基因細(xì)胞與Ⅰ型糖尿病

基因細(xì)胞與Ⅰ型糖尿病

摘要目前Ⅰ型糖尿病的基因治療領(lǐng)域取得眾多進(jìn)展，如轉(zhuǎn)入凋亡基因異種胰島細(xì)胞以阻斷免疫反應(yīng)，通過各種策略將內(nèi)分泌細(xì)胞系、肝細(xì)胞及成纖維細(xì)胞等經(jīng)基因工程構(gòu)建成能分泌成熟胰島素的細(xì)胞，其分泌作用需受正常調(diào)控，本文對有關(guān)進(jìn)展作以綜述。

Ⅰ型糖尿病由胰島β細(xì)胞自身免疫破壞所致，常規(guī)治療是定期注射胰島素。然而血糖難以達(dá)到功能良好的β細(xì)胞自然分泌胰島素的控制狀態(tài)，急性并發(fā)癥（低血糖及酮癥酸中毒）偶爾發(fā)生，慢性并發(fā)癥仍為威脅糖尿病患者的主要危險[1]。為建立內(nèi)源性胰島素分泌系統(tǒng)，胰腺或胰腎聯(lián)合移植已做了嘗試，但需長期免疫抑制治療，亦有較高的失敗率。從異體分離β細(xì)胞移植也存在諸多缺陷，且胰腺供體有限。目前試圖替代人β細(xì)胞，首先利用異種胰島或β細(xì)胞系；其次是對非胰島素的細(xì)胞必需具有下列特性：

①表達(dá)GK和Glut2；

②低表達(dá)高親和力的已糖激酶（HK）；

③表達(dá)激素原轉(zhuǎn)換酶PC2、PC3，能有效加工胰島素原成胰島素；

④能將胰島素釋放到細(xì)胞外的分泌系統(tǒng)。然而僅β細(xì)胞具有所有這些特性，因而已探索對某些細(xì)胞進(jìn)行改造。

1細(xì)胞的基因工程構(gòu)建

1.1異種胰島細(xì)胞胎豬胰島移植用于Ⅰ型糖尿病具有較好的療效且取材便利，然而因排斥顯著療效難以持久[2]。FasL受體表達(dá)在免疫細(xì)胞表面，F(xiàn)as-L與Fas受體相互作用可誘導(dǎo)免疫細(xì)胞凋亡，故該作用在維持免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)及免疫耐受中發(fā)揮重要作用。Lau研究顯示同時移植經(jīng)基因工程處理能表達(dá)Fas配體（FasL）的肌纖維細(xì)胞，可明顯延長移植胰島細(xì)胞存活期。但半數(shù)以上的小鼠仍在80天內(nèi)移植物失效，部分由于肌纖維細(xì)胞停止表達(dá)Fas-L[3]，如何使Fas-L長期表達(dá)尚需進(jìn)一步研究。

1.2細(xì)胞株構(gòu)建

β細(xì)胞類細(xì)胞系顯然是一類較符合生理的胰島替代物，經(jīng)構(gòu)建的細(xì)胞株可大量獲得。在轉(zhuǎn)基因小鼠胰島細(xì)胞中定向表達(dá)SV40大T（SV40largeT）抗原可導(dǎo)致胰島素瘤，已作為細(xì)胞株的來源[4]。這引起細(xì)胞對葡萄糖刺激的胰島素反應(yīng)存在缺陷，表現(xiàn)為反應(yīng)減弱或過強(qiáng)，可能與葡萄糖感應(yīng)器：葡萄糖磷酸化酶（GK）和葡萄糖轉(zhuǎn)運體（Glut2）的表達(dá)異常有關(guān)[5]。同時盡管未免疫隔離的細(xì)胞將被免疫系統(tǒng)殺滅，但這種永生型細(xì)胞移植于人體需要微包囊化。

1.3神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞

早在1983年有人曾對神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞株（一種分泌ACTH細(xì)胞株，AtT20）作生物改造，用病毒啟動子調(diào)控人胰島素cDNA轉(zhuǎn)錄獲得初步結(jié)果。在胰腺特異性啟動子調(diào)控下GK基因可在AtT20表達(dá)，用表達(dá)載體轉(zhuǎn)染后則表現(xiàn)出葡萄糖刺激的胰島素釋放[6]。正常的葡萄糖感應(yīng)不僅需要表達(dá)Glut2，而且需要類似于正常β細(xì)胞的GK/HK活性比值[7]。最近有學(xué)者將胰島素原表達(dá)載體直接導(dǎo)入NOD小鼠的垂體間葉POMC分泌細(xì)胞，能大量分泌成熟胰島素，而這些細(xì)胞不受針對胰島細(xì)胞的自身免疫破壞，將一定量的構(gòu)建細(xì)胞移植于NOD糖尿病小鼠，高血糖及糖尿病癥狀完全恢復(fù)，與胰島細(xì)胞自體移植相比，顯示分泌活性更高，再血管化更明顯[8]。1.4肝細(xì)胞

經(jīng)基因工程構(gòu)建的外源型細(xì)胞株用于Ⅰ型糖尿病存在各種障礙，已促使許多研究著眼于內(nèi)源性細(xì)胞。除胰島細(xì)胞外肝細(xì)胞是含有葡萄糖感應(yīng)器（Glut2及GK）唯一的體細(xì)胞，許多肝臟特異性基因受生理性葡萄糖調(diào)控，故作為Ⅰ型糖尿病基因治療的靶細(xì)胞尤為引人關(guān)注。然而肝細(xì)胞不具備有葡萄糖控制胞吐作用的分泌顆粒，也無貯存分泌性蛋白的隔離區(qū)。當(dāng)血糖升高時，不會出現(xiàn)早相胰島素分泌。肝細(xì)胞也不具有切除C肽所需的激素原轉(zhuǎn)化酶（PC2和PC3），故不能加工胰島素原分子[9]。因而，針對肝細(xì)胞作為分泌胰島素細(xì)胞存在上述缺陷，有關(guān)研究不斷深入。Valera在磷酸烯醇式丙酮酸羧基酶（PEPCK）基因調(diào)控區(qū)控制下，得到表達(dá)人胰島素原基因的轉(zhuǎn)基因小鼠，從肝細(xì)胞分泌的胰島素原具有生物活性，該動物呈現(xiàn)血糖正常且健康善良好，經(jīng)鏈脲佐菌素（STZ）處理轉(zhuǎn)基因小鼠后，胰島素mRNA水平較STZ處理的非轉(zhuǎn)基因的對照鼠增加，且血中C肽增加，血糖水平下降達(dá)40%[10]。

如何辨認(rèn)糖尿病的分型和特點

(一)1型糖尿病
1.概念：由于胰島β細(xì)胞破壞而導(dǎo)致內(nèi)生胰島素或C肽絕對缺乏，臨床上易出現(xiàn)酮癥酸中毒。
2.按病因和致病機(jī)制分為：
(1)自身免疫性DM：以前稱IDDM，即Ⅰ型或青少年發(fā)病糖尿病。由于胰島β細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫損傷而引起。
其特點為：
①體內(nèi)存在自身抗體，如胰島細(xì)胞表面抗體(ICAs)、胰島素抗體(IAA)、胰島細(xì)胞抗體(ICA)等。
②任何年齡均發(fā)病，好發(fā)于青春期，起病較急。
③胰島素嚴(yán)重分泌不足，血漿C肽水平很低。
④治療依靠胰島素。
⑤多基因遺傳易感性。如HLA-DR3，DR4等。
病毒感染(柯薩奇病毒、流感病毒)、化學(xué)物質(zhì)和食品成分等可誘發(fā)糖尿病發(fā)生。
(2)特發(fā)性DM：
具有1型糖尿病的表現(xiàn)，而無明顯病因，呈不同程度的胰島素缺乏，但始終沒有自身免疫反應(yīng)的證據(jù)。
(二)2型糖尿病：NIDDM，即Ⅱ型或成年發(fā)病DM
1.概念：不同程度的胰島素分泌障礙和胰島素抵抗并存的疾病。不發(fā)生胰島β細(xì)胞的自身免疫性損傷。
2.特點：
(1)患者多數(shù)肥胖，病程進(jìn)展緩慢或反復(fù)加重。
(2)血漿中胰島素含量絕對值不低，但糖刺激后延遲釋放。
(3)ICA等自身抗體呈陰性。
(4)對胰島素治療不敏感。
3.按病因和致病機(jī)制分三類
(1)胰島素生物活性降低：基因突變所致。
(2)胰島素抵抗：肝臟和外周脂肪組織、肌肉等對胰島素的敏感性降低，導(dǎo)致高血糖伴高胰島素血癥。
(3)胰島素分泌功能異常。
(三)特殊型糖尿?。喊床∫蚝桶l(fā)病機(jī)制分為8種亞型：
1.β細(xì)胞功能遺傳性缺陷
2.胰島素作用遺傳性缺陷
3.胰腺外分泌疾病(胰腺手術(shù)、胰腺炎、囊性纖維化等)
4.內(nèi)分泌疾病(甲亢、Cushing病、肢端肥大癥等)
5.藥物或化學(xué)品所致糖尿病
6.感染
7.不常見的免疫介導(dǎo)糖尿病
8.可能與糖尿病相關(guān)的遺傳性糖尿病
例題：下列關(guān)于1型糖尿病的錯誤敘述是
A.胰島β細(xì)胞自身免疫性損害引起
B.胰島素分泌絕對不足
C.是多基因遺傳病
D.存在多種自身抗體
E.存在胰島素抵抗
答案 E。 解析：胰島素抵抗是2型糖尿病。
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糖尿病一型和二型是怎么區(qū)分的？

病因區(qū)別：

1型糖尿病：基因缺陷，無法自主產(chǎn)生足夠的胰島素，缺乏胰島素?zé)o法讓細(xì)胞對多余的血糖進(jìn)行儲存，人體從而出現(xiàn)高血糖現(xiàn)象。

2型糖尿?。汉筇斐霈F(xiàn)胰島素抵抗作用，胰島素分泌正常，但胰島素受體無法正常工作，細(xì)胞無法回應(yīng)胰島素而進(jìn)行多余血糖的儲存，人體從而出現(xiàn)高血糖現(xiàn)象。

臨床表現(xiàn)區(qū)別：

1型糖尿?。簢?yán)重高血糖時出現(xiàn)典型的“三多一少”癥狀（多飲、多尿、多食和消瘦），發(fā)生酮癥或酮癥酸中毒時“三多一少”癥狀更為明顯。

2型糖尿?。浩７o力、肥胖、口渴和常在明確診斷之前就可發(fā)生大血管和微血管并發(fā)癥。預(yù)約掛號可以通過掛號網(wǎng)，在家就可能預(yù)約成功。

得一型糖尿病的原因

　　近年來，糖尿病的發(fā)病率越來越高，對人體的危害越來越大，在治療糖尿病及減少其帶來的危害前，應(yīng)該先充分認(rèn)識這種疾病，而糖尿病主要分2類，1類是1型糖尿病，另一類是2型糖尿病，兩者雖然都屬于糖尿病，但好發(fā)人群、病因及癥狀都有明顯的差異，現(xiàn)在就來看看 得一型糖尿病的原因 。 得一型糖尿病的原因 　　1型糖尿病的病因較復(fù)雜，第1為遺傳因素，遺傳跟1型糖尿病的發(fā)病有很大的關(guān)系，因為它是多基因、多因素共同造成的后果。第2為病毒感染，很多1型糖尿病患者發(fā)病前都出現(xiàn)過病毒感染史，如腮腺炎病毒、風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒等等。第3種是自身免疫，多數(shù)1型糖尿病患者體內(nèi)分泌胰島細(xì)胞自身抗體，使胰島素不能正常分泌。 　　1型糖尿病起病很急驟，幾乎都是突然發(fā)現(xiàn)病情的，這跟其病因有很大關(guān)系，因為本身就有一定患病的風(fēng)險，而且是無法避免的，在多種因素長期共同作用下，量變達(dá)到質(zhì)變，就會突然的發(fā)病，那個年齡段都可能發(fā)生，而且癥狀很明顯，具體表現(xiàn)為口渴、多飲、多尿，多食但是體重還是急劇下降，整個人顯得很消瘦，即“三多一少”癥狀，有些患者還會出現(xiàn)酮癥酸中毒現(xiàn)象，對人的危害很大。 　　1型糖尿病的癥狀出現(xiàn)后，還要做抗體實驗，對1型糖尿病和2型糖尿病作出鑒別，再根據(jù)年齡及臨床表現(xiàn)等作出綜合判斷，明確病情發(fā)展，選擇治療方案。1型糖尿病的治療主要是應(yīng)用胰島素，定期的監(jiān)測血糖，及時調(diào)整治療劑量，使血糖盡量保持在標(biāo)準(zhǔn)的劑量。保證患者有良好的飲食習(xí)慣，控制高血糖的同時也要預(yù)防低血糖，這些都是治療的目的。 一型糖尿病的飲食原則 　　(1) 控制總熱能是糖尿病飲食治療的首要原則。 　　攝入的熱量能夠維持正常體重或略低于理想體重為宜。肥胖者必須減少熱能攝入，消瘦者可適當(dāng)增加熱量達(dá)到增加體重。 　　(2) 供給適量的碳水化合物。 　　目前主張不要過嚴(yán)地控制碳水化合物，糖類應(yīng)占總熱能的60%左右，每日進(jìn)食量可在250克～300克，肥胖應(yīng)在150克～200克。谷類是日常生活中熱能的主要來源，每50克的米或白面供給碳水化合物約38克。其它食物，如乳、豆、蔬菜、水果等也含有一定數(shù)量的碳水化合物。莜麥、燕麥片、蕎麥面、玉米渣、綠豆、海帶等均有降低血糖的功能?，F(xiàn)在市場上經(jīng)常可以看到“無糖食品”，“低糖食品”等，有些病人在食用這些食品后，不但沒有好轉(zhuǎn)，反而血糖上升。這是由于人們對“低糖”和“無糖”的誤解。認(rèn)為這些食品不含糖，而放松對飲食的控制，致使部分病人無限制的攝入這類食品，使血糖升高。事實上低糖食品是指食品中蔗糖含量低，而無糖食品指的是食品中不含蔗糖，但是這些食品都是由淀粉所組成，當(dāng)人們吃進(jìn)淀粉食品后，可轉(zhuǎn)變成葡萄糖而被人體吸收，所以也應(yīng)控制這類食品。 　　(3) 供給充足的食物纖維。 　　流行病學(xué)的調(diào)查提出食物纖維能夠降低空腹血糖、餐后血糖以及改善糖耐量。其機(jī)理可能是膳食纖維具有吸水性，能夠改變食物在胃腸道傳送時間，因此主張?zhí)悄虿★嬍持幸黾由攀忱w維的量。膳食中應(yīng)吃一些蔬菜、麥麩、豆及整谷。膳食纖維具有降解細(xì)菌的作用，在食用粗纖維食品后，能夠在大腸分解多糖，產(chǎn)生短鏈脂肪酸及細(xì)菌代謝物，并能增加大糞便容積，這類膳食纖維屬于多糖類。果膠和粘膠能夠保持水分，膨脹腸內(nèi)容物，增加粘性，減速胃排空和營養(yǎng)素的吸收，增加膽酸的排泄，放慢小腸的消化吸收。這類食品為麥胚和豆類。以往的理論是纖維素不被吸收，因為大多數(shù)膳食纖維的基本結(jié)構(gòu)是以葡萄糖為單位，但葡萄糖的連接方式與淀粉有很多不同之處，以致于人體的消化酶不能將其分解。但最近發(fā)現(xiàn)膳食纖維可被腸道的微生物分解和利用，分解的短鏈脂肪酸可被人體吸收一部分，而且能很快的吸收。燕麥的可溶性纖維可以增加胰島素的敏感性，這就可以降低餐后血糖急劇升高，因而機(jī)體只需分泌較少的胰島素就能維持代謝。久之，可溶性纖維就可降低循環(huán)中的胰島素水平，減少糖尿病患者對胰島素的需求。同時還可降低膽固醇，防止糖尿病合并高脂血癥及冠心病。 　　(4) 供給充足的蛋白質(zhì)。 　　糖尿病患者膳食中蛋白質(zhì)的供給應(yīng)充足。有的患者怕多吃蛋白質(zhì)而增加腎臟的負(fù)擔(dān)。當(dāng)腎功正常時，糖尿病的膳食蛋白質(zhì)應(yīng)與正常人近似。當(dāng)合并腎臟疾病時，應(yīng)在營養(yǎng)醫(yī)生的指導(dǎo)下合理安排每日膳食的蛋白質(zhì)量。乳、蛋、瘦肉、魚、蝦、豆制品含蛋白質(zhì)較豐富。應(yīng)適當(dāng)食用優(yōu)質(zhì)蛋白，目前主張蛋白質(zhì)應(yīng)占總熱能的10%~20%。谷類含有植物蛋白，如果一天吃谷類300克，就可攝入20克～30克的蛋白質(zhì)，約占全日蛋白質(zhì)的1/3～1/2。植物蛋白的生理價值低于動物蛋白，所以在膳食中也應(yīng)適當(dāng)控制植物蛋白。尤其在合并腎病時，應(yīng)控制植物蛋白的食用。 　　(5) 控制脂肪攝入量。 　　有的糖尿病患者誤認(rèn)為糖尿病的飲食治療只是控制主食量。其實不然，現(xiàn)在提倡不要過多的控制碳水化合物，而要嚴(yán)格的控制脂肪是十分必要的?？刂浦灸軌蜓泳徍头乐固悄虿〔l(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展，目前主張膳食脂肪應(yīng)減少至占總熱能的25%~30%，甚至更低。應(yīng)限制飽和脂肪酸的脂肪如牛油、羊油、豬油、奶油等動物性脂肪，可用植物油如豆油、花生油、芝麻油、菜籽油等含多不飽和脂肪酸的油脂，但椰子油除外?；ㄉ?、核桃、榛子、松子仁等脂肪含量也不低，也要適當(dāng)控制。還要適當(dāng)控制膽固醇，以防止并發(fā)癥的發(fā)生。應(yīng)適當(dāng)控制膽固醇高的食物，如動物肝、腎、腦等臟腑類食物，雞蛋含膽固醇也很豐富，應(yīng)每日吃一個或隔日吃一個為宜。 　　(6) 供給充足的維生素和無機(jī)鹽。 　　凡是病情控制不好的患者，易并發(fā)感染或酮癥酸中毒，要注意補充維生素和無機(jī)鹽，尤其是維生素B族消耗增多，應(yīng)給維生素B制劑，改善神經(jīng)癥狀。粗糧、干豆類、蛋、動物內(nèi)臟和綠葉蔬菜含維生素B族較多。新鮮蔬菜含維生素C較多，應(yīng)注意補充。老年糖尿病患者中，應(yīng)增加鉻的含量。鉻能夠改善糖耐量，降低血清膽固醇和血脂。含鉻的食物有酵母、牛肉、肝、蘑菇、啤酒等。同時要注意多吃一些含鋅和鈣的食物，防止牙齒脫落和骨質(zhì)疏松。糖尿病患者不要吃的過咸，防止高血壓的發(fā)生，每日食鹽要在6克以下。 　　(7)糖尿病患者不宜飲酒。 　　酒精能夠產(chǎn)生熱能，但是酒精代謝并不需要胰島素，因此少量飲酒是允許的。一般認(rèn)為還是不飲酒為宜，因為酒精除供給熱能外，不含其它營養(yǎng)素，長期飲用對肝臟不利，易引起高脂血癥和脂肪肝。另外有的病人服用降糖藥后飲酒易出現(xiàn)心慌、氣短、甚至出現(xiàn)低血糖。 　　(8) 糖尿病患者應(yīng)合理安排每日三餐，每餐都應(yīng)含有碳水化合物、脂肪和蛋白質(zhì)，以有利于減緩葡萄糖的吸收。  精彩推薦：

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