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作者：董 梅
隨著化療在腫瘤治療中地位的提高及越來越多新化療藥物的應用，人們對化療不良反應的認識也更加深刻?；煹牟涣挤磻梢蚤L期或暫時影響患者的生活質量，可能限制治療的劑量及療程，嚴重者有時還會危及生命。近年來，化療輔助藥物的發(fā)展對化療療效的提高及不良反應的減少作出了巨大的貢獻。
一.5-羥色胺3（5-HT3）受體拮抗劑
化療引起的惡心、嘔吐是癌癥患者最為恐懼的不良反應，對惡心、嘔吐控制不足會產(chǎn)生一系列相關的并發(fā)癥?；熞鸬膼盒?、嘔吐可分為急性反應、延遲性反應和預期性反應三類。已有多種藥物用于化療引起的惡心、嘔吐的控制，如吩噻嗪類、多巴胺拮抗劑、抗組胺藥等。自1987年開發(fā)出第一代高選擇性5-HT3受體拮抗劑恩丹西酮（Ondansetron，樞復寧）以來，一批5-HT3拮抗劑的衍生物相繼問世，如格拉司瓊（Gramisetron，康泉，凱特瑞）、托烷司瓊（Tropisetron，嘔必停）、拉莫司瓊（Ramosetron、，奈西雅）、阿扎司瓊（Azasetron，蘇羅同）和尚未在中國上市的Dolasetrone等。
1.藥理學及作用機制
細胞毒性化療藥物引起的惡心、嘔吐主要由這些藥物導致消化道黏膜損傷開始，尤其是回腸黏膜的損傷。黏膜損傷導致腸上皮嗜鉻細胞釋放5-HT，刺激傳入迷走神經(jīng)的5-HT3受體，從而興奮嘔吐中樞引起嘔吐反應，或通過興奮化學感受器傳遞至嘔吐中樞引起嘔吐。5-HT3受體拮抗劑主要通過競爭性地阻斷消化道黏膜釋放出的5-HT與5-HT3受體結合，從而具有抗嘔吐的作用。
利用放射性配體的研究證實，所有5-HT3受體拮抗劑均可選擇性地與5-HT3受體相結合，恩丹西酮、格拉司瓊、托烷司瓊可直接與5-HT3受體相結合，而且與5-HT1、5-HT2、多巴胺D1、D2型受體、毒蕈堿受體及組胺H1受體均無結合。有研究表明，托烷司瓊與5-HT4受體有較弱的結合力。比較恩丹西酮和格拉司瓊與5-HT3受體的結合力發(fā)現(xiàn)，后者對5-HT3受體有更強的結合。下表簡略列出了幾種5-HT3受體拮抗劑的藥代動力學特點。幾種藥物口服的生物利用度均高于50%，因此口服應用也是一種較好的途徑。這類藥物多經(jīng)肝臟代謝，因此肝功能不良的患者對藥物的清除能力有影響。
2臨床應用
多數(shù)研究證明，5-HT3受體拮抗劑在防治化療所致急性嘔吐方面有效率高、耐受性好，因此目前被大多數(shù)醫(yī)生作為治療急性嘔吐的常用藥物。但是在臨床應用中，多種因素可以影響止吐藥物的療效，如化療藥物致吐性的強弱、藥物的劑量、用法，患者方面的因素包括既往是否接受過化療、年齡、性別、酗酒史等?；熕幬镏?，順鉑（DDP）是最強的致吐藥物，DDP單次劑量超過50mg/m2時，不用止吐藥的患者中90%會出現(xiàn)急性嘔吐。
（1）中度致吐性藥物所致惡心嘔吐的治療
5-HT3受體拮抗劑對中度致吐性藥物所引起的惡心嘔吐均明確有效。單藥應用時，Dolasetrone的完全控制率為44-83%，恩丹西酮的完全控制率為50-89%，格拉司瓊為50-76%，托烷司瓊為75%左右。但由于判定有效的標準不同，很難將不同研究的結果進行直接比較。
周際昌等在193例患者中進行了一項開放的、多中心的研究探討了恩丹西酮預防非順鉑所致嘔吐的療效。所有患者化療前20分鐘靜脈注射恩丹西酮8mg，化療后口服恩丹西酮片劑4mg，每日二次，共一日。結果單用恩丹西酮對化療所致的急性嘔吐的有效率為93.3%（其中完全緩解率為86.0%），第1-5天止吐的有效率分別為93.3%、94.8%、96.9%、99.5%%和99.5%，提示單用恩丹西酮對預防非順鉑引起的嘔吐療效較高，而且對延遲性嘔吐也有很好的療效。
Perez 等進行了一項大宗、隨機、雙盲的對照研究探討了靜脈應用格拉司瓊（10μg/kg）及恩丹西酮（32mg）預防環(huán)磷酰胺、阿霉素治療初治乳腺癌患者的療效。二藥的完全控制率分別為58%和62%，但恩丹西酮在24小時內(nèi)控制惡心嘔吐方面略好于格拉司瓊（48%和39%），48小時再評價二藥的療效結果無差異（23%和28%）。
另一項研究對比了口服恩丹西酮（8mg/d）或格拉司瓊（1mg/d）治療中度致吐性化療所致的惡心嘔吐。止吐藥均在化療前1小時應用。在預防急性嘔吐方面，格拉司瓊的有效率稍高一些，完全控制率及減少惡心的發(fā)生率方面均優(yōu)于恩丹西酮（P
有作者研究了口服格拉司瓊與靜脈應用恩丹西酮治療初治癌癥患者中度惡心嘔吐的療效。結果24小時和48小時后，二組的完全控制率相似，分別為73%、71%和59%、59%。提示口服用藥與靜脈應用在防治中度致吐性化療所引起的惡心嘔吐方面療效相當。
（2）重度致吐性藥物所引起惡心嘔吐的治療
5-HT3受體拮抗劑對重度致吐性藥物所引起的急性惡心、嘔吐明確有效。單藥應用時，
Dolasetrone的完全控制率為48-57%，恩丹西酮為46-58%，格拉司瓊為46-70%，托烷司瓊為47-73%。多組隨機、雙盲的研究對比了幾種不同5-HT3受體拮抗劑防治強致吐性藥物所引起的惡心嘔吐，結果幾種藥物的有效率基本相似。
張頻等進行了一項開放的、多中心、中心內(nèi)均衡隨機、自身交叉的研究對比了拉莫司瓊與格拉司瓊預防化療引起的胃腸反應的臨床研究。在接受順鉑（≥50mg/m2）化療的患者中，二藥對急性嘔吐控制的有效率分別為72.1%和59%，對急性惡心的控制和食欲的影響方面，二組的有效率分別為59%和42.6%以及54.1%和42.6%（P>0.05）。提示二藥對急性胃腸反應的療效相似，并且對第2、3天胃腸反應的控制率也相當。
Navari等進行了一項雙盲、隨機、平行對照的研究對比了格拉司瓊和恩丹西酮在初治患者中的療效。格拉司瓊10ug/kg或40ug/kg，單次靜脈注射；恩丹西酮0.15mg/kg，化療前30分鐘、療后4小時、8小時各靜脈注射一次。二組的有效率分別為47%（格拉司瓊10ug/kg）、48%（格拉司瓊40ug/kg）和51%（恩丹西酮）。
另一項研究對比了口服格拉司瓊和靜脈應用恩丹西酮在1054例接受DDP ≥60mg/m2化療患者中的療效。結果表明，單次口服格拉司瓊2mg與單次靜脈應用恩丹西酮32mg的總有效率相似（55%和58%）。本研究證實，對強致吐性藥物所引起的急性嘔吐反應，口服應用5-HT3受體拮抗劑與靜脈用藥同樣有效。
（3）延遲性反應的治療
5-HT3受體拮抗劑對多數(shù)化療藥物引起的急性嘔吐反應療效較好，大約可使80-90%的急性嘔吐得到緩解，但對延遲性嘔吐控制的有效率僅在50%以下。意大利止吐研究組對比了恩丹西酮單用或合用地塞米松對延遲性嘔吐的作用。結果表明，在化療的第2-5天，單用地塞米松對中度致吐性藥物引起的延遲性惡心嘔吐也能取得與恩丹西酮同樣的作用。并且通過對患者反應的分析表明，控制延遲性惡心嘔吐最好的辦法是控制好急性惡心嘔吐。
Lofter等進行了一項雙盲、隨機研究對比了Dolasetrone與恩丹西酮對中度致吐藥物引起延遲性嘔吐的控制。結果表明，化療24小時后，二組的完全控制率分別為57%和67%（P=0.013），但第7天時，再評價二組的有效率基本相似。
（4）與地塞米松合用
單用5-HT3受體拮抗劑雖然能夠取得較好的療效，但尚不能完全滿意地控制化療引 起的消化道反應。與地塞米松合用通?？商岣哌@類藥物的有效率。地塞米松是一種腎上腺皮質激素，其止吐作用的機制不明，認為可能通過干擾膠質細胞中前列腺素中介過程而起作用。
徐兵河等進行了一項多中心的研究，在773例患者中對比了恩丹西酮單用或恩丹西酮與地塞米松合用預防順鉑所致嘔吐的療效。單用恩丹西酮組的330例患者中，急性嘔吐控制的有效率為86.7%，而聯(lián)合用藥組的443例患者中，有效率為94.8%（P
3.不良反應
總的來看，5-HT3受體拮抗劑的耐受性良好，而且最重要的一點是這類藥物沒有椎體外系反應。最常見的不良反應包括頭痛、便秘、腹瀉、鎮(zhèn)靜、輕度的轉氨酶升高等。過量可能出現(xiàn)幻視和血壓升高。也有引起一過性心電圖改變的報道。
二.造血細胞集落刺激因子（CSFs）
1985年Welte.K成功地從人膀胱癌細胞株5637的培養(yǎng)上清液中純化并精制出G-CSF（hG-CSF），然后Welte.K與美國的AMGEN公司的Souza.L.M又進一步確定這種hG-CSF的N段氨基酸排列順序，將來源于5637細胞株的hG-CSF基因克隆化，采用基因工程技術將該基因插入大腸桿菌成功地澩锍鰄G-CSF（rhG-CSF）而開發(fā)出rhG-CSF（Filgrastin，惠爾血）。該藥1991年美國FDA批準上市，1993年在我國上市。hG-CSF由中華倉鼠卵巢細胞（CHO細胞）產(chǎn)生的rhG-CSF來源于人口腔底細胞的基因（Granocyte，格拉諾塞特）是一種含有174個氨基酸的糖蛋白，其氨基酸序列和糖鏈組分與人體G-CSF相同，1991年日本批準上市，1994年在我國上市。
1.CSFs的生物學功能及藥理作用
機體各種血細胞都是從全能（或多能）干細胞分化而來，它們的增殖、分化、分布和 功能受到多種細胞因子的調控，這樣機體在正常情況下才能保持各類血細胞水平的相對穩(wěn)定。CSFs是造血系統(tǒng)中細胞成熟、分化的重要調控因子，對髓系細胞的發(fā)育和分化非常重要。CSFs是作用于造血細胞的糖蛋白，它與特殊的細胞表面受體結合，刺激細胞增殖、促進分化及一些終末細胞功能活化。腫瘤化療中應用的CSFs主要是粒細胞和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（G-CSF、GM-CSF），已廣泛地應用于腫瘤的常規(guī)治療中。主要產(chǎn)生G-CSF的細胞是單核巨噬細胞、內(nèi)皮細胞、成纖維細胞，產(chǎn)生GM-CSF的細胞是T細胞、單核巨噬細胞、內(nèi)皮細胞、成纖維細胞。這些細胞受到抗原刺激如細菌感染可誘導產(chǎn)生G-CSF和GM-CSF。G-CSF能特異地作用于粒細胞巨噬細胞的前驅細胞（CFU-GM），促進其增殖分化，不僅能增加中性粒細胞的數(shù)目，還作用于成熟的中性粒細胞，促進其從骨髓向外周釋放，增強其游走、吞噬及殺菌能力。GM-CSF除對中性粒細胞的作用與G-CSF大致相同外，還能增強嗜酸性粒細胞的吞噬能力。
2.臨床應用
（1）預防常規(guī)劑量化療所致的中性粒細胞減少
對于初次接受細胞毒性藥物化療的患者，如果預期化療后患者可能出現(xiàn)中性粒細胞減 少，則應用CSFs可使這種并發(fā)癥發(fā)生率下降50%。但對骨髓抑制較輕，不會出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細胞減少的患者，預防性應用CSFs則沒有多大價值。這種應用方法稱為一級預防。對初治的腫瘤患者，一級預防不應作為常規(guī)用藥。
對于經(jīng)歷過發(fā)熱性中性粒細胞減少的患者，預防性應用CSFs稱為二級預防，它能顯著降低再次出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細胞減少的發(fā)生率，同時，也不會因骨髓抑制減少藥物劑量或使化療延期。
Crawford等對接受CAE方案（環(huán)磷酰胺、阿霉素和足葉乙甙）化療的小細胞肺癌患者進行篩選，給第一周期化療后出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細胞減少的患者在下一周期化療后預防性應用G-CSF，結果第二周期的中性粒細胞減少的持續(xù)時間明顯縮短（第一周期為6天，第二周期為2.5天），而且由于中性粒細胞減少引起發(fā)熱的比例也從100%下降到23%。
馮奉儀等采用多中心、隨機分組、自身交叉對照的方法在57例腫瘤患者中進行了GM-CSF預防化療引起白細胞減少的研究。結果顯示，GM-CSF治療組與對照組相比，白細胞減少的持續(xù)時間明顯縮短（6天和13天，P
（2）治療常規(guī)劑量化療所致的中性粒細胞減少
對于化療后出現(xiàn)中性粒細胞減少但無發(fā)熱的患者，一出現(xiàn)中性粒細胞減少就應用CSFs 對患者并無多大好處；對于合并發(fā)熱的患者，由于常會合并嚴重的感染、敗血癥、休克、多臟器功能衰竭，因此應用CSFs及抗菌素可防止這些嚴重并發(fā)癥的發(fā)生。
關于G-CSF治療化療引起的發(fā)熱性中性粒細胞減少的較大規(guī)模的研究是在澳大利亞進行的。所有化療后出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細胞減少的患者隨機接受G-CSF12μg/kg/d，同時應用抗菌素，或單用抗菌素治療。結果顯示，G-CSF治療組的中性粒細胞恢復到正常值的時間僅比對照組快1天，但患者發(fā)熱的持續(xù)時間、應用抗菌素的時間均明顯縮短，治療組的住院時間較對照組縮短11天。其它一些相關研究也獲得了類似的結果。
（3）通過增加藥物劑量和/或縮短化療間隔時間來增加化療的劑量強度
化療的劑量強度對取得療效至關重要，提高劑量強度在某些腫瘤中可明顯提高緩解 率，如乳腺癌、惡性淋巴瘤等。但同時骨髓抑制也更加嚴重。CSFs可使化療的劑量強度提高8%-20%，有利于取得更好的療效。
國外多數(shù)臨床研究表明，應用CSFs可明顯減輕由于提高化療劑量強度所引起的白細胞減少的程度。提高劑量的同時，避免化療周期的延長或由于化療毒性導致藥物減量。如果預期接受某一劑量強度化療的患者中40%可能出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細胞減少，則應考慮應用CSFs支持。
（4）用于骨髓（外周血干細胞）移植
高劑量化療合并自體骨髓（外周血干細胞）移植的患者，CSFs可明顯縮短中性粒細 胞減少持續(xù)的時間，降低感染性并發(fā)癥的發(fā)生率。因此常用于骨髓（外周血干細胞）移植 后造血功能的恢復。同時，在移植前的動員中，CSFs合并化療藥物也是目前公認的一種有效方式。
（5）用于髓性惡性腫瘤的輔助治療
可用于急性髓性白血病誘導化療后，中性粒細胞減少癥的治療。骨髓異常增生綜合征（MDS）患者出現(xiàn)嚴重的中性粒細胞減少及反復發(fā)生的感染時可間斷應用CSFs，但不主張長期持續(xù)用藥。
3.不良反應
G-CSF的主要副作用是骨痛，15%-39%的患者接受5μg/kg/d的G-CSF治療后出現(xiàn)骨痛，當劑量提高后，這種反應的發(fā)生率會更高。另外常見的反應還有發(fā)熱、頭痛、肌肉疼痛、皮疹，大多能耐受。其它罕見的副作用有低血壓、惡心、腹瀉、水腫、過敏、毛細血管滲漏綜合征、呼吸困難等。GM-CSF的不良反應包括發(fā)熱、惡心、疲乏、頭痛、骨痛、寒戰(zhàn)、食欲減退及注射部位的疼痛等。
4.用法用量
G-CSF的推薦劑量為5μg/kg/d，GM-CSF的推薦劑量為250μg/m2/d?？善は陆o藥，也可靜脈給藥。一般在化療結束后24~72小時內(nèi)開始應用，應持續(xù)應用到中性粒細胞最低點過后計數(shù)>10X109/L為止，亦可根據(jù)具體情況適當縮短給藥時間。必須指出的是，CSFs不能與化療或放療同時應用。
CSFs在腫瘤中的應用應以判斷腫瘤治療最重要的指標-臨床效益進行全面綜合評估，包括無病生存期、總生存期、生活質量、毒性、醫(yī)療費用及療效等。國外正在進行CSFs在惡性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、睪丸腫瘤、神經(jīng)母細胞瘤等惡性腫瘤的相關研究。國外的研究還初步顯示rhGM-CSF除可治療白細胞減少外，還有調節(jié)免疫功能、抗微生物、抗腫瘤及炎癥和促進創(chuàng)傷愈合的作用，但尚需臨床進一步證實。
三.氨磷汀
氨磷汀（Amifostine，Ethyol）是一種有機硫代磷酸鹽，50年代由美國軍人從4400個化合物中篩選出來，代號為UR2721，用作核輻射的保護劑。其前體為WR-2721，它產(chǎn)生的巰基可清除對細胞產(chǎn)生損傷的氧自由基。但它與其它藥物的不同之處在于，它是廣譜的細胞保護劑。臨床前研究顯示，氨磷汀幾乎可以選擇性地保護所有正常組織（除中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外），而對腫瘤組織無保護作用。
1.作用機制
氨磷汀在體內(nèi)經(jīng)堿性磷酸酶（AKP）活化后脫去磷酸化基團，變?yōu)楹坞x巰基的活性代謝產(chǎn)物WR1605，它可清除氧自由基從而修復損傷的分子。氨磷汀對正常組織的選擇性保護作用主要因為正常組織可攝取更高濃度的自由巰基。
腫瘤組織通常由于生長旺盛而導致血供不足，細胞處于缺氧狀態(tài)，PH值較正常組織低，血供不足以及較低的PH值使AKP不但在腫瘤細胞中含量少，而且其活性大大降低。AKP是一種PH依賴的與細胞膜結合的酶，腫瘤組織中AKP濃度比正常組織細胞中的濃度明顯低，氨磷汀在正常組織中可以快速脫磷酸，游離巰基的濃度較高，而腫瘤組織的濃度較低。游離巰基一方面通過清除化療藥物產(chǎn)生的氧自由基、過氧化物（氧自由基、過氧化物能損害細胞膜、DNA及細胞內(nèi)的其它成分），另一方面可與鉑類、烷化劑的活性部分結合或中和而保護正常組織。自由巰基在正常組織如骨髓、腎臟、唾液腺和心臟中的濃度可達到腫瘤組織中濃度的100倍。
2.臨床應用
（1）用于減輕化療導致的腎毒性
腎毒性在化療的合并癥中并不常見，但是一旦出現(xiàn)即很嚴重。劑量相關的腎毒性是順 鉑（DDP）的主要劑量限制性毒性。在氨磷汀的III期臨床研究中，2424例晚期卵巢癌患者隨機接受相同劑量的環(huán)磷酰胺和DDP合用或不合用氨磷?。?10mg/m2），氨磷汀治療組有10%的患者出現(xiàn)肌酐清除率下降，而對照組為40%。二組的腫瘤緩解率和中位生存期相近。因此，美國FDA將減輕化療所致的腎毒性作為氨磷汀的首要適應癥。
（2）減輕血液學毒性
化療所致的血液學毒性因所用藥物的不同而存在差異，但總的來說，粒細胞減少是很 多化療藥物的劑量限制性毒性。研究表明，氨磷汀可明顯減輕化療所致的粒細胞減少癥。在上述的III期臨床研究中，氨磷汀治療組出現(xiàn)4度粒細胞減少的患者為10%，而對照組為21%（P=0.019），氨磷汀組患者的住院日也顯著減少（分別為111天和284天，P=0.031）。
另一組接受卡鉑治療的患者隨機分為合用氨磷汀及對照組，二組血小板最低值分別為127X109/L及88X109/L（P=0.023）。但有些研究并未得到相同的結果。
（3）神經(jīng)毒性和耳毒性 長期應用DDP，尤其是與紫杉類藥物合用時，外周神經(jīng)毒性會成為主要的不良反應。通常當DDP的劑量>300-600mg/m2時，會出現(xiàn)神經(jīng)毒性，有時是不可逆的。DDP引起的耳毒性主要表現(xiàn)為高頻聽力喪失，約30%的患者會出現(xiàn)這種毒性反應。但目前的研究尚不足以證明氨磷汀能夠減輕這二種毒性反應。因此并不支持氨磷汀用以預防DDP和紫杉類藥物引起的神經(jīng)毒性和耳毒性。
3.不良反應
總的來說耐受性良好。主要的不良反應為低血壓。發(fā)生低血壓的機制尚不清楚，僅有5%以下的患者由于低血壓需要降低藥物劑量。其它不良反應包括惡心、嘔吐、頭暈、熱感、輕度嗜睡、口中有金屬味，偶有過敏反應。也有一過性低鈣血癥的報道，可能是由于氨磷汀對甲狀旁腺素的抑制以及直接抑制骨吸收的作用導致的。
4．用法用量
氨磷汀的推薦劑量為910mg/m2，溶于0.9%的氯化鈉溶液。這種配制好的溶液在室溫中可穩(wěn)定6小時，在冷藏條件下穩(wěn)定24小時。于化療前30分鐘，靜脈滴注15分。由于可能會出現(xiàn)低血壓，因此患者應在輸注過程中保持臥床，并每隔3-5分鐘測血壓一次。如果患者的血壓明顯下降或出現(xiàn)相關癥狀，應立即停止輸注。低血壓一般發(fā)生在輸注將近結束時，停藥同時維持補液，患者的血壓大多會自行恢復。由于氨磷汀有胃腸道反應，療前可應用止吐藥物。
四.雙膦酸鹽
骨轉移在晚期惡性腫瘤中頗為常見，常導致病人出現(xiàn)頑固性疼痛、功能障礙、病理性骨折、脊髓壓迫及高鈣血癥等一系列問題，嚴重影響患者生活質量。對骨轉移患者的治療，目前臨床上除了常規(guī)的抗腫瘤治療（化療、放療、同位素治療）外，雙膦酸鹽類藥物也是常用的藥物之一。
腫瘤骨轉移主要是破骨細胞的骨吸收，大多表現(xiàn)為溶骨性病變，即使是成骨性骨轉移也是首先由破骨細胞通過破壞骨表面準備位點，為成骨細胞提供構建腫瘤的基礎。骨轉移劇烈疼痛是由于腫瘤相關因子釋放使破骨細胞活性增高，形成溶骨性骨質破壞，腫瘤分泌前列腺素、乳酸、白介素II及腫瘤壞死因子等一些疼痛介質及腫瘤侵犯骨膜、周圍神經(jīng)、軟組織所致，其中破骨細胞的激活起了關鍵的作用。
1.藥理作用
雙磷酸鹽是內(nèi)源性的焦磷酸鹽類似物，以一個碳原子取代了中間的氧原子。這種碳原子的取代使該化學物能夠抵抗水解，并允許另外兩條不同結構的側鏈的連接。其中一條側鏈通常包括部分羥基，可使鈣離子晶體與骨質無機物高度親和，另一條側鏈的差別使不同的雙磷酸鹽抗骨吸收的能力不同。新一代雙磷酸鹽類藥物，如Ibandronate和Zoledronate比起老的同類藥物，如Etidronate其作用強10000至100000倍。
雙磷酸鹽與骨有高度親和力，并能優(yōu)先被轉運到骨形成或吸收加速的部位，一旦沉積到骨表面，就會被具有破骨作用的破骨細胞攝取。它能抑制破骨細胞對骨小梁的溶解和破壞，因此，能阻止腫瘤引起的溶骨性病變、減少骨吸收、減輕疼痛及由骨轉移所致的高鈣血癥及其它并發(fā)癥。目前還認為腫瘤細胞導致骨質破壞，而破壞的骨質釋放的細胞因子或生長因子又能刺激腫瘤細胞的活性和生長。雙膦酸鹽類藥物能阻斷這種作用，減慢骨轉移的發(fā)生和發(fā)展，并可導致某些腫瘤細胞的死亡。雙磷酸鹽對骨質疏松癥也有一定療效。
2.臨床應用
世界各地有7種雙磷酸鹽類藥物在不同情況下應用（見表2）。
表2不同類型的雙磷酸鹽
通用名 專用名 相對強度* 目前狀況
Etidronate Didronel（公司名）1FDA-O（PO）
Clodronate Bonefos10FDA-HC
（氯磷酸鈉）（骨磷） 正在進行已完成III期研究
Tiludronate Skelid10FDA-O
Pamidronate Aredia100FDA-B&MM（IV）
（帕米磷酸鈉）（阿可達） FDA-HC（IV）
Aledronate Fosamax1000FDA-O（PO）
（阿倫磷酸鈉）（固邦）
Ibandronate Bondronat10000已完成III期研究
（幫助力）
Zoledronate100000正進行III期研究
縮寫：FDA-，F(xiàn)DA批準用于；O，絕經(jīng)后骨質疏松癥；PO，口服；HC，高鈣血癥；B&MM，有溶骨性
病變的乳腺癌和多發(fā)性骨髓瘤
*與Etidronate的相對強度
第一代雙膦酸鹽類藥物羥乙膦酸鈉（Etidronate）、氯屈膦酸鈉（Clodronate骨膦），第二代雙膦酸鹽類藥物帕米膦酸鈉（Pamidronate 阿可達、博寧），大量的臨床研究表明這類藥物在改善乳腺癌、肺癌、前列腺癌骨轉移和多發(fā)性骨髓瘤患者的疼痛、控制病情、預防骨轉移的并發(fā)癥和提高生存質量方面起了較好的作用。第一代雙膦酸鹽類藥物不宜長期使用，現(xiàn)已逐漸被療效更強、在骨礦化上無副作用的第二代雙膦酸鹽類藥物所替代。第三代雙膦酸鹽類藥物Bondronat（Ibandronate 幫助力）在國外已上市，它能顯著降低惡性腫瘤骨轉移的高鈣血癥，降低尿鈣的吸收，并可增加骨礦密度，減少骨代謝紊亂。目前還可用于治療絕經(jīng)后婦女骨質疏松。更新一代的雙膦酸鹽類藥物英卡膦酸二鈉（Incardronate）國內(nèi)正在進行臨床研究。
在雙磷酸鹽類藥物的應用過程中應注意以下幾個問題：
（1）雙磷酸鹽類藥物對腫瘤患者的總生存率沒有影響，對證實有明確骨破壞的患者應用雙 磷酸鹽類藥物對減少由于骨轉移引起并發(fā)癥有一定好處。
對影像學證實有溶骨性骨轉移的患者推薦使用雙磷酸鹽是基于設計嚴謹?shù)碾S機對照研究的結果。所有研究均未能發(fā)現(xiàn)改善生存。主要是減少骨骼并發(fā)癥如病理性骨折、骨折或脊髓壓迫癥，高鈣血癥。
在接受化療的女性乳癌患者中，Hortobagyj等選擇了至少有一處有溶骨病變的382例患者，隨機接受帕米磷酸鈉90mg，或靜脈給予安慰劑，持續(xù)2小時，每月1次，共12個月。在出現(xiàn)第一次骨骼并發(fā)癥的時間方面，帕米磷酸鈉組優(yōu)于安慰劑（中位時間分別為13.1月和7.0月，P=0.005），發(fā)生任何骨骼并發(fā)癥患者的比例（分別為43%和56%P=0.008）、疼痛程度改變（P=0.046）和體力狀態(tài)評分（P=0.027）等方面，帕米磷酸鈉組療效均優(yōu)于安慰劑組。48%的患者完成1年的研究性治療后，繼續(xù)隨機接受治療最多達2年。在總的骨骼并發(fā)癥方面，帕米磷酸鈉治療組在15、18、21、24月時一直維持療效優(yōu)勢。首次出現(xiàn)骨骼并發(fā)癥的時間也顯示了帕米磷酸鈉組的優(yōu)勢（中位時間分別為7.0和13.9月，P
兩項隨機分組研究證實了口服雙磷酸鹽治療乳腺癌骨轉移的價值。Patterson等進行了隨機、雙盲、安慰劑對照的研究，觀察口服氯磷酸鈉1600mg/d與安慰劑對照治療可評價的骨轉移。不同時進行全身治療。結果顯示氯磷酸鈉組療效顯著優(yōu)于安慰劑組，在總的高鈣血癥發(fā)生事件（28/52P
Van Holten-Verzantvoort等進行了開放的隨機分組研究，161名骨轉移患者隨機口服帕米磷酸鈉或對照藥物。帕米磷酸鈉的初始劑量為600mg/d，但是由于發(fā)現(xiàn)入組的81名口服帕米磷酸鈉的患者中，29名出現(xiàn)消化道毒性反應，將其減量為300mg/d。帕米磷酸鈉治療組高鈣血癥減少65%，嚴重骨痛減少30%，需要其它治療（包括全身化療和放療）者減少35%。兩組中位生存期在24個月時基本相似。
因此，美國FDA已批準帕米磷酸鈉用于臨床。
（2）基于以上研究結果，美國臨床腫瘤協(xié)會建議對經(jīng)影象學檢查證實有明確骨破壞的患者
應用雙磷酸鹽類藥物；對僅有骨掃描異常，而無影象學確診的骨破壞，或無局部疼痛的患者沒有充分理由建議應用這類藥物；對沒有骨轉移的患者，即使出現(xiàn)骨外其它器官的轉移，也不應使用雙磷酸鹽類藥物。
對僅有骨掃描異常而無X線片、斷層X線片、CT或MRI證實有骨質破壞且無局部疼痛的患者，此類臨床情況尚未經(jīng)研究，并將是臨床研究的新熱點，目前不贊成使用雙磷酸鹽。
Kanis等在133例復發(fā)乳腺癌但無骨轉移證據(jù)的患者中進行了隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究，計劃療程為3年。氯磷酸鈉組與安慰劑組相比，盡管前者骨轉移患者數(shù)少于對照組（15/19），但無統(tǒng)計學上的顯著差異。
Van Holten—Verzantvoort等也對124例有高危因素（局部晚期或骨外轉移）而無骨轉移的乳腺癌患者進行了口服帕米磷酸鈉300mg/d與安慰劑對照的小樣本研究，結果顯示，出現(xiàn)第一次影像學證實骨轉移的時間和轉移數(shù)目方面，二組無明顯差異。
（3）雙磷酸鹽在輔助治療方面作用的研究結果尚不一致。對于任何期別的非骨性病變，無
論其將來出現(xiàn)骨轉移的危險性有多高，目前均不推薦應用雙磷酸鹽。
雙磷酸鹽在輔助治療預防骨轉移方面的研究很多，但結果卻很不一致。部分研究證實雙磷酸鹽類藥物對骨轉移有預防作用，但有些研究卻得出了相反的結果，因此雙磷酸鹽輔助性治療的好處尚不能確定，同時療程也不清楚。
（4）可用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。口服雙磷酸鹽可作為骨質疏松癥的治療。
（5）雙磷酸鹽的應用還不能代替目前癌痛的標準治療-止痛藥物和局部放療。由于在對照研究中發(fā)現(xiàn)雙磷酸鹽對疼痛有輕度控制作用，因此對于全身治療或放療后仍有疼痛的患者應用雙磷酸鹽類藥物。
3.不良反應
雙膦酸鹽類藥物有較好的耐受性，主要的副作用為體溫增高、流感樣癥狀、一過性疼痛、胃腸道反應、一過性肌病、關節(jié)病等，偶有注射部位的輕度反應。很少有患者因不良反應而中斷治療。未見到有長期的不良反應。
對于多數(shù)有明確骨轉移的癌癥患者，雙磷酸鹽類藥物可提供有意義的支持治療。進一步的研究應明確何時開始和停止治療的臨床指征，用藥的療程，明確其作為輔助治療在預防骨轉移中的作用以及與其它方法綜合治療骨轉移的應用。
五.美斯那（Mesna）
烷化劑異環(huán)磷酰胺（IFO）和環(huán)磷酰胺（CTX）在治療多種惡性腫瘤中有重要作用，但是IFO和大劑量的CTX會導致出血性膀胱炎的發(fā)生，因此這也成為這二種藥物的劑量限制性毒性。IFO和CTX出血性膀胱炎的發(fā)生率報道不一，隨著藥物劑量的增加發(fā)生率也也相應增高。Mesna是特異性的尿路保護劑，它的應用顯著減少了出血性膀胱炎的發(fā)生率。
1.藥理學
Mesna（2-巰乙基磺酸鈉）是一種硫醇成分，它的功能是磷酸異惡唑代謝物的局部解 毒劑。口服或靜脈應用Mesna后在血漿中迅速氧化為Dimesna，僅有一小部分以生理活性形式保留在循環(huán)中。無論是Mesna還是Dimesna均有極強的親水性，因此它們能保留在血管中并很快被腎臟清除。Mesna游離的磺酸基團可以直接與丙烯醛以及其它4-羥基-Oxazaphophorine代謝物等具有腎毒性的藥物形成雙重結合，生成穩(wěn)定的無毒成分。由于尿路中Mesna的濃度遠遠高于血漿濃度，因此它可在尿路局部起到清除毒物的作用。Mesna這種僅局限于尿路中的作用意味著它既不保護Oxazaphophorine腎毒性以外的其它毒性，對其細胞毒性也沒有干擾。I、II期臨床研究中，Mesna 在70-100mg/kg靜脈滴注時無骨髓、肝、腎或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性，但當劑量增大時患者會出現(xiàn)惡心和嘔吐。
口服應用后，Mesna 的生物利用度為50-75%，Mesna在尿路中的濃度接近靜脈應用同樣劑量濃度的一半。Mesna的終末相半衰期為0.4小時，Dimesna的半衰期為1.2小時。靜脈應用Mesna后，在2-4小時內(nèi)大部分從尿中排出，但口服后8小時才能達到排泄高峰。
2.臨床應用
（1）與IFO合用
Mesna可降低IFO導致的泌尿系毒性的發(fā)生率。有作者進行了一項隨機分組、雙盲、安慰劑對照的研究，91例患者隨機分為2組：45例接受Mesna（分別在第0、4、8小時靜脈推注相當于IFO劑量20%的Mesna），46例單用IFO，二組的輸液量均為2升。中-重度血尿的發(fā)生率在Mesna組為6.7%，而對照組為32.6%（P=0.008）。減輕IFO泌尿系毒性耐保琈esna并不影響IFO的療效。因此，美國臨床腫瘤協(xié)會推薦Mesna用于減輕IFO所致的泌尿系毒性。
用法用量：
a.與標準劑量的IFO（2.5g/m2以下）合用時，如果IFO采用短時靜脈注射的方法，則Mesna每天的總劑量應達到IFO用量的60%，分別在IFO應用前15分鐘、應用后4小時和8小時分3次靜脈沖入；如果IFO采用持續(xù)靜脈滴注的方法，應先靜脈沖入相當于IFO總量20%的Mesna，余下的40%應持續(xù)靜脈滴注到IFO結束后的12-24小時。
最常用的方法為：IFO1.2-2.0g/m2/d，連用5天，每次IFO持續(xù)靜脈滴注1小時。IFO應用前，先靜脈沖入相當于IFO總量20%的Mesna，然后在IFO用藥后的第4和第8小時分別沖入相同劑量的Mesna二次。
Mesna也可采用持續(xù)靜脈滴注的方法，此時其總量可達到IFO的60-160%。但有研究表明，當Mesna的劑量高于IFO劑量的120%時，胃腸道的毒性會有所增加。因此大多數(shù)研究結果支持靜脈滴注Mesna的劑量也應為IFO的60%。
b.與高劑量的IFO（2.5g/m2以上）合用時，Mesna確切的應用方式及劑量尚不清楚。由于大劑量IFO進入體內(nèi)后，它在體內(nèi)的代謝出現(xiàn)飽和現(xiàn)象，半衰期延長，排泄延緩，因此可能需要更大劑量的Mesna才足以抵御IFO對泌尿系統(tǒng)的毒性作用。
c.口服Mesna時，當IFO的劑量
（2）與CTX合用
高劑量化療合并骨髓或干細胞移植的過程中，常常要用到大劑量的CTX，此時它的劑量可達到1.0-3.0g/m2/d，出血性膀胱炎的發(fā)生率可高達30%。Mesna的應用有效地減少了出血性膀胱炎的發(fā)生，與水化、利尿、膀胱沖洗等方法合用效果更好。
Mesna的劑量通常為CTX總劑量的40%，分4次給藥，分別在CTX應用前、CTX應用后第3、6、9小時靜脈沖入。
（3）對既往應用CTX時出現(xiàn)過出血性膀胱炎的患者或曾接受過盆腔放療的患者應用Mesna也有一定的保護作用。
六.白介素-11（IL-11）
化療引起的骨髓抑制及與之相關的貧血、白細胞減少癥和血小板減少癥是很多化療藥物的劑量限制性毒性。盡管幾種生長因子的應用，如促紅細胞生長素、集落刺激因子的出現(xiàn)大大減輕了貧血及粒細胞減少癥對患者的危害。但血小板減少卻是一個一直都未解決的問題。雖然輸注血小板可暫時緩解血小板減少，但這種作用僅是暫時的，同時還可能出現(xiàn)其它問題：如感染、輸血反應、抗體產(chǎn)生。因此臨床上對促進血小板生長因子的需要十分迫切。
在尋找血小板生長因子的過程中，人們陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了TPO（促血小板生長素）、干細胞因子（c-kit片段）、白細胞介素1、3、6、11和GM-CSF，其中白細胞介素11（IL-11）顯示了較好的作用。重組人的IL-11（rhIL-11）由美國Genetics Institute（GI）公司研制成功，1997年11月經(jīng)FDA批準上市，商品名為Neumega，它是目前治療化療導致的血小板減少癥的的唯一有效的藥物。
1.生物學特性和藥理作用
人體內(nèi)的IL-11是由原始骨髓基質細胞系產(chǎn)生的，它能刺激原始造血干細胞的生長，并能促進巨噬細胞前體細胞的分化和成熟。動物實驗表明，IL-11能促進血小板計數(shù)的恢復，并能緩解骨髓抑制動物的血小板減少癥。
Neumega是重組人的IL-11，是通過基因工程技術，在大腸桿菌中通過DNA重組方法生產(chǎn)。它由177個氨基酸組成的多肽，分子量為1900D，無糖基化。rhIL-11與天然的178個氨基酸的IL-11比較，末端僅少一個脯氨酸，但兩者在體內(nèi)和體外的活性沒有差別。臨床前研究表明在rhIL-11作用下，體內(nèi)發(fā)育成熟的巨核細胞在超微結構上是正常的，形成的血小板在形態(tài)、功能和壽命方面也與正常的血小板相同。
rhIL-11無論是靜脈應用還是皮下注射，其藥代動力學均顯示線性特點。靜脈注射不同劑量的rhIL-11時，其血漿半衰期均為1.8-2.3小時，血漿清除率為2.2-2.7ml/min/kg。皮下注射不同劑量的rhIL-11時，血漿半衰期為6.9-8.1小時，生物利用度為69%。反復多次皮下注射其代謝特點無變化。
2.臨床研究
最早開展的一項多中心、隨機、安慰劑對照的臨床研究明確了rhIL-11的作用。93例已接受過1周期化療的患者入組，這些患者在第1周期的化療中，均因為嚴重的血小板減少接受過血小板輸注。入組患者隨機分為3組：第2周期化療后分別接受rhIL-1150μg/kg、25μg/kg和安慰劑治療共14-21天。結果接受50μg/kgrhIL-11治療的17例患者中8例沒有因為血小板減少再一次接受血小板輸注，而安慰劑組的28例患者中僅有1例沒有接受血小板輸注，其余的27例患者均因為血小板計數(shù)≤20000/mm3而接受血小板輸注（P
另一組77例乳腺癌患者中，所有患者均接受同樣的化療方案：CTX3200mg/m2+ADM75mg/m2，所有患者在治療中均使用G-CSF，按患者是否接受化療隨機分為注射rhIL-1150μg/kg或安慰劑組。結果需rhIL-11治療組的40例患者中僅有13例（32.5%）由于血小板減少接受血小板輸注，而對照組的37例患者中有22例（59%）接受血小板輸注（P=0.03）。既往未作過化療的患者，由于血小板減少接受血小板輸注在治療組和對照組分別為27%和41%；既往作過化療的患者則分別為36%和87.5%，表明rhIL-11在經(jīng)過多次化療后出現(xiàn)血小板減少癥的患者中仍能獲得更好的療效。同時，它還能縮短血小板計數(shù)恢復到50000/mm3以上的時間（9.3天和13.0天，P=0.01）。
基于以上研究，rhIL-11已于1997年被美國FDA批準上市，用于化療所致嚴重血小板減少癥的治療。但在自體骨髓移植中，rhIL-11不能降低血小板輸注事件的發(fā)生率，同時還會出現(xiàn)水腫和較高的心血管系統(tǒng)的不良反應。
3.不良反應
主要的不良反應為水鈉潴留，患者可出現(xiàn)周圍性水腫、呼吸困難、疲乏，嚴重者出現(xiàn)胸水、腹水、心包積液。水鈉潴留可導致血紅蛋白、紅細胞計數(shù)下降，有時患者還需輸注紅細胞。注射局部可出現(xiàn)疼痛、紅腫，還有少數(shù)患者出現(xiàn)皮疹、厭食、暫時性視力模糊（由視神經(jīng)乳頭水腫所致）、抗體形成、過敏等。部分患者出現(xiàn)心血管方面的不良反應，如心率不齊、暈厥、心動過速、房顫等。
4.用法用量
rhIL-11一般在化療完成后6~24小時開始皮下注射，劑量為50μg/kg，每日一次，連用14天，或直到血小板最低點過后計數(shù)≥100，000/mm3方可停藥。往往注射5~9天左右血小板數(shù)量開始上升，停止給藥后連續(xù)7天血小板仍繼續(xù)上升并于14天內(nèi)恢復至基數(shù)水平。
雖然，rhIL-11是目前唯一批準用于血小板減少癥治療的藥物，但由于它對血小板生長的刺激程度僅為中等，同時應用中又有一系列不良反應，因此人們還在不斷研究以期開發(fā)出療效更好、毒性更低的藥物。目前正在進行研究的藥物有融合蛋白PIXY321、C-mpl片段模擬肽、高度親和的白介素3受體片段IL3-synthokine等。也有學者試圖聯(lián)合應用幾種有效藥物綜合治療血小板減少癥。
七.亞葉酸鈣（CF）
1.生理活性
CF（N5-甲酰亞葉酸）是葉酸的活性形式，也是人體一種必需的營養(yǎng)因子。它是四氫 葉酸的甲酰衍生物，在體內(nèi)經(jīng)維生素B12的作用脫去甲基形成四氫葉酸。后者在絲氨酸轉羥甲基酶的作用下生成N-甲酰四氫葉酸。N-甲酰四氫葉酸能促使脫氧尿苷酸（dUMP）生成脫氧胸苷酸（dTMP），而dTMP是參與DNA合成的重要成分。因此，葉酸與嘌呤、嘧啶的合成及氨基酸的代謝密切相關。
2.藥理作用及臨床應用
（1）與5-氟尿嘧啶（5-FU）合用提高5-FU的療效
在DNA合成過程中dUMP需要在胸苷酸合成酶（TMPS）的作用下接受四氫葉酸的 甲基形成dTMP。而5-FU進入體內(nèi)先轉變?yōu)榉蜞奏っ撗鹾塑账幔种菩剀账岷铣擅傅淖饔谩Ｔ诜磻^程中，TMPS、四氫葉酸和dUMP三者形成一個過渡性的復合物，反應結束后復合物分解，釋放出二氫葉酸、TMPS和dTMP。但給予5-FU后形成的三聯(lián)復合物不能分解，TMPS的功能受到抑制，不能生成dTMP。氟尿嘧啶脫氧核苷酸與酶的結合力與四氫葉酸的濃度成正比，提高四氫葉酸的濃度可加強5-FU對TMPS的抑制作用。
臨床上，5-FU與CF的合用常見于各種消化道的惡性腫瘤，如胃癌、大腸癌等。有作者研究發(fā)現(xiàn)，在晚期大腸癌患者中，單用5-FU與5-FU、CF合用的有效率存在顯著性差異（11%和23%，P
（2）大劑量氨甲蝶呤（MTX）的解救治療
氨甲蝶呤與葉酸的結構相似，并與二氫葉酸還原酶具有較高的親和力，它可在細胞內(nèi)競爭性地與二氫葉酸還原酶相結合，阻斷二氫葉酸轉變?yōu)樗臍淙~酸，從而抑制DNA的合成。CF進入體內(nèi)后，通過四氫葉酸還原酶轉變?yōu)樗臍淙~酸，從而有效的拮抗MTX的作用。因此外源性的給予CF可以越過MTX所作用的部位，使正常的生化反應能夠繼續(xù)進行起到解救作用。
所謂大劑量MTX是指每次的劑量比常規(guī)劑量大100倍以上（一般為2-5g/m2），一般靜脈輸注4-6小時，使一段時間內(nèi)血中藥物濃度達到較高水平，促使MTX進入細胞內(nèi)的濃度達到10-5M以上的有效濃度。另一方面，血藥濃度提高后，還可使MTX擴散到血供較差的實體瘤中，并能通過血腦、血眼和血睪屏障。因此，大劑量MTX與常規(guī)劑量相比療效更好。
但是大劑量MTX治療也可以引起嚴重的不良反應，如骨髓抑制、嚴重的黏膜炎、腎功能衰竭、消化道反應、肝功能損害等。因此，MTX治療后一段時間必須采取解救措施。
（3）藥代動力學
CF口服后幾乎可被全部吸收，在肝臟及腸黏膜被代謝?？赏ㄟ^血腦屏障。靜脈或肌肉注射后半衰期為6小時。80-90%的藥物經(jīng)腎臟排泄，5-8%的藥物經(jīng)糞便排泄。
3.不良反應
極少發(fā)生過敏反應。大劑量應用后可出現(xiàn)胃腸功能紊亂、失眠、抑郁或煩躁.
4.用法用量
（1）與5-FU合用時的最合適劑量目前尚不清楚，常規(guī)的方法是200-500mg/m2，在5-FU之前靜脈輸注2小時，隨后靜脈應用5-FU，一般連用5天，21-28天重復治療。
（2）用于大劑量MTX的解救治療。
可采用肌肉注射、靜脈注射、靜脈輸注和口服等方法。因為CF幾乎可以被完全吸收，因此不同的用藥途徑對CF的作用影響不大。CF解救一般在大劑量MTX治療后2-18小時（最晚不超過24小時）開始，劑量為6-12mg/m2，隨后每隔3-6小時重復同樣劑量給藥，一般解救應持續(xù)到72小時以上或血中MTX的濃度降到10-7M的安全值以下。如果MTX的毒性較大或血藥濃度較高時，CF的解救時間應適當延長至5-7天，劑量也應加大。
CF解救治療的同時，還要水化、堿化尿液、并給予一定的支持治療。
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化療也分種類，一些化療藥物相對來說藥物毒性要小很多，常見分類有以下幾種：
1、根治性化療：有些腫瘤經(jīng)積極的化療后可以治愈，如急性白血病(特別是小兒急淋)，絨癌及惡性葡萄胎，霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤，睪丸癌等，應盡早開始給予正規(guī)的強烈的足夠劑量的化療，并應使用足夠的療程，不可因顧慮化療的不良反應而隨意減低劑量，不可任意延長化療后的間歇期，不可在取得臨床完全緩解后即中止治療。必須檢查完成根治性的全程方案。姑息或半途而廢會使患者失去治愈的機會。強烈化療常產(chǎn)生各種不良反應，患者不易耐受，應鼓勵患者忍受暫時的痛苦，堅持治療，爭取最后的勝利。這些疾病如不進行有效治療，均以死亡告終，故長期強烈化療中，為了爭取治愈，即使冒致死性不良反應的風險也是值得的。
2、輔助化療：指在采取有效的局部手術治療后， 針對可能存在的癌細胞的微轉移，防止復發(fā)而進行的化療。不少腫瘤，臨床檢查似乎是局部的理論上有可能用外科手術根除，事實上 單用手術或放療并不能治愈， 對這種已經(jīng)存在微轉移灶的病例，手術后加以系統(tǒng)輔助化療均可取得改善療效的結果。
3、新輔助化療或稱起始化療：指臨床表現(xiàn)為局部腫瘤，可用局部治療手段(手術或放療)者，在手術或放療前，先使用化療，以使局部腫瘤縮小，減少切除范圍，縮小手術造成的傷殘;同時可清除或抑制可能存在的微轉移灶，改善預后?，F(xiàn)已經(jīng)證明新輔助化療可能在肛管癌、膀胱癌、乳癌、喉癌、骨肉瘤及軟組織肉瘤減少手術范圍。
4、誘導化療、鞏固化療和補救治療：用于晚期或播散性癌癥病人的全身化療，此類癌癥除化療外通常缺乏其他有效治療方案，一開始就用化療，近期的目標就是取得緩解，這種化療稱為誘導化療。有些腫瘤誘導緩解后進一步鞏固化療時要求劑量比誘導化療大，也稱為強化鞏固治療。如果開始采用的化療方案失敗，需更換其他方案時，常稱之為補救治療。
5、姑息性化療：有不少腫瘤，化療并不能達到治愈的目的， 可消極使用聯(lián)合化療，但不必過分追求治療的徹底性，同時考慮到患者不良反應的大小及生活質量的高低，以反應小，痛苦小，能帶病延年為目的即可。
6、治療性化療：單純以治療為目的， 選用標準的治療方案。目前療效好的腫瘤開始治療時都要以單純治療為目的。標準治療方案是指已經(jīng)足夠病例的臨床研究，得到了普遍承認，療效已經(jīng)充分證實，可以重復的方案。在許多經(jīng)典的教科書及化療手冊中都列有標準方案。必須指出，使用標準方案時不可生搬硬套，如合并放療時，劑量要相應減少;如有心肝腎等臟器損傷或其他疾病時，也要調整劑量。使用標準方案時最好能查閱方案報告時的原文，以便確切了解方案的正確劑量、時間、療程及必須的支持療法和注意事項等。
7、研究性化療：腫瘤化療仍是一門發(fā)展中的學科，仍需不斷的臨床研究，以提高療效，特別是目前治療效果不滿意的腫瘤，要不斷地探索新的治療方案，總結新的治療經(jīng)驗，如上述非小細胞肺癌，雖然目前沒有十分有效的治療方案，但不少癌癥研究中心為研究目的而設置強烈積極的聯(lián)合化療方案也在試驗。當然這種研究性治療使用應符合公認為醫(yī)療道德，取得受試者的同意并保證其安全。
在化療前后，病人飲食應以高熱量、高蛋白為主，如多吃雞、鴨、魚、蝦、瘦肉、雞蛋等食物，在化療期間還應加強免疫力提升。今幸rh2可較好的提高免疫力，增強患者自身抗病能力。免疫力得到穩(wěn)定后，機體有一個好的抵抗力，才能更好的去對抗放化療、對抗疾病。
目錄1拼音2英文參考3名稱4化療法的適應證 4.11.全身化療4.22.其他途徑化療 5化療法的禁忌證6準備7方法 7.11.化療前7.22.抗腫瘤藥物的給藥方法7.33.化療中措施7.44.化療藥物劑量的調整7.55.不良反應及防治7.66.化療后措施 8注意事項 1拼音 huà liáo fǎ
2英文參考 chemotherapeutics
3名稱 化療法
4適應證 化療法適用于：
（2）實體瘤
①晚期實體瘤
A.根治性化療：化療可能治愈并延長生存期的實體瘤，如絨毛膜上皮瘤、睪丸腫瘤、Wilm瘤、神經(jīng)母細胞瘤、小細胞肺癌、胚胎性橫紋肌肉瘤和尤文（Ewing’s）瘤。
B.姑息性化療：化療不能治愈，但可能取得姑息療效的程度，還可大致分為兩類：可能緩解、延長或可能延長生存期的實體瘤，如乳腺癌、骨肉瘤、卵巢癌、大腸癌、鼻咽癌、子宮內(nèi)膜癌等；化療較不敏感的腫瘤，如非小細胞肺癌、消化道癌、頭頸部癌、宮頸癌、惡性黑色素瘤等。
②用于實體瘤的多學科治療。根據(jù)腫瘤期別、類型、患者狀況、器官功能等制定多學科治療方案，也可稱之為計劃性綜合治療，要求局部結合全身治療，目前化療仍為最主要的全身治療方法。
③新輔助化療，對象為局限性Ⅲ期腫瘤，無遠處轉移者，化療用以縮小病變范圍，減少手術切除、放療的范圍，爭取全部切除和根治性放療，同時抑制、減少潛在于血道、淋巴道的微轉移。以求延長生存期、推遲復發(fā)、轉移。如乳腺癌、喉癌、骨肉瘤、軟組織肉瘤，近年Ⅲ期非小細胞肺癌手術前新輔助治療也漸達成共識的趨向。
④輔助化療，對象為手術、放療后，針對殺滅可能存在的微轉移，得到共識的有骨肉瘤、乳腺癌等，已證明可明顯改善生存率及無病生存期。
（2）腔內(nèi)化療：癌性心包、胸腔積液的晚期患者腔內(nèi)治療。
（3）鞘內(nèi)化療：用于腦膜白血病或某些癌癥伴有中樞神經(jīng)侵犯時。
5禁忌證 1.全身衰竭或惡病質? 如Karnofsky評分在40～50分以下（ECOG評分≤3分）時一般不宜采用全身化療。
2.肝、腎、心、肺功能衰退? 嚴重衰退者不宜化療，器官功能不全者須注意調整劑量并注意以下幾點：
（1）明顯黃疸或肝功能異常時不宜采用全身化療：化療后如多次出現(xiàn)肝功能異常，應慎用全身化療，但要仔細除外因肝轉移所致的肝功能損害。
（2）腎功能不全者禁用順鉑和大劑量甲氨蝶呤：在老年患者即使腎功能僅輕度減退，順鉑劑量也宜酌減或不選用。
（3）心功能失代償時禁用化療：心臟病患者慎用蒽環(huán)類化療藥物，特別是多柔比星（阿霉素）；較大劑量環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶、三尖杉酯堿、喜樹堿及紫杉醇類等也可引起心臟毒性。
（4）嚴重肺功能減退時禁用某些化療藥：如博來霉素、絲裂霉素、白消安和甲氨蝶呤。
3.造血功能低下
白細胞＜3×109/L或血小板＜80×109/L者，不宜化療。
4.病情不允許者? 有感染、發(fā)熱（體溫≥38.0℃）、大出血、失水、電解質或酸堿平衡失調者、貧血、營養(yǎng)障礙及血漿蛋白低下者及其他并發(fā)癥的患者，有腎上腺皮質功能不全者，不宜化療。
5.已知對某類化療藥物過敏者? 不宜用該類藥物。
6.妊娠? 妊娠婦女禁用化療，育齡患者化療期間應避孕。
6準備 1.化療前首先要明確病理診斷? 原則上必須獲得細胞學或組織學證據(jù)，而且影像學及臨床資料應與病理學相符。白血病、多發(fā)性骨髓瘤及惡性組織細胞病必須得到血液學診斷，某些病種如原發(fā)性肝癌可依賴甲胎蛋白測定和影像確診。化療藥物一般不用作診斷性治療，以免給患者造成不必要的傷害。
2.化療前還應對腫瘤進行分期? 分期標準參考診治規(guī)范（絕大多數(shù)腫瘤已有一套分期系統(tǒng)）。美國癌癥協(xié)會（AJCC）與國際抗癌協(xié)會（UICC）的TNM分期系統(tǒng)是目前國際使用最為廣泛的對實體瘤進行分期的依據(jù)。
3.必須確定是否具有化療的適應證? 認真比較化療可能的獲益及其不良反應和風險，做出決策。
4.制定具體治療方案? 化療前應據(jù)類型、病期等先制定出具體的多學科治療方案，包括手術、化療、放療、生物治療和中藥等。
5.掌握必備藥學知識，以便正確實施化療? 實施化療的醫(yī)生必須掌握抗腫瘤藥物的藥理作用、劑量、用法和其毒性反應（包括近期的和遠期的），并嚴格掌握其禁忌證和適應證。應盡量選用國內(nèi)外認識較一致的方案。注意化療藥物的配伍、劑量、途徑、方法、化療周期及間期。不可任意增加、減少劑量。治療中密切觀察藥物的效果和毒性，給予相應的處理。
化療藥物的推薦用藥劑量和方案是指毒性反應可耐受的情況下達到最佳治療效果的劑量。較多數(shù)化療藥物是按體表面積（m2）計算用藥劑量的。用藥前應查閱藥物使用說明書、醫(yī)學文獻中報道的藥物推薦劑量、禁忌證、注意事項及毒性反應。
6.化療時間? 輔助化療一般宜在手術后4周左右進行。
7.化療前對患者的體能狀況進行評分? 評估患者一般狀況常用的方法有Karnofsky評分和ECOG評分。對心、肝、腎、肺、骨髓等重要臟器功能進行評價。
8.知情同意原則? 對所擬定的化療方案可能取得的治療效果、不良反應及風險，應讓患者或其家屬（監(jiān)護人）充分了解，并取得其知情同意。
7方法
（1）口服給藥：嚴格執(zhí)行用藥規(guī)定。
（2）靜脈給藥：外周靜脈直接穿刺，先輸液，以保證靜脈通暢，將藥液稀釋后直接從輸液針頭的尾端注入，或可淺靜脈或深靜脈置管。應注意各種藥物配制方法、藥物濃度、規(guī)定輸注時間及是否避光等。
（3）腔內(nèi)注射：主要用于癌性胸、腹水和心包積液。藥物須稀釋后給藥，注藥后協(xié)助患者更換 *** ，使藥液擴散。
（4）動脈內(nèi)給藥：應由介入治療專科醫(yī)師按病種及腫瘤部位插管注入選定的動脈。
（5）肌內(nèi)注射：需準備長針頭做深部肌內(nèi)注射，以利于藥液的吸收。但許多化療藥物忌作肌內(nèi)注射，須予以重視。
（2）定期檢查血常規(guī)：一般每周1～2次，一旦中性粒細胞和血小板計數(shù)低于“禁忌證”所列數(shù)值時，應及時停止化療，給予相應的處理并密切觀察病情變化?；熀笕缰行粤＜毎嫈?shù)＜1.0×109/L者，應給予保護性隔離措施以避免感染；如中性粒細胞計數(shù)＜0.5×109/L，有條件者可進入層流室監(jiān)護。
（3）嚴密觀察病情和不良反應：仔細觀察，詳盡記錄化療過程中任何不良反應（參照WHO分級），并做出相應的處理。
（4）掌握停藥指征并給予適當治療：化療中根據(jù)所用藥物及患者情況，可考慮以下幾個方面作為停藥的指征密切觀察，根據(jù)情況及發(fā)展趨勢給予適當?shù)闹委熁驌尵龋▍⒄誛HO分級）。
①嘔吐頻繁影響患者進食或出現(xiàn)水、電解質失衡時。
②腹瀉超過每日5次或有血性腹瀉。
③血白細胞低于3×109/L，血小板低于（50～70）×109/L時；有時發(fā)現(xiàn)血象銳減，雖未達到這一水平也應及時停藥觀察，以免發(fā)生嚴重骨髓抑制。
④患者感染發(fā)熱，體溫超過38℃以上者（非腫瘤本身引起的發(fā)熱）。
⑤出現(xiàn)重要臟器的毒性如心肌損害、中毒性肝炎、中毒性腎炎或膀胱炎、化學性肺炎或纖維變。
（1）血液系統(tǒng)毒性反應：化療后骨髓抑制為最常見、最引人注意的毒性，可由此合并感染，甚至敗血癥、出血，有致命的威脅，但也不可因此而無原則地減量，這樣既不能達到治療作用，且仍具有毒性。如急性淋巴細胞白血病要求化療后使全血細胞減少持續(xù)至少1周，否則不能緩解。這種情況下白細胞和血小板即使是4級毒性反應仍可接受，但不適用于實體瘤。劑量調整方法參見表2。
（2）非血液毒性反應：
①急性毒性反應：化療藥物的急性毒性反應指化療1～2d發(fā)生、尚無蓄積的毒性反應。急性毒性反應一般不作為調整用藥劑量的主要原因，除非出現(xiàn)3級或4級毒性反應。但是毒性表現(xiàn)也有不同，如3～4級嚴重的感覺異常或肝腎功能異常持續(xù)48h以上，則應該減低劑量35%～50%，減量后再次出現(xiàn)3～4級毒性反應，提示應再減量或中斷用藥。與用藥劑量無關的毒性反應，如變態(tài)反應，應該立即中斷用藥，程度不嚴重時可通過化療前后增加保護性藥物劑量（如地塞米松、苯海拉明、西咪替?。?，或嚴密觀察下減緩化療藥注射輸入速度。變態(tài)反應等全身反應如紫杉醇類往往發(fā)生于第1次或第2次用藥，有時隨著用藥的繼續(xù)進行，該不良反應也會減輕。
②其他反應：博來霉素引起的肺功能減退等慢性或蓄積性毒性反應，幾乎都提示應該中斷使用該化療藥。長春新堿、順鉑、草酸鉑、紫杉醇或其他化療藥可引起或蓄積性神經(jīng)毒性反應，應根據(jù)神經(jīng)毒性反應的嚴重程度及患者的耐受程度決定是否維持原用藥劑量，或減量或中斷用藥。
（1）局部 *** ：絲裂霉素、氮芥、長春堿類藥物［長春新堿、長春地辛（長春花堿酰酰胺）］等藥物靜脈注射會引起靜脈炎或栓塞性靜脈炎，如溢出血管可引起組織壞死。用藥時注意濃度，盡量稀釋后使用。一旦漏出血管要及時處理。
（2）骨髓抑制：多數(shù)化療藥物可引起不同程度的骨髓抑制，表現(xiàn)為粒細胞、血小板和紅細胞減少?；熎陂g每周應檢查血象1～2次，如白細胞低于3×109/L，血小板低于80×109/L，須暫停給藥，給予造血細胞集落 *** 因子（CSFs）。白細胞低于1×109，須保護性隔離。3度以上骨髓抑制者可根據(jù)條件入住無菌的層流室，一切用品及食品需經(jīng)無菌處理后使用，給予輸注新鮮血液，粒細胞缺乏發(fā)熱的患者應根據(jù)感染的性質積極給予抗生素治療。腫瘤化療中應用的CSFs主要是粒細胞和粒細胞巨噬細胞集落 *** 因子（GCSF、GMCSF）。CSFs可用于預防治療常規(guī)劑量化療所致的中性粒細胞減少癥，前者在化療后1～4d開始應用，GCSF可皮下注射或靜脈滴注，劑量在3～5μg/kg，1/d，持續(xù)5～7d，但化療前和化療期間不宜應用?；熞鸬难“鍦p少≤2.5×109伴有出血傾向者，可輸注血小板。應注意反復輸注血小板可發(fā)生同種異體免疫反應，表現(xiàn)為血小板輸注后血小板并未上升，且常出現(xiàn)變態(tài)反應，緊急情況時可應用組織相容性抗原的血小板，大劑量丙種球蛋白對血小板減少癥有短暫的緩解作用（維持1～2周）。
（3）消化道反應：多數(shù)抗腫瘤藥物對增殖旺盛的腸黏膜上皮有損傷作用，化療患者最常見的反應有食欲減退、惡心、嘔吐，其次有腹瀉、腹痛等，嚴重時可出現(xiàn)腸黏膜壞死，脫落甚至腸穿孔。出現(xiàn)反應的時間與藥物的種類等因素有關。烷化劑和抗生素類抗癌藥用藥幾小時后即可出現(xiàn)消化道反應。氮芥（HN2）、順鉑（DDP）、環(huán)磷酰胺（CTX）和亞硝脲類的致吐作用較強。氟尿嘧啶（5FU）、甲氨蝶呤（MTX）及CPT11等可能引起頻繁腹瀉和腹痛。化療藥物除直接 *** 局部胃腸道引起惡心、嘔吐外，還可作用于延髓嘔吐中心或 *** 第四腦室底的化學感受器觸發(fā)帶而引起惡心、嘔吐，如順鉑（DDP）就是一種較為典型的致吐劑。5羥色胺與多巴胺等均為化學感受器觸發(fā)帶受體的傳導介質，可防治化療藥物引起的惡心、嘔吐，常用的藥物有5羥色胺3（5HT3）受體拮抗藥，止吐作用較佳，如格雷司瓊（granisetron）、托烷司瓊（tropisetron）、雷莫司瓊（ramosetron）、昂丹司瓊（ondansetron）等。此外，類固醇類藥物如地塞米松、甲潑尼龍，抗組胺藥，吩噻嗪類，抗多巴胺類藥物甲氧氯普氯普胺（胃復安），多潘立立酮（嗎丁啉）及維生素B6也是常用的止吐藥物，其止吐作用次于抗5HT3受體藥物。必要時二或三種止吐藥物聯(lián)合應用可通過不同的環(huán)節(jié)抑制嘔吐的發(fā)生從而加強止吐效果，如激素（甲潑尼龍）和抗5HT3受體藥物合用。部分長期化療的患者由于產(chǎn)生了條件反射，見到準備滴注化療藥物亦會惡心、嘔吐，對于這類精神因素引起的嘔吐，可用地西泮（安定）等鎮(zhèn)靜藥物，調整給藥時間，盡量睡前給藥，可減輕消化道反應的程度。甲地孕酮促進食欲、也可能減少胃腸道反應。適當補充液體，調整水、電解質平衡，此外，脂肪乳劑、復方氨基酸可酌情使用。
（4）口腔炎：口腔炎是由于化療藥物的直接毒性作用或因骨髓抑制間接引起，如甲氨蝶呤（MTX）引起的口腔潰瘍多見且重，氟尿嘧啶次之，大劑量多柔比星（ADM）應用也可發(fā)生。黏膜變紅，疼痛常出現(xiàn)于用藥5～6d后，嚴重的可延及咽部、食管及至 *** ，少數(shù)可涉及尿道口和 *** 口的黏膜。此外患者的年齡、口腔衛(wèi)生狀況和口腔本身存在的疾病等情況也會影響其發(fā)生?？谇谎椎姆乐雾氉⒁庠诨熎陂g保持口腔清潔，用溫和的口腔漱洗液勤漱口，用軟牙刷，有口腔疾病的患者應及早治療。一旦發(fā)生口腔炎可用口腔潰瘍膜貼敷或加用理療。同時應加強營養(yǎng)，進軟食，避免辛辣、 *** 的食物，口腔炎嚴重者要暫停化療，積極應用抗生素治療，也可采用GMCSF稀釋漱口。
（5）變態(tài)反應：有些藥物如紫杉醇類等可引起變態(tài)反應。輕者僅可見皮疹，重者可出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)、呼吸困難、支氣管痙攣、喉頭水腫和低血壓等，多發(fā)生在用藥1～4h。有的需給予預處理，如紫杉醇（泰素）及多西他賽（泰素帝）。博來霉素（BLM）有時可引起變態(tài)反應，導致寒戰(zhàn)、高熱、休克，甚至死亡。首次注射時可先用小劑量試驗性注射，嚴密觀察生命體征，如有反應，及時處理，以避免嚴重后果。某些蛋白質制劑如IL2、門冬酰胺酶也易引起變態(tài)反應。植物類藥物依托泊苷（VP16）屬大分子，快速注射可引起喉頭痙攣休克等變態(tài)反應。
處理要依藥物致敏性不同和過敏程度而異。如發(fā)生WHO制定的2度以上變態(tài)反應，應立即停藥并嚴密監(jiān)護患者。輕度反應（WHO標準＜2度），給予抗組胺藥物，口服或肌內(nèi)注射。重度反應（WHO標準≥3度），應積極搶救，如喉頭水腫，喘鳴者，立即應用腎上腺素0.5～1.0mg，靜脈注射，必要時5～15min重復，支氣管痙攣者除酌情用激素如氫化可的松，還可應用支氣管解痙藥如氨茶堿等。
（6）神經(jīng)系統(tǒng)毒性：長春堿類、紫杉醇對周圍神經(jīng)有較為明顯的毒性，可引起周圍神經(jīng)炎，內(nèi)臟神經(jīng)毒性反應可表現(xiàn)為麻痹性腸梗性腸梗阻。順鉑和草酸鉑的神經(jīng)毒性遇冷會加重，常見于咽部，可發(fā)生聽神經(jīng)損害。丙卡巴肼（甲基芐肼）和門冬酰胺酶（araginase,L）可出現(xiàn)精神癥狀和末梢神經(jīng)損害。甲氨蝶呤（MTX）鞘內(nèi)用藥累積量超過200mg，可發(fā)生白質腦病。根據(jù)不同神經(jīng)系統(tǒng)受損，出現(xiàn)的不同的臨床癥狀、體征和實驗室等檢查而確診。嚴格控制藥物劑量，如甲氨蝶呤鞘內(nèi)用藥，每次劑量應限制在15mg以內(nèi)，總累積量不超過200mg。
（7）泌尿系統(tǒng)毒性：許多化療藥物對腎臟均有直接毒性作用。其毒性與給藥方式和劑量有關，易引起腎毒性的細胞毒藥物有順鉑、絲裂霉素和洛莫司?。ōh(huán)己亞硝脲）等及大劑量甲氨蝶呤和環(huán)磷酰胺化療。多次較強烈的化療周期尤以順鉑為主的化療，可誘致慢性腎功能受損，甚至急性腎衰竭而致死?；熐霸敱M詢問腎臟病史，常規(guī)檢查腎功能，腎功能不全者避免應用腎毒性化療藥物，其他藥物根據(jù)肌酐清除率相應調整劑量。化療期間定期復查尿常規(guī)和腎功能，化療前、后大量利尿（包括飲水和輸液），同時給予別嘌醇，可口服碳酸氫鈉行尿堿化治療，4g/d，分次服用。必要時進行B超或CT檢查，觀察腎臟體積的變化，以避免不可逆性腎損害。異環(huán)磷酰胺、大劑量環(huán)磷酰胺的代謝產(chǎn)物可 *** 泌尿道引起的出血性膀胱炎，有時因膀胱大出血填塞膀胱，尿毒癥和尿失血而致患者死亡者。美斯鈉有保護作用，可按規(guī)定選用。
（8）肝膽損害：表現(xiàn)為轉氨酶升高，膽紅素暫時性升高，常見于絲裂霉素、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤和亞硝脲類藥物化療后。較為少見的表現(xiàn)是肝纖維化、肝硬化及肝靜脈閉塞性疾病。防治應從以下幾個方面著手：化療前詳盡詢問肝、膽病史，常規(guī)檢查肝功能，功能異常者慎用或禁用化療；化療期間定期復查肝功能，如有異常及時停藥，同時予以保肝治療。
（9）心、肺毒性：博來霉素等肺纖維化的危險，長期應用博來霉素或甲氨蝶呤停藥后2～4個月可發(fā)生間質性肺炎和肺纖維化。與劑量呈正相關，表現(xiàn)為氣短、憋氣、肺功能異常，胸片呈彌散性肺炎或間質肺炎的表現(xiàn)。博來霉素（BLM）引起的肺毒性反應，無肯定有效的藥物治療方法。甲氨蝶呤（MTX）引起的肺炎可用糖皮質激素，有益于其逆轉。氧療對博來霉素（BLM）所引起的肺炎有害而無益。關鍵在于預防，即嚴格用藥量，博來霉素累積量限制在450mg以內(nèi)，常規(guī)行肺功能測定和胸片檢查，年齡＞70歲和縱隔接受放療者，用藥量要減少。多柔比星（阿霉素）應用早期可引起心律失常，遲發(fā)可引起心力衰竭或心肌病。多柔比星總量超過450mg/m2時，表柔比星（表阿霉素）總量超過900mg/m2時心臟毒性常見，同時接受縱隔放療的患者冒更大的危險。抗腫瘤藥物在高劑量時可引起心肌損害，應特別注意。
（10）其他：對敏感腫瘤大劑量化療后，由于大量腫瘤細胞崩解壞死，可能引起腫瘤崩解綜合征，包括高鉀血癥、高鎂血癥及尿酸鹽性腎病，急性腎功能衰竭，應注意防治。連續(xù)用大劑量化療藥物有可引發(fā)白血病的報道，還有不育、女性閉經(jīng)，第二個瘤出現(xiàn)。
8注意事項 1.腫瘤化療是一種專業(yè)性強的?？浦委?，應在設有腫瘤?？频尼t(yī)院，由掌握化療?？浦R、有經(jīng)驗的?？漆t(yī)師密切監(jiān)測下進行。
摘要： 腫瘤是目前威脅人類健康的重要因素。靶向腫瘤的新藥與腫瘤免疫新療法的研發(fā)如火如荼，這些研究為攻克腫瘤帶來了全新的希望。但受限于患者作為研究對象的不可操控性，而實驗動物與人差異巨大，目前從基礎到臨床的轉化效率極低，腫瘤類器官的興起為轉化醫(yī)學提供了全新的技術平臺。從最初單個腫瘤樣本類器官的成功構建，到現(xiàn)在建立了大規(guī)模的腫瘤類器官庫，腫瘤類器官研究已經(jīng)成為腫瘤基礎和臨床研究中的重要工具，尤其在結合基因修飾技術的基礎上，對揭示腫瘤發(fā)生發(fā)展的機制、快速評估腫瘤藥物與免疫細胞的治療效果意義重大。
關鍵詞： 腫瘤；類器官；基因修飾；新藥研發(fā)；免疫療法；臨床轉化
抗生素和疫苗發(fā)現(xiàn)以前，傳染性疾病曾肆虐全球，是人類健康的頭號殺手。而現(xiàn)今，非傳染性疾病已成為健康問題的主要影響因素，其中，腫瘤更是首要致死原因。最新統(tǒng)計學數(shù)據(jù)預測，2018年將有超過1800萬新增腫瘤病例，960萬腫瘤死亡病例[1]，腫瘤所造成的巨大經(jīng)濟、社會負擔毋庸置疑。
人類與腫瘤的斗爭歷史源遠流長。從希波克拉底時代開始，就有對腫瘤的描述性研究，包括其生長形態(tài)、表面潰爛的形成與否等等，腫瘤（carcinoma/carcinos）在希臘語是螃蟹（crab）的意思，由此，羅馬醫(yī)生將carcinoma/carcinos翻譯為cancer，成為癌癥的最初定義。近年來，隨著理論和技術的飛速發(fā)展，包括“腫瘤是不可愈合的創(chuàng)口”、“種子與土壤學說”、“腫瘤免疫互作四部曲”、“腫瘤放射化學藥物療法”、“腫瘤免疫治療”等，我們對腫瘤的認識日漸深入，部分腫瘤甚至已經(jīng)有了完全治愈的方法。但目前對絕大多數(shù)腫瘤，我們一方面沒有有效的預防和監(jiān)測手段，另一方面可以選擇的治療策略極其有限。因此，對腫瘤的研究一直是生物醫(yī)藥領域的核心熱點。有意思的是，每年腫瘤相關研究的學術論文發(fā)表量數(shù)以萬計，絕大多數(shù)腫瘤在實驗室已經(jīng)得到了成百上千次治愈，但能真正轉化到臨床應用的治療方案卻極少。美國食品與藥品監(jiān)管局統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，臨床前研究具有治療作用的新藥進入臨床試驗后，85%在早期就被證明沒有效果，而那些成功通過三期臨床試驗的藥物，只有一半能被FDA批準進入臨床應用[2]。目前腫瘤新藥研究的主要工具是體外培養(yǎng)的腫瘤細胞和嚙齒類動物（主要是小鼠）上建立的腫瘤模型，但越來越多的證據(jù)表明，小鼠與人在疾病過程中的變化及其對藥物的反應性存在一定的差異[3]。此外，小鼠模型通常只能模擬人類疾病的一個階段，無法從病因、時間和進展速度等方面再現(xiàn)人腫瘤發(fā)生發(fā)展的全過程，在此基礎上開發(fā)的腫瘤治療方案，并不能預測其臨床應用的有效性。更重要的是，實驗小鼠基因背景、生長環(huán)境、致病因素和用藥處理均非常單一，自然無法應對臨床多種多樣腫瘤病人的復雜情況。
動物模型的局限性促使人們轉向直接研究腫瘤病人標本，常用的人源腫瘤模型包括人來源腫瘤細胞系培養(yǎng)和免疫缺陷動物人源腫瘤組織異種移植。腫瘤細胞培養(yǎng)的確提供了研究特定患者腫瘤細胞特性及其對藥物敏感性的機會，但并非所有腫瘤均能成功體外擴增，另外，體外單一腫瘤細胞培養(yǎng)使其喪失了與腫瘤微環(huán)境中其他組分的相互作用，而腫瘤微環(huán)境對腫瘤的發(fā)生發(fā)展以及對藥物的反應性決定至關重要。同樣，人源腫瘤組織異種移植至免疫缺陷小鼠中也存在類似的問題，一方面移植成功率較低，另一方面免疫缺陷小鼠形成的腫瘤微環(huán)境與患者體內(nèi)環(huán)境相差較大，可能導致腫瘤組織發(fā)生小鼠樣進化[4]。
1 類器官在腫瘤研究中的發(fā)展
近年來，組織器官3D培養(yǎng)技術發(fā)展迅猛。2009年，Hans Clevers實驗室將單個LGR5+小腸干細胞種植于含有R-spondin1、EGF、BMP抑制劑等干細胞維持因子的基質膠中，發(fā)現(xiàn)干細胞增殖分化，形成了具有增殖隱窩和高分化絨毛的類小腸結構[5]。隨后，該實驗室在小鼠小腸干細胞成類器官技術的基礎上，進一步加入Wnt3A
nicotinamide、Alk抑制劑及p38抑制劑，實現(xiàn)了人結直腸腫瘤類器官培養(yǎng)[6]。同年，Eduard Batlle實驗室分離出人大腸EPHB2高表達干細胞，并在體外3D培養(yǎng)中使單個細胞分化成為具有維持長期自我更新和多向分化潛能的大腸隱窩結構[7]。隨后，包括前列腺[8, 9]、味蕾[10]、食管[11]、輸卵管[12]、肝臟[13]、胰腺[14]、胃[15]、唾液腺[16]和乳腺[17]等在內(nèi)的多個器官均成功在體外獲得正常組織或腫瘤的類器官（圖一）。由此可見，利用目前對腫瘤細胞和腫瘤微環(huán)境相互作用機制的認識，從腫瘤病人樣本出發(fā)，通過加入多種細胞因子或小分子抑制劑，構建出患者特異性的腫瘤類器官，用于新藥篩選和藥物敏感性研究是可行的。
相比于傳統(tǒng)2D培養(yǎng)和腫瘤組織異種移植，腫瘤類器官一方面構建成功率明顯增高，且可長期低成本快速培養(yǎng)，便于基因修飾和大規(guī)模藥物篩選等；另一方面，3D培養(yǎng)保留了腫瘤的組織特性，在研究過程中不會丟失腫瘤微環(huán)境的影響作用，為腫瘤藥物研發(fā)提供更真實的環(huán)境。目前已經(jīng)成功構建出包括結直腸癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌、胃癌等在內(nèi)多種組織的腫瘤類器官。常用的腫瘤類器官構建技術有兩類，一種是通過誘導性多能干細胞（induced?pluripotent stem cells，iPSCs）分化而來，另一種是直接來源于腫瘤組織。iPSCs來源的腫瘤類器官構建成功與否很大程度上依賴于腫瘤類型，操作更復雜，由此導致構建效率較低。此外，依靠iPSCs分化獲得的腫瘤類器官也會丟失腫瘤微環(huán)境的復雜性。因此，直接通過腫瘤組織培養(yǎng)或干細胞分化，輔以細胞因子、腫瘤基質等補充，是腫瘤類器官研究的發(fā)展趨勢。
腫瘤類器官對源腫瘤組織異質性的保存是類器官研究的核心基礎。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織體外類器官培養(yǎng)可以獲得大量不同特性的腫瘤類器官，單個類器官分析結果也表明同一腫瘤來源的類器官的異質性[18]。與此同時，組織化學分析發(fā)現(xiàn)腫瘤類器官內(nèi)部即存在與源腫瘤相似的組織結構，通過原位DNA分析進一步證實類器官中同樣存在源腫瘤相同的基因突變位點[18]。由此可見，腫瘤類器官在基因、轉錄、代謝、細胞和組織學上均較高水平地重現(xiàn)了其來源腫瘤的多樣性和復雜性。更重要的是，體外培養(yǎng)過程對腫瘤類器官不會呈現(xiàn)明顯均一化[19, 20]。但也有研究利用熒光標記不同突變體實驗發(fā)現(xiàn)，大腸癌腫瘤類器官體外培養(yǎng)30-40天后，類器官會被某一種熒光標記的細胞主導，意味著培養(yǎng)過程中的確出現(xiàn)了特定突變體細胞優(yōu)勢生存的現(xiàn)象[21]。但這一現(xiàn)象并非體外類器官培養(yǎng)所獨有，在體腫瘤中各類突變體也非均勻分布。由此說明腫瘤類器官確實在很大程度上模擬了在體腫瘤的各方面特性，是目前腫瘤基礎研究和臨床應用之間相互轉換跨越的橋梁。
2 類器官在腫瘤發(fā)生發(fā)展機制研究中的應用
腫瘤的發(fā)生初始于細胞基因突變的累積，大量臨床數(shù)據(jù)和實驗室結果都顯示正常個體內(nèi)即存在大量的突變，且這些突變與年齡、生存環(huán)境、生活方式等均有一定的相關性，但并非所有的突變都會誘發(fā)腫瘤，不同組織對突變的耐受程度也不同。雖然已經(jīng)有許多細胞和動物實驗闡明從突變到腫瘤生成的關鍵因素和決定機制，由于無法監(jiān)測和干預人體內(nèi)腫瘤發(fā)展最初期的過程，目前對人體內(nèi)腫瘤發(fā)生發(fā)展的認識還非常粗淺。類器官培養(yǎng)技術的興起，為研究人體正常組織向腫瘤組織轉變的過程提供了可能。
統(tǒng)計預測發(fā)現(xiàn)高達五分之一的腫瘤與感染相關[22]，雖然從感染到腫瘤的發(fā)展過程已有研究加以證明，但具體發(fā)生機制，尤其在人體內(nèi)是如何進展的尚不明確。將病原體與健康組織類器官共培養(yǎng)，觀察在感染情況下健康組織的突變起始和累積過程，評估感染作為腫瘤危險因子的相關性。如胃類器官可作為研究幽門螺旋桿菌在胃癌發(fā)生中作用機制的載體，精細觀察幽門螺旋桿菌在胃上皮細胞的定植和克隆，及其對胃上皮細胞在基因、轉錄和蛋白水平的影響。結果顯示在幽門螺桿菌注入能引起胃類器官發(fā)生強烈的炎癥反應[23]，而慢性炎癥與腫瘤發(fā)生有著密不可分的聯(lián)系。此外，沙門氏桿菌與膽囊癌、人乳頭狀瘤病毒與宮頸癌、乙型肝炎病毒與肝癌等等，均可利用相應組織的類器官，研究病原體與宿主細胞之間的相互作用及致瘤機制。由于感染誘發(fā)腫瘤往往是一個長期慢性的過程，且伴隨炎癥的發(fā)生，因此，一方面類器官的長期穩(wěn)定培養(yǎng)是前期基礎，另一方面，在上皮細胞構建的類器官基礎上，引入免疫系統(tǒng)和組織基質也是類器官應用的重要需求。
除了感染，腫瘤危險因素還包括年齡、家族史、物理化學誘變因素等，而這些因素誘導的突變累積是一個長期存在的過程。通過分析比較不同年齡供體來源、不同組織類器官中的突變體發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)的確以平均每年新增40個突變位點的速度在累積，且不同組織間突變模式相差較大，這可能是由于不同組織中細胞更新增殖水平相差較大，而細胞快速增殖過程中DNA復制為基因突變創(chuàng)造了先決條件[24]。值得注意的是，同一組織不同個體間突變頻率和范圍差異均較小，在一定程度上解釋了腫瘤發(fā)生與年齡的相關性[24]。但不同個體間腫瘤發(fā)生的類型、進展速度等各不相同，因此，突變頻率和突變模式并非決定腫瘤發(fā)生發(fā)展的唯一因素，而在腫瘤已經(jīng)發(fā)生之后，突變累積和篩選已經(jīng)完成，無法追蹤到最初始的突變特性。在類器官培養(yǎng)健康組織的基礎上，利用各種誘變因子誘導健康組織向腫瘤轉化，將極大地加速對腫瘤發(fā)生過程的研究。
不管是感染、物理化學誘變劑或是年齡增長導致腫瘤發(fā)生，最終都是由于基因突變發(fā)生和累加導致正常細胞癌變。因此，結合類器官培養(yǎng)和基因修飾技術可以快速建立腫瘤體外模型，研究腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程。Drost實驗室第一次在正常大腸類器官中通過CRISPR技術引入常見的大腸癌突變基因，如APC、TP53、KRAS和SMAD4，研究不同突變體在初始階段對腫瘤發(fā)生的影響[25]。結果顯示，突變后的腸類器官生長不依賴于腸干細胞生長維持因子EGF、WNT、R-spondin 1和noggin等，與此同時，他們還發(fā)現(xiàn)APC和TP53的突變是導致染色體不穩(wěn)定和形成多倍體的關鍵因素[25]。將基因修飾后的腫瘤類器官皮下移植至免疫缺陷小鼠可以存活，但不會發(fā)生轉移。而如果將上述誘導的腸癌類器官移植在小鼠盲腸，腫瘤會向肝臟和肺部轉移[26, 27]。這一現(xiàn)象說明腫瘤轉移需要特定組織微環(huán)境的支持，也提示雖然腸癌類器官的生長不依賴于腸干細胞維持因子，這些因子在腫瘤轉移過程中必不可少。
腫瘤類器官以其特性模擬人腫瘤組織、可大規(guī)模長期穩(wěn)定培養(yǎng)、容易基因修飾、處理因素可控和表型觀察便捷的特性，成為腫瘤基礎研究中替代人而又超越實驗動物的有力工具。此外，腫瘤類器官作為體外培養(yǎng)體系，非常利于結合最新技術如基因修飾、單細胞分析、高分辨率電子/光學影像等聯(lián)合應用，將突破腫瘤研究完全依賴于動物實驗的時間、技術瓶頸。
3 類器官在腫瘤治療策略研究的應用
腫瘤治療是目前生物醫(yī)學領域最大、最急迫的難題之一。一方面實驗室研究越來越多，另一方面新藥臨床轉化效率卻依然低下。類器官培養(yǎng)為腫瘤藥物快速有效研發(fā)提供了新的技術平臺。有研究認為腫瘤類器官敏感的藥物超過80%的可能性對應的腫瘤患者對該藥也敏感，而在腫瘤類器官上無治療效果的化療藥物對該腫瘤患者也無效。
隨著類器官培養(yǎng)技術的迅速發(fā)展，越來越多的實驗室和醫(yī)院開始有意識地采集腫瘤類器官及其對應的健康組織類器官，并運用合適的凍存?zhèn)鞔椒ㄟM行大規(guī)模保存，形成類器官庫。根據(jù)患者信息、組織來源、基因表型等多個方面對類器官進行歸類，使之成為公共的腫瘤研究資源，用于評測抗腫瘤藥物的腫瘤殺傷效果和正常組織毒副作用。最早于2011年Masahiro Inoue實驗室嘗試大規(guī)模采集腫瘤組織體外成球培養(yǎng)保存[28]，但這一培養(yǎng)方法無法實現(xiàn)正常組織的長期保存。2015年，Hans Clevers團隊第一次成功構建了20個結直腸癌患者來源的腫瘤與對應正常組織類器官庫[18]。利用這些類器官樣本，他們發(fā)現(xiàn)只有WNT 拮抗劑泛素連接酶RNF43突變的腫瘤類器官表現(xiàn)出對WNT分泌抑制劑的敏感性[18]。同時，結合類器官的突變表型和藥物篩選，他們一方面驗證了已知的突變體與特定藥物的相關性，另一方面還發(fā)現(xiàn)了多個對腫瘤具有殺傷作用的化學藥物。此外，由于正常組織類器官對照的存在，在驗證藥物腫瘤殺傷作用的同時，也能評估其對正常組織的毒副作用，最終選擇出腫瘤殺傷強、毒副作用小的化療藥物用于臨床。更重要的是，這一類器官庫除了用于藥物篩選，還被其他項目利用，從基因組和蛋白組學對不同個體腫瘤類器官與正常組織類器官進行對比分析[29]，實現(xiàn)對患者腫瘤狀態(tài)的精準評估，為腫瘤的個性化治療提供參考信息。目前已有包括結直腸癌、胰腺導管腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌等在內(nèi)的多個組織腫瘤類器官庫，尤其是結直腸癌與乳腺癌，類器官庫中患者數(shù)目已達到上百個，為腫瘤新藥大規(guī)模篩選和臨床前研究奠定了基礎。
借助于腫瘤類器官與對應健康組織類器官庫的建立，同時基于腫瘤類器官對藥物腫瘤殺傷效果預測的準確性，可以在制定腫瘤患者治療策略前，一方面通過檢測腫瘤類器官的突變體類型，確定可能起作用的候選藥；另一方面利用腫瘤類器官對藥物進行篩選，獲得在類器官上對腫瘤有殺傷作用而對健康組織毒副作用較小的藥物，應用于臨床，真正實現(xiàn)腫瘤的個體化治療。這一策略不僅適用于化療藥物的選擇，更有利于免疫療法的有效性評估。與化療藥物的普遍性殺傷不同，免疫療法具有較高的特異性，更需要直接來源于患者的樣本進行臨床前檢測。利用腫瘤類器官與免疫細胞共培養(yǎng)，可以快速有效地檢測免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷作用。研究發(fā)現(xiàn)特定T細胞亞群與乳腺癌腫瘤類器官共培養(yǎng)后，可以顯著性殺傷三陰性乳腺癌細胞[30]。最近，Emile E. Voest實驗室利用外周血單個核細胞與肺癌或結直腸癌腫瘤類器官共培養(yǎng)誘導出一群腫瘤特異性T細胞[31]。進一步研究發(fā)現(xiàn)這群腫瘤殺傷性T細胞不會攻擊正常組織類器官[31]，說明通過腫瘤類器官中的新抗原表位獲得殺傷細胞用于臨床腫瘤個體化免疫治療具有很好的應用潛能。
4 展望
類器官在腫瘤研究中的應用目前尚處于起步階段，但不管是在基礎研究還是臨床轉化，均獲得了很好的研究成果。相對于腫瘤細胞系培養(yǎng)和小鼠異種移植，類器官具有培養(yǎng)成功率高、能快速獲得大規(guī)模資源庫、同時可以采集對應的正常組織對照、最接近患者真實信息等多個優(yōu)勢，但目前類器官培養(yǎng)也存在許多問題亟待解決。首先雖然類器官本身去除了異種移植鼠源進化的問題，但目前3D培養(yǎng)用的基質膠來源于小鼠，且一些類器官培養(yǎng)還需要加小牛血清等動物源物質，可能對細胞性質與藥物篩選過程中的反應性有未知的影響。因此，無血清培養(yǎng)基、非動物來源基質膠等是目前類器官研究的重點之一。此外，利用成體干細胞培養(yǎng)獲得的類器官成分依然比較單一，血管、基質和免疫系統(tǒng)均缺失，也有許多研究關注于類器官中腫瘤微環(huán)境的構建。最后，目前僅僅上皮細胞源腫瘤成功構建了類器官，而非上皮細胞類腫瘤如血液細胞腫瘤是否能進行類器官培養(yǎng)尚且未知。雖然類器官培養(yǎng)在腫瘤研究中還存在一定的問題，但這一技術的確搭建了從基礎到臨床轉化的快速通道，為腫瘤新藥研究和個體化治療提供了新的平臺。
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