人類白細胞抗原系統(tǒng)與病理性妊娠的相關性

作者：居中亮　范麗安

妊娠是一個復雜的生理過程，從免疫學上來看類似于器官移植。帶有父方異體抗原成分的胚胎，對母體來說是一個移植物，母體免疫系統(tǒng)對此進行識別，并產生免疫應答。但就其結局而言又與器官移植不同，母體對胎兒產生保護性免疫應答，直至胎兒娩出?？梢栽O想，一旦母胎之間的平衡失調，那么，異體的胚胎抗原將被排斥，并造成臨床上的病理性妊娠，如流產、不孕、妊高征、早產、低體重兒等。

目前，病理性妊娠的病因及發(fā)病機理還不清楚。

隨著免疫學的發(fā)展，越來越多的學者致力于探討病理性妊娠的免疫機理，并取得了一定進展。其中，從免疫遺傳的角度探討人類白細胞抗原(HLA)與疾病的相關性研究特別引人矚目。HLA是位于人6號染色體短臂上一群高度多態(tài)性的緊密連鎖的基因群，它所編碼的主要組織相容性抗原，在特異性免疫中處于中心地位?，F(xiàn)已表明，HLA不僅控制著同種排斥反應，而且與機體免疫應答、免疫調節(jié)及某些病理狀態(tài)的產生密切相關。HLA抗原可分為3類，即：HLA-Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ類。HLA-Ⅰ類抗原受控于A、B、C、E、F、G位點。而其中的A、B、C位點所編碼的分子歸為經(jīng)典HLA-Ⅰ類(classical HLA-Ⅰ,HLA-Ⅰa)分子，HLA-Ⅰa等位基因位點顯示多態(tài)性并廣泛分布于有核細胞表面，它將內源性多肽遞呈給CD8陽性毒性T細胞。與之相對，把E、F、G位點所編碼的分子稱為非經(jīng)典HLA-Ⅰ類(non-classical HLA-Ⅰ,HLA-Ⅰb)分子，HLA-Ⅰb僅顯示有限的等位基因，并且分子表達也僅限于少數(shù)特定組織，其功能除G外尚不清楚。HLA-Ⅱ類抗原受控于DP、DQ、DR位點，它們分布于B淋巴細胞、巨噬細胞和活化的T細胞表面，其功能是將外源性抗原肽遞呈給CD4陽性T細胞。HLA-Ⅲ類分子主要為一些補體成分，C2、C4、Bf［1］。有關HLA與疾病相關性的研究已有40多年歷史，并發(fā)現(xiàn)許多疾病與HLA相關，如：強直性脊柱炎與HLA-B27相關，Ⅰ型糖尿病與HLA-DQA1、HLA-DQB1相關，類風濕性關節(jié)炎與HLA-DR4相關，系統(tǒng)性紅斑狼瘡與HLA-C2及C4有關。通過HLA與疾病相關性的研究，力圖找到與疾病相關的易感或抵抗基因。因此，對于疾病病因學研究有重要意義［2］。

80年代，人們在對Hutterite族婦女的研究中首次發(fā)現(xiàn)妊娠與HLA有關。選擇Hutterite族婦女作為研究對象，是因為這個民族高度近親婚配，導致夫婦間共有HLA位點增多；并且，由于不控制生育，使家庭人口眾多(平均每戶8個小孩)。因此，Hutterite族婦女是進行妊娠與HLA相關性研究的合適對象?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，夫婦雙方共有HLA抗原數(shù)與生育間隔期相關，即生育10個孩子夫婦共有HLA抗原0個，需用13.73年；夫婦共有抗原1個，需用14.50年；夫婦共有抗原2個以上，需用19.00年。研究還表明，當夫婦共有HLA-DR抗原時，平均生育孩子數(shù)為6.5個，而那些不共享HLA-DR的夫婦，平均生育孩子數(shù)則為9.0個。由上可見，HLA與妊娠相關聯(lián)［3］。

以下介紹近年來，有關HLA與幾種常見的病理性妊娠相關性研究的進展。

一、習慣性流產與HLA的相關性

習慣性流產是指排除生殖器官疾病、內分泌失調、受精卵染色體異常、環(huán)境因素所致的原因不明性流產。習慣性流產又可分為原發(fā)性習慣性流產，指3次以上連續(xù)早期流產無活胎；繼發(fā)性流產，指1次活胎后，連續(xù)3次以上流產；潛在性流產，指2次以上連續(xù)早期流產無活胎。最早開展HLA與習慣性流產研究的是Komlos等。他們發(fā)現(xiàn)，在流產組中，夫婦共有HLA-A、HLA-B抗原比例高于正常對照組［4］。

在習慣性流產與HLA-Ⅰ類分子中的HLA-A、HLA-B相關的研究中，其結果似乎很不一致，如Komlos等［4，5］的研究表明，習慣性流產與HLA-A相關，而與HLA-B無關；但也有作者研究認為，習慣性流產與HLA-A、HLA-B均無關［6～9］。

在習慣性流產與HLA-Ⅱ類分子中的HLA-DR、HLA-DQ相關性研究中顯示，原發(fā)性習慣性流產與HLA-DR、HLA-DQ均有相關性，繼發(fā)性習慣性流產與HLA-DR，HLA-DQ無相關性。如Christiansen等［10］研究顯示，連續(xù)4次以上流產的患者，夫婦共享DRW17、DQW2抗原比例顯著升高。在1994年，他進一步的研究表明，連續(xù)4次以上流產的原發(fā)性習慣性流產患者，夫婦共享HLA-DQA1*0501、HLA-DQB1*0501等位基因比例明顯增高［11］。隨著研究的深入，有人采用前瞻性研究，考察習慣性流產與HLA的相關性。Christiansen等［12］對234例習慣性流產患者的研究中發(fā)現(xiàn)，4次以上流產的患者，夫婦共享HLA-DR1/Br和HLA-DR3抗原的比例增高。并且，夫婦共享上述兩抗原的患者，其中62%再次發(fā)生流產；而此兩抗原均陰性的患者，僅29%再次發(fā)生流產。Sbracia等［13］對57例原發(fā)性習慣性流產患者為期3年的跟蹤調查發(fā)現(xiàn)，再一次發(fā)生流產的習慣性流產患者與成功妊娠的習慣性流產患者相比，夫婦共享HLA-B44、HLA-DR5比例顯著升高。

二、原因不明的不孕癥與HLA的相關性

約有10%的育齡婦女患有不孕癥，究其原因有輸卵管病變、子宮內膜病變、內分泌失調、精子功能異常、環(huán)境因素及著床失敗等。由于上述原因，造成胚泡在著床期不能著床而流失。此外，仍有部分不孕癥者不能用上述原因解釋，稱為原因不明的不孕癥，它有可能是免疫因素造成的。

早期對HLA與原因不明的不孕癥相關性研究中，并未發(fā)現(xiàn)兩者有相關性。其中樣本量太少是一個重要因素。并且，許多研究者未對全部HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-DR、HLA-DQ抗原進行研究，而是只研究了其中的部分抗原。

近年來，對應用輔助生育技術治療失敗的不孕癥患者，研究其HLA抗原與原因不明的不孕癥的關系。Weckstein等［14］研究了經(jīng)體外受精-胚胎移植治療后而未妊娠的10例患者，通過對其病因學調查，發(fā)現(xiàn)3例是由于輸卵管炎癥或不通造成不孕，2例是由于精子異常造成不孕，3例是由于子宮內膜異位癥造成不孕，另外2例為原因不明的不孕癥。10例患者中，有7例與其丈夫HLA位點共享數(shù)達3個以上，而10例正常對照中，只有4例與其丈夫共享位點達3個或以上。據(jù)Balasch等［15］報道，76例原因不明的不孕癥患者中，經(jīng)輔助生育技術治療后，34例妊娠，6例妊娠后又流產，36例未能受孕。研究顯示，44.4%婦女經(jīng)輔助生育技術治療失敗者及21.5%的成功者與其丈夫共享3個以上的HLA抗原。輔助生育技術成功者與正常對照相比，無顯著性差異；而失敗者與正常對照相比，則有顯著性差異。失敗者的HLA抗原中，夫婦共享HLA-DQ的比例非常高。研究顯示，HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-DR與原因不明的不孕癥的關聯(lián)沒有顯著性意義。Jin等［16］在123例習慣性流產患者及經(jīng)體外受精治療的原因不明的不孕癥患者中進行HLA研究，發(fā)現(xiàn)夫婦共享HLA-DR與習慣性流產相關，而共享HLA-DQ與原因不明的不孕癥相關。

三、妊高征與HLA的相關性

妊高征是孕婦特有的疾病，是產科四大死亡疾病之一，而其發(fā)病機理仍不清楚，大量研究表明，免疫因素在妊高征發(fā)病中起重要作用。1978年，Redman等［17］首先在英國婦女中發(fā)現(xiàn)，HLA-A、HLA-B純合型與妊高征病情加重有關。進入80年代以后，這方面的研究更為廣泛。Kilpatrick等［18］的研究表明，妊高征與夫婦共享HLA-DR4有關，并提出HLA-DR4可能是妊高征的易感基因。

最近，吳乾渝等［19］采用聚合酶鏈反應合并序列特異的寡核苷酸探針雜交方法，對上海地區(qū)漢族妊高征婦女與HLA-DR4相關性進行的研究發(fā)現(xiàn)，妊高征與HLA-A、HLA-B、HLA-C無關，而與HLA-DR4有關，尤其發(fā)現(xiàn)HLA-DR4*0405等位基因頻率顯著升高。因此認為，此基因可能是妊高征的易感基因。但是，實驗中也發(fā)現(xiàn)，部分妊高征患者，甚至是中、重度患者也未能檢出HLA-DR4位點。這說明，HLA-DR4基因本身可能并不致病，真正致病的基因與HLA-DR4連鎖作用而導致妊高征。因此，對HLA-DQ、HLA-DP區(qū)位點的研究也是很有必要的。

在母胎界面上，母體與胚胎細胞之間存在相互識別。母體識別胚胎的抗原，并產生封閉抗體。一方面，封閉抗體與母體的細胞毒性淋巴細胞結合，封閉其細胞毒作用，阻止它對胎兒的殺傷；另一方面，封閉抗體與胚胎細胞上的抗原結合，從而阻斷了母體的淋巴細胞到胚胎細胞的通路。現(xiàn)代免疫學認為，在器官移植中，供受雙方的HLA相容性越大，移植成功率越高。而在母胎界面上，母胎HLA相容性越大，那么，母體就不能識別胚胎抗原，就不能產生封閉抗體，胚胎得不到封閉抗體的保

護而遭排斥，即產生病理性妊娠，如流產、不孕、妊高征、早產等。Kishore等［20］在對數(shù)百例習慣性流產患者的研究中證實，夫婦共享HLA-A、HLA-DR的比例顯著增高，而其抗胚胎抗原的封閉抗體顯著下降。

HLA-G是一種新發(fā)現(xiàn)的非經(jīng)典HLA-Ⅰ類抗原，它在母胎界面上的獨特分布引人矚目。它位于HLA遠端300bp以內，并且與HLA-Ⅰa類抗原有較高的同源性。HLA-G于1987年被克隆［21］，1990年發(fā)現(xiàn)它在絨毛遠端的細胞滋養(yǎng)層特異表達［22］。它屬于非經(jīng)典的HLA-Ⅰb分子。與經(jīng)典的HLA-Ⅰa的不同之處主要是：

(1)HLA-G為單態(tài)性，1995年WHO組織的HLA命名大會報道，HLA-G只有G*01011、G*01012、G*0102、G*01034個等位基因［1］。

(2)HLA-G分子結構上，分子胞內段很短，并且，由于其mRNA的選擇性剪切，產生不同的分子異構體為HLA-G1、G2、G3、G4、G5。

(3)HLA-G選擇性地在胎盤表達，而HLA-Ⅰa及HLA-Ⅱ分子不在胎盤表達［23］。因此，有人認為，HLA-G的表達可以保護胚胎免受母體淋巴細胞的攻擊。體外混合淋巴細胞培養(yǎng)表明，胚胎滋養(yǎng)層細胞不能刺激母體蛻膜NK細胞的增殖。有假說認為，HLA-G能與母體蛻膜NK細胞的抑制性受體結合，并傳入抑制性信號，從而抑制了母體蛻膜NK細胞的活性，造成母體對胚胎抗原的免疫耐受；而胎盤HLA-G表達的下降會造成病理性妊娠。Colbern等［24］的實驗證實，在子癇前期患者中，胎兒終期胎盤HLA-G表達降低。

目前，有關HLA-G與病理性妊娠相關性的研究還剛開始，值得探討的問題還有許多，那些與習慣性流產、原因不明的不孕癥，妊高征相關聯(lián)的HLA單倍體中，是否帶有特異的HLA-G等位基因，單態(tài)性的HLA-G表達的偏離以及母胎HLA-G的相容性是否會影響著床(導致不孕癥及妊高征)或者胚胎的生長(導致早產及低體重兒出生)，可見，就HLA與病理性妊娠相關性的研究還應繼續(xù)深入下去，這將對探討病理性妊娠的病因及預防提供理論依據(jù)。

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