中藥標準靠中國人

1月17日，國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）局長邵明立在2007年全國食品藥品監(jiān)督管理工作暨黨風廉政建設工作會議上指出，要加快中藥技術(shù)標準和法規(guī)體系研究項目的實施，完善中藥注冊管理，突出中醫(yī)藥特色。積極穩(wěn)妥地組織開展中藥注射劑安全性再評價，提高中藥注射劑質(zhì)量標準和生產(chǎn)工藝。繼續(xù)穩(wěn)妥推進中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的實施。加快《中藥品種保護條例》修訂工作，完善中藥監(jiān)管法律法規(guī)。

隨著國內(nèi)中藥市場的持續(xù)升溫，目前國內(nèi)企業(yè)對中藥創(chuàng)新的熱情高漲，中藥走出國門的呼聲日高。如今，對于中醫(yī)藥界而言，一項迫切的任務就是如何制定出一個符合中藥未來方向的中藥質(zhì)量標準體系，讓企業(yè)在創(chuàng)新的高速路上能找到參照物。

可喜的是，目前有關(guān)重要質(zhì)量標準研究已經(jīng)成為近年來學術(shù)界研討的熱點話題，SFDA也通過過去幾十年的努力逐步建立了符合中醫(yī)藥發(fā)展水平的質(zhì)量控制體系。

艱難地從“無”到“有”

記者：中藥標準的建立經(jīng)過了怎樣的發(fā)展歷程？

周超凡（以下簡稱周）：傳統(tǒng)的中藥標準最開始建立的是中藥飲片的標準，后來提出了配方顆粒的標準，最后是中成藥的標準。

飲片的標準在3~4年前就提出來了，要做起來有不少的困難。配方的標準是我在去年的兩會上提出來的，大概有40~50個品種，6個允許生產(chǎn)配方顆粒的廠家已經(jīng)努力對400多個配方進行了統(tǒng)一，現(xiàn)在共有60來種。中成藥需要提高標準的有幾百種，現(xiàn)在的情況是，有的正在提高，有的有待提高，有的沒有提高。

楊明（以下簡稱楊）：衛(wèi)生部在1949年11月研討編纂藥典問題；1950年1月開始籌劃編制新中國藥典；1953年，第一版《中華人民共和國藥典》由衛(wèi)生部編印發(fā)行，標志著我國中藥質(zhì)量標準化研究的開端。在隨后的50多年內(nèi)，中藥質(zhì)量標準經(jīng)歷了一個不斷進步和發(fā)展的過程。到2005年版為止，《中華人民共和國藥典》已先后出版了8個版本。

另外，中藥標準還先后建立了衛(wèi)生部標準（簡稱部頒標準）和省、市、自治區(qū)藥品標準（簡稱地方標準）。

1985年7月1日，《中華人民共和國藥品管理法》正式執(zhí)行，該法規(guī)定“藥品必須符合國家藥品標準或者省、自治區(qū)、直轄市藥品標準”，明確“國務院衛(wèi)生行政部門頒布的《中華人民共和國藥典》和藥品標準為國家藥品標準”?！皣鴦赵盒l(wèi)生行政部門的藥典委員會，負責組織國家藥品標準的制定和修訂”，進一步確定了藥品標準的法定性質(zhì)和藥典委員會的任務。

宋民憲（以下簡稱宋）：上世紀五十年代國家藥典開始收載中藥，八十年代制定出國家標準，1998年開始要求執(zhí)行統(tǒng)一的國家標準，2001年標準法修訂后，取消地方標準，目前國內(nèi)近萬種中藥都是執(zhí)行國家標準。

國家標準包括很多，2005年藥典頒布的只是很小的一部分，還有保健藥升國標，地標轉(zhuǎn)國標的品種等，目前加起來已有上萬種。

記者：統(tǒng)一會不會有困難？如何能保證統(tǒng)一后生產(chǎn)出來的成藥的成分都一樣？

周：每個廠家的生產(chǎn)設備、配方不一樣，但工藝則大同小異。統(tǒng)一肯定會遇到困難，但勢在必行。

我認為，國家藥典的標準是基礎標準，行業(yè)標準要高于國家標準，有志建立品牌的企業(yè)標準要高于行業(yè)的標準。不要求統(tǒng)一，但不能沒有最低的標準。

遭遇中藥難題

記者：目前關(guān)于中藥質(zhì)量標準的制定和提高遇到了哪些困難？

周：提高質(zhì)量標準遇到了執(zhí)行上的困難。比如中藥注射劑質(zhì)量標準制定起來難度比較大，審評技術(shù)要求的標準沒有出臺。

楊：中藥質(zhì)量標準尚存在不少問題。我國現(xiàn)行的中藥質(zhì)量標準基本上是參照國外植物藥的質(zhì)量控制方法，借鑒化學藥品質(zhì)量控制的模式，選定某一中藥的“有效成分”、“活性成分”或“指標成分”，建立相應的簡單理化鑒別和以光譜、色譜為主的鑒別和含量測定的質(zhì)量標準。這種以線性思維為取向的質(zhì)量控制模式，缺乏立體控制能力。中醫(yī)理論指導下的中藥，尤其是中藥復方制劑，多成分、多靶點的整合作用是其區(qū)別于化學藥物的根本特點。因此，檢測任何一種活性成分均不能反映其整體療效。

宋：以前的標準側(cè)重于用檢驗的方法，現(xiàn)在標準側(cè)重于對生產(chǎn)過程的控制，但只能作為一種輔助手段。

我曾對含有丹參的中成藥進行研究，發(fā)現(xiàn)現(xiàn)行國家標準中丹參（藥材）日服劑量最小的為16毫克，最高為33克，相差2000多倍，怎么解釋？丹參的最低有效劑量究竟應是多少？中成藥處方中劑量低于《中國藥典》和臨床湯劑常用劑量是非常普遍的現(xiàn)象，但近年來新的復方制劑處方及藥味劑量與臨床湯劑較為一致，如何解釋傳統(tǒng)處方與現(xiàn)代中成藥處方在使用劑量上的差異又是一個需要研究的課題。

還有，在提取加工過程中，中成藥普遍煎煮時間長于湯劑。如治療外感的湯劑每次煎煮一般不超過20分鐘，而經(jīng)提取加工的外感類中成藥一般每次煎煮時間不會短于1小時，這樣得到的成分種類和總量應該會有很大的不同。

目前，各企業(yè)的煎煮設備不一樣，比如有的設備做出來要吃5粒，有的設備做出來要吃6粒，應該給企業(yè)一個合理靈活的標準，該嚴就嚴，該靈活的還是要靈活。

此外，有的中藥品種已上市幾十年，生產(chǎn)設備已經(jīng)發(fā)生了很大的變化，但其工藝在標準規(guī)定卻一直沒有變化。如果改良的工藝能夠讓療效有所提高，為什么不可以減少劑量？現(xiàn)實的申報要求是不管什么劑型（只要給藥途徑相同）都必須將服用劑量以相同的生藥量折合計算，如六味地黃丸，不論是濃縮丸、膠囊、片、口服液，還是顆粒劑都是每天服用15克生藥量。

還有，國家在基本藥物目錄和社保目錄中將中成藥按科別及病癥進行分類。如丹參片在基本藥物目錄中分類為內(nèi)科-胸痹-瘀血閉阻證藥物，在社保目錄中又被定為內(nèi)科-祛瘀劑-養(yǎng)血活血藥物。但丹參片藥品標準功能主治中并沒有養(yǎng)血作用，而丹參藥材標準項下功能主治中卻有養(yǎng)血的作用。制劑究竟有沒有養(yǎng)血作用應該是根據(jù)具體臨床研究來確定。

總的來說，現(xiàn)行中成藥標準中處方、劑量、工藝、劑型、標準質(zhì)量控制項目與療效缺乏相關(guān)性，處方、日服劑量、工藝、劑型、質(zhì)量控制項目與功能主治的關(guān)系缺乏規(guī)律。

全面清理勢在必行

記者：解決這些問題的難點在哪里？通過怎樣的方式可以解決這些難點？

楊：指紋圖譜的出現(xiàn)為我國中藥質(zhì)量控制提供了一種新的借鑒方法，它是一種綜合的、量化的鑒別手段，以達到鑒別真?zhèn)?、評價原料藥材、半成品和成品質(zhì)量的均一性和穩(wěn)定性為目的，改變了傳統(tǒng)質(zhì)量標準以個別成分為指標來控制內(nèi)在質(zhì)量的不完善性。中藥（植物藥）指紋圖譜是目前能夠為國內(nèi)外廣泛接受的一種中藥質(zhì)量評價模式。我國試圖將指紋圖譜技術(shù)納入中藥質(zhì)量標準并收載于2005年版《中華人民共和國藥典》，曾于2002年正式啟動中藥注射劑指紋圖譜研究計劃，組織了全國各方面專家修訂通過了《中藥注射劑色譜指紋圖譜試驗操作規(guī)程指南》和兩個《計算機輔助中藥指紋圖譜相似度計算軟件》，為中藥指紋圖譜的全面研究建立了實用的技術(shù)平臺和科學基礎。

但是，指紋圖譜到底在多大程度上反映了某一中藥的成分與療效相關(guān)的內(nèi)在質(zhì)量還有待研究，并且不同的品種有各自的特點和規(guī)律。此外，現(xiàn)有的色譜分析技術(shù)對復雜成分的解析仍然有局限性。

從發(fā)展的眼光看，中藥指紋圖譜的研究如能結(jié)合藥效和臨床觀察，通過指紋圖譜建立療效與化學成分的相關(guān)性研究，從指紋圖譜的整體特征考慮“譜效關(guān)系”，將是中藥質(zhì)量的理想化標準。中醫(yī)藥理論是建立在我國古代哲學和文化基礎上的理論體系，闡明中藥指紋圖譜與整體療效的關(guān)系這種復雜的工程不可能一蹴而就。

宋：鼓勵大家一起來探索中藥有前景的發(fā)展道路，對中成藥進行全面清理，淘汰一批既缺乏傳統(tǒng)理論和經(jīng)驗支持，又缺乏臨床療效研究資料的處方、劑型，開辟一個中藥發(fā)展的空間。根據(jù)有關(guān)商業(yè)秘密保護的法律法規(guī)規(guī)定保護研究者權(quán)益。中成藥生產(chǎn)工藝的改進不一定達到授予專利的要求，但中成藥的工藝確實存在技術(shù)訣竅，以商業(yè)秘密保護是一條有效的途徑，但在藥品注冊上缺乏相應政策。因此，應當開展對藥品注冊政策的執(zhí)行和效果的評估，不斷加以完善。

全面貫徹全過程的質(zhì)量控制理念。由于中藥和化學藥完全不同，化學藥其成分98%~99%都可檢測，中藥卻達不到，因此標準應該多元化。國家標準只作為最為基本且必要的一部分標準，企業(yè)根據(jù)生產(chǎn)工藝和特點制定適合自己的更為簡便、更為實用的標準。

記者：中藥標準未來的發(fā)展方向應該是怎樣的？

楊：在目前中藥質(zhì)量標準尚存在諸多不足，而指紋圖譜及譜效關(guān)系研究還不夠成熟的情況下，近期中藥質(zhì)量標準可能會采取一種折中的辦法，即通過主要有效成分定量與主成分或指紋圖譜主要指紋峰面積配比相結(jié)合的方式控制中藥生產(chǎn)的全過程，全面提高中藥質(zhì)量。

中藥原藥材及飲片的質(zhì)量標準應包括：基源控制、藥材的道地產(chǎn)區(qū)確定以及道地藥材認定條件的規(guī)范（包括品種認定、產(chǎn)地及環(huán)境、栽培條件、采集方法、貯藏時間、炮制工藝、主要已知成份的含量及主成分的比例關(guān)、重金屬含量、農(nóng)藥殘留量、天然蘊藏量和人工載培量）。

中藥中間提取物的質(zhì)量標準應包括：主要有效成分定量、主要指紋峰面積配比以及總有效部位定量。

中藥制劑質(zhì)量標準包括：主要有效成分定量和主成分配比（來自N種中間提取物中主要有效成分含量配比關(guān)系）。

而對于中藥復方多元釋藥系統(tǒng)，其質(zhì)量標準可采用中間提取物質(zhì)量控制方法。

作為中藥質(zhì)量標準，應具備簡便、快捷、適用、科學等特點。因此，運用這種思路對中藥復方原藥材、中間體及復方制劑進行系統(tǒng)的質(zhì)量控制，建立符合中藥復方多成分、多靶點復雜體系質(zhì)量標準，將是中藥質(zhì)量標準近期內(nèi)的發(fā)展方向。

(江西中醫(yī)學院教授、博士劉榮華對本文亦有貢獻)

本期創(chuàng)新之星

步長:創(chuàng)新，中藥制造

一個創(chuàng)新的中藥產(chǎn)品造就了一個成功的中藥企業(yè)，步長就是上演這種神話的醫(yī)藥企業(yè)之一。

步長之所以能迅速在中藥行業(yè)崛起依賴于其成功的產(chǎn)品創(chuàng)新戰(zhàn)略。步長在創(chuàng)立之初制訂了“堅持以中藥（包括天然藥）為主線，立足中藥現(xiàn)代化”的發(fā)展戰(zhàn)略。

多年來，步長集團堅持以聯(lián)合開發(fā)為主，自己開發(fā)為輔的開發(fā)模式；堅持高、中、低和長、中、短的產(chǎn)品開發(fā)戰(zhàn)略；堅持以發(fā)展中醫(yī)藥為主線，立足中藥現(xiàn)代化，同時兼顧發(fā)展生物制藥和化學藥物；產(chǎn)品研發(fā)充分注重利用新工藝、新劑型、新技術(shù)，突出創(chuàng)新藥物和具有自主知識產(chǎn)權(quán)新藥的研發(fā)。步長每年以銷售收入10%的資金用于科研和產(chǎn)品開發(fā)，并逐年加大資金投入。

在具體研發(fā)戰(zhàn)略上，運用了產(chǎn)品層遞的運作機制。堅持生產(chǎn)一代，儲備一代，研制一代，構(gòu)思一代的良性循環(huán)模式。

腦心通膠囊是步長公司創(chuàng)立時的第一個自主創(chuàng)新產(chǎn)品，上市12年以來銷售額逐年上升，并把步長帶入了快速增長的軌道。在心腦血管領(lǐng)域，除了腦心通膠囊，步長還擁有治療心律失常的穩(wěn)心顆粒和治療冠心病和中風病的丹紅注射液；在抗腫瘤藥領(lǐng)域擁有治療腫瘤的中成藥得力生注射液和腫瘤的輔助治療藥養(yǎng)正合劑；在婦科疾病用藥領(lǐng)域擁有治療慢性婦科炎癥的康婦炎膠囊、治療乳腺增生的消乳散結(jié)膠囊和治療子宮肌瘤的宮瘤消膠囊。

知識產(chǎn)權(quán)保護是創(chuàng)新激勵的主要動力來源。步長公司不斷加強專利的宣傳培訓及專利戰(zhàn)略研究工作。目前，步長公司已申報專利近百件，授權(quán)近50件。

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