美國FDA稱拜耳隱瞞心臟藥物抑肽酶不良反應(yīng)數(shù)據(jù)

美國FDA稱拜耳隱瞞心臟藥物抑肽酶不良反應(yīng)數(shù)據(jù)

東北網(wǎng)10月4日電 據(jù)紐約時報報道，9月30日美國食品藥品管理局(FDA)發(fā)表聲明，稱德國制藥巨頭拜耳公司，有意向聯(lián)邦藥物管理官員隱瞞大規(guī)模臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，該試驗(yàn)提示某種使用范圍極廣的心臟外科用藥--抑肽酶(Trasylol，特斯樂)可能導(dǎo)致死亡和中風(fēng)風(fēng)險增加。

而就在FDA宣布一消息的前幾天，拜耳的研究人員還參加了由FDA召集的旨在討論使用抑肽酶可能會有嚴(yán)重不良事件的公開會議。在會議上，拜爾對于他們已經(jīng)掌握的潛在風(fēng)險只字未提。

FDA在報告中指出：初步研究結(jié)果證明，使用抑肽酶可能導(dǎo)致死亡、嚴(yán)重腎功能衰竭、充血性心力衰竭和中風(fēng)的發(fā)生機(jī)率增加，并指出只有在病人失血的風(fēng)險大于使用該藥物的風(fēng)險時方可使用。

該事件披露恰好發(fā)生在默克公司的產(chǎn)品萬絡(luò)應(yīng)增加心血管不良事件而被召回2年之際。與萬絡(luò)一樣，因沒有向公眾公布一些藥品可能無效甚至威脅生命的人體試驗(yàn)結(jié)果，拜爾公司遭到強(qiáng)烈的批評。一些立法者提議立法來迫使所有用藥試驗(yàn)及其結(jié)果應(yīng)向公眾發(fā)布。

一位FDA高級官員稱管理局是在得到參與抑肽酶研究的某位拜爾公司研究員的舉報才發(fā)現(xiàn)拜爾隱瞞數(shù)據(jù)的情況。由于話題的敏感性，該官員拒絕透露其姓名。

拜耳公司已經(jīng)向FDA遞交書面報告，稱其“錯誤地沒有及時告知”FDA這一研究，并為自己的行為辯解到：“因?yàn)檫@些資料還僅僅是原始資料，未及分析，所以才沒有立即告知當(dāng)局”。拜耳公司的女發(fā)言人Staci Gouveia說，公司仍然堅(jiān)持特斯樂(抑肽酶的商品名)是安全的。

醫(yī)生在開刀前給患者使用抑肽酶來減少出血的風(fēng)險，也能夠減少心臟搭橋患者輸血的可能。該藥已經(jīng)上市13年，已經(jīng)成為拜耳公司銷售增長最快的藥物之一。去年的銷售額為200，000，000美元，而今年有望達(dá)到這的三倍。

但最近的兩項(xiàng)研究提示其可能有巨大的風(fēng)險。一篇發(fā)表于1月份的新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上的文章指出，該藥能增加腎功能衰竭、心臟病和中風(fēng)的風(fēng)險，并得出結(jié)論認(rèn)為不用或少用該藥每年能預(yù)防10，000到11，000例腎衰，節(jié)省1，000，000，000美元的透析費(fèi)用，以及花在該藥本身上的250，000，000美元。

拜爾公司的行為引起了醫(yī)生和患者的強(qiáng)烈不滿，同時也凸現(xiàn)FDA管理的漏洞，從參議員到普通民眾極力呼吁FDA完善管理機(jī)制，對制藥企業(yè)隱瞞各種不利于患者的數(shù)據(jù)等行為予以監(jiān)督和嚴(yán)厲制裁。（丁香）

美國fda審批新藥按化學(xué)類型分類

美國FDA審批新藥主要是根據(jù)藥物化學(xué)類型和治療潛能來進(jìn)行分類的。新藥按化學(xué)類型主要分為：1類：新類分子化合物(NME)。指在美國從未作為藥品批準(zhǔn)或銷售的活性成分，可以是單一成分,也可以是立體異構(gòu)混合物中的一部分；2類：新的衍生物。從已上市的活性成分(即所謂“專利”藥)衍生而來，即已在美國上市的活性成分中的酯、鹽或其它非共價鍵衍生物,或者是去修飾基團(tuán)的母體化合物未在美國批準(zhǔn)上市的；3類：新制劑。含有已上市活性成分的新劑型或新處方，其適應(yīng)癥可以與上市產(chǎn)品相同，也可以不同；4類：新組合。含有兩種或兩種以上已上市的活性成分的品種，上市產(chǎn)品中尚無這種組合；5類：仿制品,仿制其他廠家已上市的產(chǎn)品具有相同的活性成分、處方或組合；6類：新適應(yīng)癥。由同一家公司或其他公司在美國批準(zhǔn)或上市的具有新用途的復(fù)制品；7類：已上市但未經(jīng)NDA批準(zhǔn)的藥品。適應(yīng)癥已與上市產(chǎn)品相同，也可不同；8類：變?yōu)榉翘幏剿帲?0類：適應(yīng)癥不同的新的藥物申請。
2013年1月美國FDA共審批通過11個化學(xué)類新藥，其中新分子實(shí)體藥物4個。2月份審批通過10個化學(xué)類新藥，其中新分子實(shí)體藥物2個；3月份審批通過11個化學(xué)類新藥，其中新分子實(shí)體藥物4個；4月份審批通過8個化學(xué)類新藥，無新分子實(shí)體藥物；5月份審批通過8個化學(xué)類新藥，其中新分子實(shí)體藥物4個； 6月份審批通過3個化學(xué)類新藥，無新分子實(shí)體藥物。
治療潛能類分P類和S類兩種，是相互獨(dú)立的兩類，即所有的分類中只能包含其中的一個字母。P類：優(yōu)先評審，治療上有突破。指1）能有效地治療或診斷某種疾病，而任何上市產(chǎn)品能給予這種病適當(dāng)?shù)闹委熀驮\斷；或2）較上市產(chǎn)品更有效、更安全地改善某種疾病的治療；3）具有適中的、客觀的超過上市藥品的優(yōu)越性。如①明顯給病人帶來較大方便(如減少給藥次數(shù))，②消除干擾、必要的危險和副作用，③對特定的人群疾病有效(如老年和兒童病人，或?qū)σ延眠^的藥不能耐受的)等。S類：常規(guī)評審。治療效果類似已上市的產(chǎn)品。2013年1-6月FDA審批通過的51個新藥，S類（常規(guī)評審）藥物共計37個，P類（優(yōu)先評審）藥物共計5個，孤兒藥物1個，治療潛能不明確藥物9個。
2013年1-6月美國FDA審批通過14個新分子實(shí)體藥物，其中Ⅱ型糖尿病治療藥物4個，癌癥藥物4個，造影劑2個，多發(fā)性硬化癥藥物1個，慢性阻塞性肺病1個，更年期女性性交疼痛藥1個，高膽固醇血癥藥1個。
一、Ⅱ型糖尿病藥物
1. Invokana（Canagliflozin）—SGLT-2抑制劑
2013年3月29日美國FDA審批通過強(qiáng)生公司研發(fā)的Ⅱ型糖尿病治療藥物Invokana（Canagliflozin）。Invokana是一種選擇性鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2（sodium glucose co-transporter 2,SGLT-2）抑制劑。SGLT-2通過抑制腎糖重吸收以促進(jìn)尿糖排泄，使平衡朝著能量消耗的方向移動，從而降低體內(nèi)血糖，且沒有體重增加和低血糖風(fēng)險，是一類治療糖尿病的新型藥物。SGLT2按其結(jié)構(gòu)主要分為O-芳基抑制劑、C-芳基抑制劑、S-糖苷抑制劑和N-糖苷抑制劑，目前研究較多的為O-芳基抑制劑和C-芳基抑制劑，其他2 類研究得較少，Invokana屬于C-芳基抑制劑。
InvokanaⅡ期臨床研究結(jié)果顯示與對照組相比較，受試組在降低A1C（衡量血糖水平的常用指標(biāo)）水平方面更好，達(dá)到統(tǒng)計性顯著效果。Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示Invokana可有效地改善患者血糖水平并降低體重?；颊呤褂肐nvokana尿道感染發(fā)病率增加，特別是女性Ⅱ型糖尿病患者陰道念珠菌感染的幾率增加。
2. Nesina（阿格列汀）—DDP-4抑制劑
2013年1月25日美國FDA審批通過日本武田制藥公司2型糖尿病治療藥物Nesina（阿格列?。seni（阿格列汀和吡格列酮復(fù)合片劑）、Kazano（阿格列汀和二甲雙胍復(fù)合片劑）。Nesina是一種選擇性二肽基肽酶-IV 抑制劑，用于改善成人Ⅱ型糖尿病的血糖水平。二肽基肽酶-IV 是治療Ⅱ 型糖尿病的新靶點(diǎn)，它是體內(nèi)主要促使胰高血糖素樣肽-1 降解、失活的關(guān)鍵酶之一。Nesina是第4個獲得FDA 批準(zhǔn)的二肽基肽酶-IV 抑制劑。
Nesina 是阿格列汀的單方制劑，最早于2010 年4月獲得日本衛(wèi)生勞動福利部批準(zhǔn)，2010 年6 月在日本上市。武田公司曾經(jīng)先后兩次提請F(tuán)DA 審批，但由于該藥會引起心臟和其他器官的病變而被否決。此次Nesina 獲得審批，將在一定程度上彌補(bǔ)公司因?yàn)榱硪环N糖尿病藥物Actos 的專利到期而造成的影響。FDA 要求針對Nesina 治療開展5項(xiàng)上市后研究：一項(xiàng)心血管結(jié)局試驗(yàn)；一項(xiàng)監(jiān)測肝臟異常、嚴(yán)重胰腺炎和嚴(yán)重超敏反應(yīng)的增強(qiáng)藥物警戒計劃；3項(xiàng)按照兒科研究公平法案開展的兒科研究，包括一項(xiàng)劑量探索研究和2 項(xiàng)安全性、有效性研究（一項(xiàng)用Nesina單藥治療，一項(xiàng)用 Nesina 和二甲雙胍聯(lián)合治療）。

二、腫瘤藥物
1. 多發(fā)性骨髓瘤藥物—Pomalyst（泊利度胺）
2013年2月8日美國FDA審批通過塞爾基因公司研發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤藥物Pomalyst（泊利度胺），用于在接受了至少2 種治療（包括來那度胺和硼替佐米）之后仍然發(fā)生疾病進(jìn)展，以及對治療無應(yīng)答且在最后一種治療60天內(nèi)發(fā)生疾病進(jìn)展的多發(fā)性骨髓瘤患者的治療。Pomalyst是沙利度胺的一種衍生物，是繼來那度胺和沙利度胺之后獲準(zhǔn)的第3種此類免疫調(diào)節(jié)藥物。Pomalyst是3種藥物中最有效的，劑量為4mg，每天1 次，與之相比來那度胺為25mg，沙利度胺為800mg。Pomalyst一項(xiàng)Ⅲ期研究顯示，對于難治性多發(fā)性骨髓瘤患者，包括那些接受了高強(qiáng)度預(yù)治療的患者，與大劑量地塞米松相比，Pomalyst聯(lián)合小劑量地塞米松可顯著延長生存期，這種聯(lián)合治療對于來那度胺和硼替佐米耐藥的患者均有相同的益處。Pomalyst附帶一項(xiàng)加框警告可引起血栓，并且由于可導(dǎo)致嚴(yán)重的、危及生命的出生缺陷而禁用于妊娠女性。
2. 前列腺癌藥物—Xofigo（二氯化鐳）
2013年5月15日美國FDA優(yōu)先審批通過拜耳公司的晚期前列腺癌治療藥物Xofigo（二氯化鐳）注射劑，比預(yù)定時間提前了三個月。Xofigo的活性成分是二氯化鐳223（鐳223），可發(fā)射α粒子，對骨轉(zhuǎn)移癌癥具有抗癌作用。批準(zhǔn)Xofigo是依據(jù)對809名已擴(kuò)散到骨頭但未擴(kuò)散到其他器官的男性雄激素抵抗性前列腺癌患者進(jìn)行的一個單一臨床試驗(yàn)。接受Xofigo治療的男性患者的中位生存期為14個月，接受安慰劑治療的男性患者的中位生存期為11.2個月。 Xofigo治療組病人出現(xiàn)的最常見的不良反應(yīng)為惡心、腹瀉、嘔吐、外周水腫。
3. 轉(zhuǎn)移性黑色素瘤藥物
2013年5月29日美國FDA審批通過葛蘭素史克公司的兩個轉(zhuǎn)移性黑色素瘤治療藥物，即Tafinlar（Dabrafenib）和Mekinist（Trametinib）上市。
Tafinlar是BRAF激酶抑制劑，被批準(zhǔn)用于腫瘤表達(dá)BRAFV600E基因突變的黑色素瘤患者的治療。BRAF 為一種鳥苷酸結(jié)合蛋白RAS 活化絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在調(diào)節(jié)有絲分裂原活化蛋白激酶( MAPK) 信號通路中發(fā)揮重要作用，而MAPK 信號通路可正常調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分裂和分化，也可因RAF 家族成員致癌性突變體的形成而引發(fā)癌癥，其中BRAF V600 突變體的產(chǎn)生顯著增強(qiáng)了BRAF 的活性，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞分裂失控。約有60 %的轉(zhuǎn)移性黑素瘤攜有BRAF V600 突變體，因此，靶向抑制該致癌性突變體的信號傳導(dǎo)可能是有效的黑素瘤治療方法。
Mekinist是MEK激酶抑制劑，被批準(zhǔn)用于腫瘤表達(dá)BRAFV600E或V600K基因突變的黑色素瘤患者的治療。MEK 屬于少有的雙重特異性激酶，使酪氨酸和蘇氨酸2 個調(diào)節(jié)位點(diǎn)磷酸化而激活 ERK。大量研究表明，MEK 抑制劑能夠抑制 ERK 的激活而阻斷該通路，達(dá)到抗腫瘤的作用。

三、造影劑
2013年3月13日美國FDA審批通過NAVIDEA公司的淋巴繪圖顯影劑Lymphoseek（TECHNETIUM TC-99M TILMANOCEPT）。Lymphoseek注射液用于淋巴繪圖程序，以協(xié)助原發(fā)性乳腺癌/黑色素瘤患者引流淋巴結(jié)定位。Lymphoseek是一種針對放射性藥物的受體，設(shè)計旨在識別并確定眾多淋巴結(jié)中癌變概率最高者，從而幫助醫(yī)生進(jìn)行患者癌癥分期。
2013年3月20日美國FDA審批通過GUERBET公司的MRI造影劑Dotarem（釓特酸葡甲胺）。Dotarem是一種含釓造影劑—獲準(zhǔn)用于成人與兒科患者(年齡≥2歲)的腦部(顱內(nèi))、脊柱及相關(guān)組織磁共振成像，以檢測和顯現(xiàn)血腦屏障受破壞和(或)異常血管分布區(qū)域。Dotarem 0.5 mmol/ml含有376.9 mg/ml釓特酸葡甲胺，可采用玻璃藥瓶或預(yù)裝藥注射器盛裝。Dotarem主要不良反應(yīng)包括惡心、頭痛、注射部位痛或冷，以及燒灼感。

四、其他藥物
1. 高膽固醇血癥—Kynamro
2013年1月29日美國FDA 審批通過健贊公司的Kynamro（米泊美生鈉），用于治療純合子型家族性高膽固醇血癥，作為降脂藥物和飲食的輔助藥物，以降低低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B、總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇。米泊美生是Kynamro 的活性成分，是一種以人類載脂蛋白B -100 信使核糖核酸為靶點(diǎn)的反義寡核苷酸，而載脂蛋白B -100 是低密度脂蛋白及其代謝前體極低密度脂蛋白的主要載脂蛋白。Kynamro 是2012 年12 月份FDA 批準(zhǔn)Juxtapid（洛美他派）后又一個用于治療這種遺傳性膽固醇代謝紊亂的藥品。Kynamro 的優(yōu)勢是發(fā)生藥物相互作用的可能性很小，因?yàn)槠浯x不影響常用處方藥物代謝所涉及的細(xì)胞色素P450 通路。用法為皮下注射200 mg，每周1 次。FDA要求對該藥品上市后進(jìn)行4 項(xiàng)研究：該藥物約束雙鏈DNA 的敏感性分析研究；服藥患者雙鏈DNA 抗體存在的評估研究；對患者進(jìn)行長期登記以確定該藥物的安全性；加強(qiáng)藥物警戒以監(jiān)測服藥患者惡性腫瘤、免疫介導(dǎo)反應(yīng)及肝異常的報道。
2. 更年期女性性交疼痛藥物—Osphena
2013年2月26日美國FDA 審批通過鹽野義公司更年期女性性交疼痛藥物Osphena（OSPEMIFENE）。Osphena 是一種新型的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，用于治療女性中至重度性交困難的患者，以緩解一些女性因絕經(jīng)激素水平下降導(dǎo)致的外陰和陰道內(nèi)萎縮。該藥物每日用餐時服用1 次，每次1 片，在陰道組織發(fā)揮類似激素的作用，可使陰道組織較厚和不太脆弱，使得婦女的性交疼痛次數(shù)減少。Osphena 在標(biāo)簽中有黑框警告，注意子宮內(nèi)膜癌和心血管疾病，F(xiàn)DA 提示Osphena因有類似雌激素對陰道組織的作用，已被證明可刺激子宮內(nèi)膜并導(dǎo)致內(nèi)膜增厚，可引起子宮內(nèi)膜癌，F(xiàn)DA 建議Osphena 應(yīng)處方以最短的治療時間；黑框警告還指出了血栓和出血性卒中的發(fā)病率（分別為0.72‰和1.45‰）以及深靜脈血栓的發(fā)病率（1.45‰）。
3. 慢性阻塞性肺病藥物—Breo Ellipta（糠酸氟替卡松/維蘭特羅吸入性粉劑）
2013年5月10日美國FDA 審批通過葛蘭素史克的慢性阻塞性肺病藥物Breo Ellipta。該藥物為糠酸氟替卡松和維蘭特羅的吸入型復(fù)方藥物粉末，可每日吸入一次。Breo Ellipta中的糠酸氟替卡松是一種吸入型糖皮質(zhì)激素，維蘭特羅是一種長效β2腎上腺素受體激動劑。該藥物的安全性和有效性通過一項(xiàng)7700名慢性阻塞性肺病患者參與的臨床試驗(yàn)進(jìn)行了評價。用藥組患者相比安慰劑組患者其肺部功能得到了改善，疾病發(fā)作次數(shù)減少。Breo Ellipta在獲批時其標(biāo)簽內(nèi)容中有一項(xiàng)黑框警告，提示長效β2腎上腺素受體激動劑能增加哮喘有關(guān)的死亡風(fēng)險。Breo Ellipta用藥患者報道的最常見副作用有鼻腔炎癥（鼻咽炎）、上呼吸道感染、頭痛及口腔念珠菌?。Z口瘡）。

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