實(shí)現(xiàn)中藥質(zhì)控廣東提取分離

實(shí)現(xiàn)中藥質(zhì)控廣東提取分離

由廣州漢方現(xiàn)代中藥研究開發(fā)有限公司承擔(dān)建設(shè)的中藥提取分離過程現(xiàn)代化國(guó)家工程研究中心，日前通過驗(yàn)收，成為國(guó)家發(fā)展和改革委員會(huì)批準(zhǔn)建設(shè)的全國(guó)唯一中藥提取分離領(lǐng)域國(guó)家工程研究中心，這標(biāo)志著廣東在中藥現(xiàn)代化領(lǐng)域搶占了先機(jī)。

圖：廣藥集團(tuán)總工程師劉菊研（袁秀賢攝）

中藥「黑大粗」的問題，直接影響中藥的質(zhì)量，難以走出國(guó)門?！负诖蟠帧沟淖畲笃款i是提取分離技術(shù)。有專家認(rèn)為，中藥提取分離過程現(xiàn)代化國(guó)家工程研究中心已通過驗(yàn)收，該項(xiàng)目的實(shí)施不啻于中藥制造的「二次革命」，可實(shí)現(xiàn)中藥提取分離過程的現(xiàn)代化和質(zhì)量可控化，加快中藥現(xiàn)代化發(fā)展。

生產(chǎn)線年處理藥材逾二千噸

經(jīng)過三年多的時(shí)間，工程中心以先進(jìn)的單元提取分離技術(shù)、在線質(zhì)量檢測(cè)技術(shù)和自動(dòng)控制技術(shù)為核心，發(fā)展了中藥提取分離技術(shù)和裝備，並進(jìn)行了系統(tǒng)集成和工程化驗(yàn)證，在行業(yè)內(nèi)起到了輻射和示範(fàn)作用。

廣藥集團(tuán)總工程師劉菊研表示，目前，工程中心形成了以超臨界CO2萃取、罐組動(dòng)態(tài)逆流提取─大孔樹脂吸附分離、高效可控的水提醇沉、半合成─結(jié)晶分離等成套技術(shù)為核心的4條產(chǎn)業(yè)化示範(fàn)生產(chǎn)線。形成年處理中藥材2,348噸，年產(chǎn)青蒿系列衍生物40噸的生產(chǎn)能力。

在靈芝孢子油、昆仙膠囊提取物、王老吉涼茶浸膏、青蒿素等多個(gè)品種的產(chǎn)業(yè)化過程中對(duì)上述技術(shù)進(jìn)行了工程化驗(yàn)證。結(jié)合藥效學(xué)，在國(guó)內(nèi)率先對(duì)近70種中藥開展超臨界CO2提取工藝的系統(tǒng)研究，證明了該技術(shù)可用於中藥領(lǐng)域，提出並總結(jié)了該技術(shù)在中藥中應(yīng)用的優(yōu)勢(shì)。

超臨界CO2萃取獲GMP認(rèn)證

劉菊研說，針對(duì)目前超臨界萃取裝備萃取中藥有效成分存在的適用範(fàn)圍小、自動(dòng)化程度不高等缺點(diǎn)，在中試及工程化驗(yàn)證的基礎(chǔ)上，根據(jù)不同品種的工藝要求，開發(fā)、設(shè)計(jì)並委託製造了一套國(guó)內(nèi)較為先進(jìn)的300L×2自動(dòng)化控制的超臨界CO2萃取裝備，並在國(guó)內(nèi)首次開發(fā)了大型超臨界CO2萃取與結(jié)晶分離、乾燥（減壓及冷凍乾燥）等單元技術(shù)集成的成套技術(shù)裝置，形成了超臨界萃取─結(jié)晶分離─乾燥成套技術(shù)裝備生產(chǎn)線。成套裝置生產(chǎn)線通過GMP認(rèn)證。

工程中心針對(duì)中藥生產(chǎn)過程的最關(guān)鍵及薄弱環(huán)節(jié)──中藥提取分離過程，開發(fā)並建成了先進(jìn)、合理、配套齊全的中藥提取分離工程技術(shù)及產(chǎn)品研究開發(fā)、中試及工程化驗(yàn)證、產(chǎn)業(yè)化示範(fàn)生產(chǎn)平臺(tái)。順利完成了可行性研究報(bào)告批準(zhǔn)的工程建設(shè)任務(wù)，實(shí)際完成投資16102.02萬(wàn)元，達(dá)到了工程中心建設(shè)的預(yù)期目標(biāo)。

簡(jiǎn)述超臨界技術(shù)對(duì)中藥材有效成分分離提取的原理。

【答案】：超臨界萃取技術(shù)是利用超臨界流體對(duì)藥材中天然產(chǎn)物具有特殊溶解性來達(dá)到分離提純的技術(shù)。超臨界流體是超過臨界溫度和臨界壓力的非凝縮性高密度流體，它的性質(zhì)介于氣體和液體之間，兼有兩者的優(yōu)點(diǎn)。超臨界流體對(duì)物質(zhì)的溶解能力與其密度成正比關(guān)系，而密度可通過壓力的變化在大范圍內(nèi)變化，從而可有選擇地溶解目的成分，而不溶解其他成分，從而達(dá)到分離純化所需成分的目的。

中藥化學(xué)成分分離法——結(jié)晶、重結(jié)晶和分步結(jié)晶法

鑒定中草藥化學(xué)成分，研究其化學(xué)結(jié)構(gòu)，必須首先將中草藥成分制備成單體純品。在常溫下，物質(zhì)本身性質(zhì)是液體的化臺(tái)物，可分別用分餾法或?qū)游龇ㄟM(jìn)行分離精制。一般他說，中草藥化學(xué)成分在常溫下多半是固體的物質(zhì)，都具有結(jié)晶他的通性，可以根據(jù)溶解度的不同用結(jié)晶法來達(dá)到分離精制的目的。研究中草藥化學(xué)成分時(shí)，一旦獲得結(jié)晶，就能有效地進(jìn)一步精制成為單體純品。純化臺(tái)物的結(jié)晶有一定的熔點(diǎn)和結(jié)晶學(xué)的特征，有利于鑒定。如果鑒定的物質(zhì)不是單體純品，不但不能得出正確的結(jié)論，還會(huì)造成工作上的浪費(fèi)。因此，求得結(jié)晶并制備成單體純品，就成為鑒定中草藥成分、研究其分子結(jié)構(gòu)重要的一步。

1.雜質(zhì)的除去：中草藥經(jīng)過提取分離所得到的成分，大多仍然含有雜質(zhì)，或者是混合成分。有時(shí)即使有少量或微量雜質(zhì)存在，也能阻礙或延緩結(jié)晶的形成。所以在制備結(jié)晶時(shí)，必須注意雜質(zhì)的干擾，應(yīng)力求盡可能除去。有時(shí)可選用溶劑溶出雜質(zhì)，或只溶出所需要的成分。有時(shí)可用少量活性炭等進(jìn)行脫色處理，以除去有色雜質(zhì)。有時(shí)可通過氧化鋁，硅膠或硅藻土短柱處理后，再進(jìn)行制備結(jié)晶。但應(yīng)用吸附劑除去雜質(zhì)時(shí)，要注意所需要的成分也可能被吸附而損失。此外，層析法更是分離制備單體純品所常用的有效方法。

如果一再處理仍未能使近于純品的成分結(jié)晶化，則可先制備其晶態(tài)的衍生物，再回收原物，可望得到結(jié)晶。例如游離生物堿可制備各種生物堿鹽類，羥基化合物可轉(zhuǎn)變成乙酸化物，碳基化臺(tái)物可制備成苯蹤衍生物結(jié)晶。美登堿在原料中含量少，且反復(fù)分離精制難以得到結(jié)晶，但制備成3一滇丙基美登堿結(jié)晶后，再經(jīng)水解除去澳丙基，美登堿就能制備成為結(jié)晶。

2.溶劑的選擇：制備結(jié)晶，要注意選擇合宜的溶劑和應(yīng)用適量的溶劑。合宜的溶劑，是在冷時(shí)對(duì)所需要的成分溶解度較小，而熱時(shí)溶解度較大。溶劑的沸點(diǎn)亦不宜太高。一般常用甲醇、丙酮、氯仿、乙醇、乙酸乙醋等。但有些化合物在一般溶劑中不易形成結(jié)晶，而在某些溶劑中則易于形成結(jié)晶。例如葛根素、逆沒食子酸（ellagicacid）在冰醋酸中易形成結(jié)晶，大黃素（emodin）在吡啶中易于結(jié)晶，萱草毒素（hemerocallin）在N，N一二甲基甲酞胺（DMF）中易得到結(jié)晶，而穿心蓮亞硫酸氫鈉加成物在丙酮一水中較易得到結(jié)晶。又如蝙蝠葛堿通常為無(wú)定形粉未，但能和氯仿或乙醚形成為加成物結(jié)晶。

3.結(jié)晶溶液的制備：制備結(jié)晶的溶液，需要成為過飽和的溶液。一般是應(yīng)用適量的溶劑在加溫的情況下，將化合物溶解再放置冷處。如果在室溫中可以析出結(jié)晶，就不一定放置于冰箱中，以免伴隨結(jié)晶析出更多的雜質(zhì)。

“新生態(tài)”的物質(zhì)即新游離的物質(zhì)或無(wú)定形的粉未狀物質(zhì)，遠(yuǎn)較晶體物質(zhì)的溶解度大，易于形成過飽和溶液。一般經(jīng)過精制的化合物，在蒸去溶劑抽松為無(wú)定形粉未時(shí)就是如此，有時(shí)只要加入少量溶劑，往往立即可以溶解，稍稍放置即能析出結(jié)晶。例如長(zhǎng)春花總?cè)鯄A部分抽松后加入1.5倍量的甲醇溶解，放置后很訣析出長(zhǎng)春堿結(jié)晶。又如蝙蝠葛堿在乙醚中很難溶解，但當(dāng)其鹽的水溶液用氨液堿化，并立即用乙醚萃取，所得的乙醚溶液，放置后即可析出蝙蝠葛堿的乙醚加成物結(jié)晶。

制備結(jié)晶溶液，除選用單一溶劑外，也常采用混合溶劑。一般是先將化合物溶于易溶的溶劑中，再在室溫下滴加適量的難溶的溶劑，直至溶液微呈渾濁，并將此溶液微微加溫，使溶液完全澄清后放置。例如J一細(xì)辛醚重結(jié)晶時(shí)，可先溶于乙醇，再滴加適量水，即可析出很好的結(jié)晶。又如自虎杖中提取水溶性的虎杖甙時(shí)，在已精制飽和的水溶液上添加一層乙醚放置，既有利于溶出考試，大收集整理其共存的脂溶性雜質(zhì)，又可降低水的極性，促使虎杖俄的結(jié)晶化。自秦皮中提取七葉甙（秦皮甲素），也可運(yùn)用這樣的辦法。

結(jié)晶過程中，一般是溶液濃度高，降溫訣，析出結(jié)晶的速度也快些。但是其結(jié)晶的顆粒較小，雜質(zhì)也可能多些。有時(shí)自溶液中析出的速度太快，超過化合物晶核的形成勸分子定向排列的速度，往往只能得到無(wú)定形粉未。有時(shí)溶液太濃，粘度大反而不易結(jié)晶化。如果溶液濃度適當(dāng)，溫度慢慢降低，有可能析出結(jié)晶較大而純度較高的結(jié)晶。有的化合物其結(jié)晶的形成需要較長(zhǎng)的時(shí)間，例如鈴蘭毒甙等，有時(shí)需放置數(shù)天或更長(zhǎng)的時(shí)間。

4.制備結(jié)晶操作：制備結(jié)晶除應(yīng)注意以上各點(diǎn)外，在放置過程中，先塞緊瓶塞，避免液面先出現(xiàn)結(jié)晶，而致結(jié)晶純度較低。如果放置一段時(shí)間后沒有結(jié)晶析出，可以加入極微量的種晶，即同種化合物結(jié)晶的微小顆粒。加種晶是誘導(dǎo)晶核形成常用而有效的手段。一般他說，結(jié)晶化過程是有高度選擇性的，當(dāng)加入同種分子或離子，結(jié)晶多會(huì)立即長(zhǎng)大。而且溶液中如果是光學(xué)異構(gòu)體的混合物，還可依種晶性質(zhì)優(yōu)先析出其同種光學(xué)異構(gòu)體。沒有種晶時(shí)，可用玻璃棒蘸過飽和溶液一滴，在空氣中任溶劑揮散，再用以磨擦容器內(nèi)壁溶液邊緣處，以誘導(dǎo)結(jié)晶的形成。如仍無(wú)結(jié)晶析出，可打開瓶塞任溶液逐步揮散，慢慢析晶。或另選適當(dāng)溶劑處理，或再精制一次，盡可能除盡雜質(zhì)后進(jìn)行結(jié)晶操作。

5.重結(jié)晶及分步結(jié)晶：在制備結(jié)晶時(shí)，在形成一批結(jié)晶后，立即傾出上層溶液，然后再放置以得到第二批結(jié)晶。晶態(tài)物質(zhì)可以用溶劑溶解再次結(jié)晶精制。這種方法稱為重結(jié)晶法。結(jié)晶經(jīng)重結(jié)晶后所得各部分母液，再經(jīng)處理又可分別得到第二批、第三批結(jié)晶。這種方法則稱為分步結(jié)晶法或分級(jí)結(jié)晶法。晶態(tài)物質(zhì)在一再結(jié)晶過程中，結(jié)晶的析出總是越來越快，純度也越來越高。分步結(jié)晶法各部分考試大收集整理所得結(jié)晶，其純度往往有較大的差異，但?？色@得一種以上的結(jié)晶成分，在未加檢查前不要貿(mào)然混在一起。

6.結(jié)晶純度的判定：化合物的結(jié)晶都有一定的結(jié)晶形狀、色澤、熔點(diǎn)和熔距，一可以作為鑒定的初步依據(jù)。這是非結(jié)晶物質(zhì)所沒有的物理性質(zhì)。化合物結(jié)晶的形狀和熔點(diǎn)往往因所用溶劑不同而有差異。原托品堿在氯仿中形成棱往狀結(jié)晶，熔點(diǎn)207℃；在丙酮中則形成半球狀結(jié)晶，熔點(diǎn)203℃；在氯仿和丙酮混合溶劑中則形成以上兩種晶形的結(jié)晶。又如N一氧化苦參堿，在無(wú)水丙酮中得到的結(jié)晶熔點(diǎn)208℃，在稀丙酮（含水）析出的結(jié)晶為77～80℃。所以文獻(xiàn)中常在化合物的晶形、熔點(diǎn)之后注明所用溶劑。一般單體純化合物結(jié)晶的熔距較窄，有時(shí)要求在0.5℃左右，如果熔距較長(zhǎng)則表示化合物不純。但有些例外情況，特別是有些化合物的分解點(diǎn)不易看得清楚。也有的化合物熔點(diǎn)一致，熔距較窄，但不是單體。一些立體異構(gòu)體和結(jié)構(gòu)非常類似的混合物，常有這樣的現(xiàn)象。還有些化合物具有雙熔點(diǎn)的特性，即在某一溫度已經(jīng)全部融熔，當(dāng)溫度繼續(xù)上升時(shí)又固化，再升溫至一定溫度又熔化或分解。如防己諾考，試大收集整理林堿在1760C時(shí)熔化，至200℃時(shí)又固化，再在2420C時(shí)分解。中草藥成分經(jīng)過同一溶劑進(jìn)行三次重結(jié)晶，其晶形及熔點(diǎn)一致，同時(shí)在薄層層析或紙層層析法經(jīng)數(shù)種不同展開劑系統(tǒng)檢定，也為一個(gè)斑點(diǎn)者，一般可以認(rèn)為是一個(gè)單體化合物。但應(yīng)注意，有的化合物在一般層析條件下，雖然只呈現(xiàn)一個(gè)斑點(diǎn)，但并不一定是單體成分。例如鹿含草中主成分為高熊果砍，異高熊果甙極難用一般方法分離，經(jīng)反復(fù)結(jié)晶后，在紙層及聚酞胺薄層上都只有一個(gè)斑點(diǎn)，易誤認(rèn)為單一成分，但測(cè)其熔點(diǎn)在115～125℃，熔距很長(zhǎng)。經(jīng)制備其甲醚后，再經(jīng)紙層層析檢定，可以出現(xiàn)兩個(gè)斑點(diǎn)，異高熊果甙的比移值大于高熊果甙。又如水菖蒲根莖揮發(fā)油中的α一細(xì)辛醚和β一細(xì)辛醚，在一般薄層上均為一個(gè)斑點(diǎn)，前者為結(jié)晶，熔點(diǎn)63℃，后者為液體沸點(diǎn)296℃，用硝酸銀薄層或氣相層忻很容易區(qū)分。有時(shí)個(gè)別化合物（如氨基酸）可能部分地與層析紙或薄層上的微量金屬離子（如Cu）、酸或堿形成絡(luò)合物、鹽或分解而產(chǎn)生復(fù)斑。因此，判定結(jié)晶純度時(shí)，要依據(jù)具體情況加以分析。此外，高壓液譜、氣相層析、紫外光譜等，均有助于檢識(shí)結(jié)晶樣品的純度。

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