內(nèi)毒素等；

分離法主要包含吸附法、膜分離法和蒸餾法等，例如，制備純化水時控制細(xì)菌內(nèi)毒素的方法主要包括活性炭吸附、超濾、反滲透與蒸餾等工藝，而在注射用水的制備過程中，吸附法、膜分離法和蒸餾法現(xiàn)已被成熟應(yīng)用于去除原水中的細(xì)菌內(nèi)毒素。

擴(kuò)展資料

熱原可以通過原料、溶劑、容器具帶入，制備過程中污染，滅菌不徹底或包裝不嚴(yán)也產(chǎn)生熱原。原料帶入是主要，中藥注射劑的原料是各種草藥，來源復(fù)雜，質(zhì)量不保證，包裝不好，貯存時間太長，受污染等都會產(chǎn)生熱原。

熱原具有耐熱性、濾過性、水溶性、不揮發(fā)性、吸附性，能被強酸、強堿、強氧化劑及超聲波破壞等特點。在注射劑通常滅菌的條件下，往往不足以破壞熱原，因此藥品生產(chǎn)中必須保證防止熱原污染和污染之后如何設(shè)法除去熱原。

為了控制中藥注射液不良反應(yīng)率，《中國藥典》后來規(guī)定需要采用家兔熱原檢測法進(jìn)行注射擊劑熱原安全性檢查。

中藥注射劑滅菌應(yīng)遵循的原則是什么

一、藥學(xué)部分
1、關(guān)于“生產(chǎn)工藝”資料的要求
（1）“生產(chǎn)工藝”內(nèi)容的詳細(xì)程度。該文件的詳細(xì)程度應(yīng)可以讓具備相應(yīng)知識的相關(guān)藥學(xué)人員能夠生產(chǎn)出質(zhì)量符合要求的產(chǎn)品，該文件可有利于保證不同批次產(chǎn)品質(zhì)量的一致性，并可作為相關(guān)核查或檢查的依據(jù)。
（2）對于原輔料等要求的體現(xiàn)。經(jīng)討論認(rèn)為，可在“生產(chǎn)工藝”后面以附注的形式，明確對產(chǎn)品質(zhì)量有明顯影響的相關(guān)要求，如原料、輔料、生產(chǎn)所用澄清劑、吸附劑，以及關(guān)鍵設(shè)備等。若附注較多可以編號。如；附件1：**藥材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（明確藥材的產(chǎn)地、藥用部位、采收期、炮制方法和條件、質(zhì)量要求等）；附件2、**輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；附件3：生產(chǎn)中所用到的澄清劑、吸附劑等的要求；附件4：關(guān)鍵設(shè)備（如超濾膜的型號、關(guān)鍵參數(shù)等），等等。同時，可在制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后注明所用藥材的基原及藥用部位。
（3）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)【制法】項撰寫的要求。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中所列項目的具體要求留待以后規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)時統(tǒng)一處理，暫時不變。
2、關(guān)于工藝驗證的要求
目前工藝驗證的評價內(nèi)容主要以注射劑的滅菌工藝為宜，其他內(nèi)容待認(rèn)識不斷豐富后再要求。
3、滅菌工藝的要求
中藥注射劑滅菌工藝的技術(shù)要求一般可參照化學(xué)藥的要求，但是，需考慮中藥注射劑的特點。應(yīng)優(yōu)先選用無菌保證程度較高且不影響產(chǎn)品穩(wěn)定性的滅菌工藝。如有充分依據(jù)證明申請品種不適宜終端滅菌且為臨床必須的品種，可考慮選擇濾過除菌、無菌生產(chǎn)工藝。通常無菌生產(chǎn)工藝僅限于粉針劑及部分小容量注射劑。在選擇滅菌工藝條件時，應(yīng)采用指紋圖譜、含量測定、可見異物等指標(biāo)，全面考察滅菌工藝對注射劑質(zhì)量的影響。
4、輔料與藥物的相容性
相容性試驗應(yīng)重點考察以下情況：（1）新輔料與藥物之間的相互作用；（2）輔料對性質(zhì)不穩(wěn)定藥物的影響；（3）已有文獻(xiàn)資料顯示，輔料與藥物之間可能存在的不良相互作用。輔料與藥物的相容性考察，應(yīng)采用指紋圖譜、含量測定、雜質(zhì)等指標(biāo)，重點考察加入輔料前后的改變。
5、口服樣品制備工藝合理性的評價
為了說明注射給藥途徑的合理性，需進(jìn)行注射與口服途徑的藥效對比研究。此時，口服給藥樣品制備工藝的合理性判斷原則上同一般新藥。對于有效成分、有效部位而言，可直接以有效成分或有效部位的提取轉(zhuǎn)移率為指標(biāo)進(jìn)行工藝優(yōu)選。對于源于臨床的中藥復(fù)方，可采用與臨床用藥相同的工藝，如湯劑可直接采用水煎工藝（需考慮合煎的配伍禁忌等）等，或按照新藥研究的原則與方法研究后確定，此外，需關(guān)注已知有效成分的提取情況以及工藝參數(shù)的合理性等。
二、藥理毒理部分
1、關(guān)于多成分中藥注射劑非臨床藥代動力學(xué)探索性研究的要求
中藥注射劑藥代動力學(xué)研究結(jié)果對臨床試驗方案的設(shè)計、臨床合理用藥有很大的指導(dǎo)意義。經(jīng)討論認(rèn)為，申報臨床研究的多成分中藥注射劑應(yīng)盡可能對其中的主要有效成分、毒性成分進(jìn)行藥代動力學(xué)研究。
已完成臨床試驗申報生產(chǎn)的多成分制成的注射劑，原則上不再要求補充動物的藥代動力學(xué)試驗研究。
2、關(guān)于首次用于注射途徑原料的有關(guān)說明，以及進(jìn)行遺傳毒性、生殖毒性及致癌性試驗的問題經(jīng)討論認(rèn)為，中藥注射劑原料是指處方中的藥材、飲片、提取物、有效部位、有效成分。中藥注射劑的原料未曾在已上市中藥注射劑中使用過的，或雖使用過，但由于制備工藝不同導(dǎo)致物質(zhì)基礎(chǔ)發(fā)生變化的，均需要提供遺傳毒性、生殖毒性等試驗資料，必要時尚需提供致癌性試驗資料。
關(guān)于遺傳毒性、生殖毒性等特殊毒性試驗資料階段性提供的問題。經(jīng)討論認(rèn)為，原料為新的有效成分的注射劑，原料來源于新的藥材的注射劑，應(yīng)在上市前完成全部的生殖毒性試驗和遺傳毒性試驗。目前已獲臨床批件的其他符合上述需要進(jìn)行試驗的受試物均應(yīng)完成遺傳毒性試驗，并在上市前應(yīng)完成I段生殖毒性試驗和至少一種動物的Ⅱ段生殖毒性試驗；對于未完成全部生殖毒性試驗的，批準(zhǔn)上市時應(yīng)在說明書中注明“本品沒有完成全部生殖毒性試驗，未觀察對子代的安全性”；上市后，繼續(xù)完成其他段的生殖毒性試驗。
致癌性試驗可根據(jù)藥效學(xué)試驗、長期毒性試驗、遺傳毒性試驗、生殖毒性試驗結(jié)果，以及臨床試驗發(fā)現(xiàn)的可疑情況確定是否需要進(jìn)行。
3、申報臨床試驗的注射劑在非臨床有效性研究中,增加口服或其他非注射給藥途徑進(jìn)行對照的原則要求原則上，用于對照的口服或其他非注射給藥途徑的受試物，應(yīng)采用適合具體給藥途徑的合理的制備工藝，非注射給藥途徑與注射給藥途徑的給藥劑量應(yīng)通過各自的預(yù)試驗來確定，不得采用有效劑量以下的劑量，對試驗結(jié)果應(yīng)進(jìn)行全面的分析，以充分說明選擇注射給藥途徑的合理性。
三、臨床部分
1、立題依據(jù)、風(fēng)險控制計劃及臨床對照相關(guān)問題
關(guān)于完成臨床試驗現(xiàn)已申報生產(chǎn)的品種，對立題依據(jù)方面不做進(jìn)一步要求，但需要補充風(fēng)險控制計劃。對于處方中含有已上市中藥注射劑處方的品種，若原批件要求進(jìn)行對比性研究，則申報單位必須按批件要求進(jìn)行相關(guān)研究。
2、臨床試驗相關(guān)要求
中藥注射劑臨床研究的樣本數(shù)應(yīng)符合法規(guī)規(guī)定的最低病例數(shù)要求和生物統(tǒng)計學(xué)要求，臨床試驗結(jié)果應(yīng)具有生物統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義。
對已獲得臨床研究批件，但在《中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求》正式公布時尚未完成Ⅱ期臨床試驗，或已經(jīng)結(jié)束Ⅱ期臨床尚未確定Ⅲ期臨床試驗方案的品種，應(yīng)在Ⅲ期臨床研究中執(zhí)行《中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求》中相關(guān)要求。
以上只是基于對中藥注射劑現(xiàn)階段的認(rèn)識和理解提出的相關(guān)執(zhí)行細(xì)則，今后還將會針對新的問題和認(rèn)識進(jìn)行完善和補充。

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