納米膜分離技術(shù)為中藥創(chuàng)新注入活力

納米膜分離技術(shù)為中藥創(chuàng)新注入活力

膜分離技術(shù)作為國家中藥現(xiàn)代化重點推廣高新技術(shù)，已受到醫(yī)藥科技人員和制藥企業(yè)的廣泛關(guān)注。可喜的是，近年來發(fā)展起來的納米膜分離技術(shù)無論是在膜結(jié)構(gòu)改性、防衰減、再生技術(shù)方面，還是在中藥名優(yōu)產(chǎn)品的二次開發(fā)以及企業(yè)關(guān)鍵技術(shù)的工程化應用方面，都取得了顯著進展。有關(guān)膜分離技術(shù)和中藥研究專家日前表示，在國家科技政策的大力支持下，納米膜分離技術(shù)有望為我國中藥事業(yè)的快速發(fā)展做出更大的貢獻。

納米膜分離技術(shù)優(yōu)勢突出

現(xiàn)任北京國丹藥物技術(shù)開發(fā)有限公司技術(shù)總監(jiān)的劉賀之主任藥師與中國科學院的吳光夏研究員等合作，研究納米膜分離技術(shù)在中藥制劑方面的應用已11年。據(jù)劉賀之教授介紹，納米膜分離技術(shù)是近年來發(fā)展起來的膜分離技術(shù)，是指膜的納米級分離過程。其通過截留相對分子量為300~100000(被分離物料粒徑相當于0.3~100納米)的膜進行分離、純化，包括了納濾和部分超濾技術(shù)所能分離的量程范圍，也是一種以壓力為驅(qū)動的膜分離過程。由于納米膜分離技術(shù)的截斷物質(zhì)相對分子量范圍比反滲透大，而比部分超濾小，因此，納米膜分離技術(shù)可以截留能通過超濾膜的部分溶質(zhì)，而讓不能通過反滲透膜的物質(zhì)通過，從而有助于降低目的截留溶質(zhì)的損失。這種技術(shù)具有操作方便、處理效率高、無污染、安全和節(jié)能等諸多優(yōu)點。

助推名優(yōu)產(chǎn)品二次開發(fā)

據(jù)劉賀之教授介紹，與超臨界萃取、大孔樹脂吸附等中藥現(xiàn)代化推廣技術(shù)相比，納米膜分離技術(shù)更適合水和醇等多項溶劑提取液的分離和純化，尤其在復方中藥新藥研究和名優(yōu)產(chǎn)品的工藝改進與二次開發(fā)中，有著重要的實用價值和廣泛的應用前景。近年來，他們與中國科學院的科研人員開展合作，在膜應用方面取得多項成果。如通過在復方中藥新藥骨參舒兒片、芹龍顆粒、乳癖康顆粒、復方扶正注射液、水芹注射液和名優(yōu)產(chǎn)品國公酒、1-6二磷酸果糖注射液等工藝研究中應用納米膜分離技術(shù)，解決了片劑、顆粒劑、藥酒和注射液需要最大限度地去除雜質(zhì)和部分微生物污染的技術(shù)問題，攻克了中藥片劑“花片”、顆粒劑“板結(jié)”、藥酒在貯存期出現(xiàn)沉淀，以及部分中藥注射液除去熱源的技術(shù)難題。這對從中藥有效物質(zhì)本質(zhì)上提高中藥制劑質(zhì)量，防止和減少中藥制劑特別是注射液的不良反應有重要意義。目前，納米膜分離技術(shù)很快將被運用到他們合作中標的北京市科委“248工程”重大科技項目“六味地黃口服液制劑過程關(guān)鍵技術(shù)工程化研究”課題中。

另外，北京國丹藥物技術(shù)開發(fā)有限公司的科研人員還成功地將納米膜分離技術(shù)用于中藥凍干粉針的研制中，并建立了納米膜應用研究實驗室，搭建起納米膜分離技術(shù)在中藥現(xiàn)代化應用研究的技術(shù)平臺，以促進中、西藥新藥研發(fā)和老產(chǎn)品二次開發(fā)及其關(guān)鍵技術(shù)的工程化研究進程。

破解膜關(guān)鍵技術(shù)難題

記者了解到，近年來，中國科學院生態(tài)環(huán)境研究中心的科研人員在膜改性和清洗等關(guān)鍵技術(shù)研究方面取得重要成果，獲得多項國家專利，解決了以往膜污染快、通量低、流速慢等制約膜分離技術(shù)發(fā)展和應用的障礙。其中，值得關(guān)注的一項進展是，科研人員采用具有獨立知識產(chǎn)權(quán)的動態(tài)法紫外光表面光接枝技術(shù)，在中空纖維膜孔內(nèi)接枝上耐污染官能團，用來調(diào)節(jié)膜孔徑和提高膜的耐污染性能。該方法可明顯改善和提高納米膜的效能。另外一項重要發(fā)明是膜負壓高流速清洗方法和負壓脈沖清洗方法。其可使膜通透量恢復率達到95%～100%。這些技術(shù)在同仁堂藥酒廠、山東新華制藥廠等投入使用，使企業(yè)取得了顯著的經(jīng)濟效益。

膜分離技術(shù)將促進中藥發(fā)展

據(jù)參與討論制定“創(chuàng)新藥物與中藥現(xiàn)代化‘十一五’科技發(fā)展規(guī)劃”的有關(guān)專家透露，“十一五”期間，國家將重點資助通過高新技術(shù)改造傳統(tǒng)中藥產(chǎn)業(yè)的研究。其中很多專家建議對超臨界萃取、膜分離、微波提取技術(shù)等給予重點資助。對此，劉賀之教授也表示：“推進中藥現(xiàn)代化必須在繼承和發(fā)揚中醫(yī)藥理論優(yōu)勢和特色的前提下，充分吸納現(xiàn)代科學技術(shù)，不斷進行技術(shù)創(chuàng)新、工藝創(chuàng)新，全面提高中藥的研究開發(fā)、生產(chǎn)和管理水平。近年來，超臨界萃取技術(shù)、膜分離技術(shù)、微波提取技術(shù)等高新技術(shù)得到較快的發(fā)展，為中藥現(xiàn)代化發(fā)揮了重要作用，為企業(yè)創(chuàng)造了較大的經(jīng)濟效益。可以預見，在國家科技政策的大力支持下，膜分離技術(shù)將會得到更快的發(fā)展，為我國中藥事業(yè)的快速發(fā)展發(fā)揮更大的作用?！?/p>

專家“把脈”中藥提取物開發(fā)

近10年來，我國植物提取物的出口額從1997年的1.23億美元上升到2006年的4.77億美元，增長287.8%，發(fā)展之迅速，令人矚目。（由于中藥中絕數(shù)藥物為植物藥，因此在國內(nèi)業(yè)界通常將“中藥提取物”和“植物提取物”兩詞組等同看待?！幷咦ⅲ┽槍ΨN情況，在近日由中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會舉辦的“第四屆中藥提取技術(shù)國際研討會”上，與會學者在表示欣喜的同時指出，盡管出口額在不斷增長，但10年來我國植物提取物在世界提取物市場中的份額并沒有獲得實質(zhì)性的突破，1997年我國提取物的市場占有率為4.39%，2005年為4.51%，2006年約為5%，一直在4%～5%之間徘徊。成都中醫(yī)藥大學藥學院的萬德光教授認為，我國若想成為植物提取物大國還有很長的一段路要走，需要在科技創(chuàng)新、資源保護與開發(fā)等多個方面下工夫。
■問題1：科技含量不足，產(chǎn)品附加值低
從整體來看，我國絕大多數(shù)廠家的主要產(chǎn)品仍然停留在粗提物階段。在1999年，低加工度、低附加值的中藥原材料出口占我國中藥出口總量的64%，而附加值相對較高的中藥成品和中藥提取物僅占16%和20%。到2006年，這一情況得到了顯著改觀：高端提取物產(chǎn)品——合成再制的苷及衍生物成為出口量的產(chǎn)品類型，全年出口額達到2.99億美元，同比增長61.52%，占提取物出口總值的63%。對2006年1～6月提取物出口額排名前30位的企業(yè)的主營產(chǎn)品進行考查，發(fā)現(xiàn)部分廠家已經(jīng)把高端提取物作為主要的研發(fā)和經(jīng)營對象。然而，相對于1000多家提取物生產(chǎn)企業(yè)，30家的數(shù)量實在太低。
▲處方1：加大研發(fā)投入
萬德光認為，提取物的產(chǎn)品結(jié)構(gòu)實際上反應了廠家技術(shù)進步的程度。主要經(jīng)營粗提物的廠家多屬勞動密集型企業(yè)，而主要經(jīng)營高端提取物的廠家則多屬技術(shù)密集型企業(yè)。總的看來，我國植物提取物產(chǎn)業(yè)的技術(shù)體系發(fā)展較快，但并不均衡，在我國眾多家從事植物提取物生產(chǎn)的企業(yè)中，勞動密集型企業(yè)仍占很大的比重。因此，我國植物提取物產(chǎn)業(yè)在技術(shù)研發(fā)方面仍應加大投入，以提高產(chǎn)品的科技含量，逐漸加大高端提取物的市場份額。
▲處方2：加快產(chǎn)業(yè)技術(shù)革新
“從粗提物發(fā)展到高端提取物，是提取物產(chǎn)品發(fā)展的必然趨勢。這個發(fā)展過程，必須依靠技術(shù)創(chuàng)新，提高工藝水平和質(zhì)量標準水平。”萬德光指出，提高工藝水平，一方面體現(xiàn)在新技術(shù)、新方法的運用上，例如大孔吸附樹脂技術(shù)、超臨界流體萃取技術(shù)、高速逆流色譜技術(shù)、雙水相萃取技術(shù)、膜分離技術(shù)等新技術(shù)已被廣泛采用；另一方面還體現(xiàn)在提高工藝裝備水平、提高產(chǎn)品的質(zhì)量標準水平、提高分析檢測技術(shù)上?，F(xiàn)在，高效液相色譜(HPLC)、高效薄層色譜(HPTLC)、氣相色譜(GC)、氣相色譜/質(zhì)譜聯(lián)用(GC/MS)、高效液相色譜/質(zhì)譜聯(lián)用（HPLC-MS）等分析儀器和技術(shù)逐漸被普遍采用，指紋圖譜技術(shù)也將逐步成為常規(guī)的檢驗技術(shù)，這些都有助于提高提取物產(chǎn)品的質(zhì)量控制水平。
萬德光特別指出，提取物生產(chǎn)企業(yè)在技術(shù)革新中應著重開發(fā)綠色工藝。綠色意識對于中藥產(chǎn)品銷往國際市場有很大的促進作用。2003年和2004年前5個月，綠色中藥達標企業(yè)的出口平均增速大大高于同行業(yè)的平均速度，綠色中藥達標企業(yè)的出口額已占到了中成藥和提取物出口總值的1/6。
另外，在提取物產(chǎn)業(yè)中，大量采挖野生藥用植物所造成的環(huán)境破壞和工廠廢棄物所帶來的環(huán)境污染仍很嚴重；而且許多提取物企業(yè)長期大量使用氯仿、丙酮等有害溶劑，其危害也不容忽視，從植物提取物產(chǎn)業(yè)長遠發(fā)展來看，這些問題均應受到重視并得到有效解決。
▲處方3：上升到植物藥層面
萬德光認為，從植物提取物上升到植物藥有可能是我國中藥國際化的道路之一。植物藥是中藥進入國際市場的長遠目標，植物提取物則可以為實現(xiàn)這個目標鋪路。印度從中國大量進口粗提物，深加工后又轉(zhuǎn)手國際市場，從中獲得了大量利潤；與此類似，我國的部分高端提取物，大量出口到歐美市場，被這些國家的制藥企業(yè)制成制劑，再銷售到包括我國在內(nèi)的其他國家，亦從中獲得了大量利潤。從這個角度看，中藥只有以“藥”的形式被世界承認，才能體現(xiàn)其應有的價值。所以從植物提取物上升到植物藥是我國中藥產(chǎn)業(yè)的長遠利益所在。
■問題2：生產(chǎn)企業(yè)良莠不齊，難以突破技術(shù)壁壘
據(jù)統(tǒng)計，2005年1～6月，我國共有1085家企業(yè)在進行植物提取物的進出口經(jīng)營活動，其中，參與出口的企業(yè)有736家。我國現(xiàn)有的提取物生產(chǎn)和經(jīng)營企業(yè)中，大型企業(yè)還不夠多，不少中成藥廠、精細化工企業(yè)也在生產(chǎn)這類提取物，而且還有較多的企業(yè)在進行類似作坊式的生產(chǎn)。
萬德光認為，提取物生產(chǎn)企業(yè)數(shù)量的迅速增多，一方面固然能促進和刺激我國提取物產(chǎn)品的研究和生產(chǎn)，但同時至少存在兩個方面的負面影響。第一，導致很多產(chǎn)品的質(zhì)量標準混亂，缺乏與國際接軌的行業(yè)標準。而歐洲、美國、日本等國家和地區(qū)都對植物提取物制訂了嚴格且詳細的規(guī)范。標準的缺失必然導致我國提取物產(chǎn)品缺乏競爭力，無法突破國外的技術(shù)壁壘。第二，導致非良性的市場競爭。一些品種大家都能生產(chǎn)，為贏得市場，不少企業(yè)競相壓價或者以次充好而獲得低價和銷量。例如，1995年銀杏葉提取物的出口價為500美元/千克，但由于國內(nèi)惡性競爭，如今它的出口價已降至約25美元/千克。
▲處方1：加強行業(yè)規(guī)劃
萬德光認為，為了解決上述問題，我國提取物產(chǎn)業(yè)需要進一步加強行業(yè)規(guī)劃，調(diào)整產(chǎn)品結(jié)構(gòu)，有關(guān)行業(yè)協(xié)會應積極進行產(chǎn)業(yè)引導，在產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)布局、行業(yè)資源整合等方面發(fā)揮作用。例如，為避免A、B、C、D四類企業(yè)在氫溴酸加蘭他敏項目上的惡性競爭，可引導A類企業(yè)栽培黃花石蒜、B類企業(yè)生產(chǎn)醇浸膏、C類企業(yè)生產(chǎn)粗提物、D類企業(yè)生產(chǎn)精制產(chǎn)品。（海關(guān)根據(jù)企業(yè)的經(jīng)營管理情況、報關(guān)情況、遵守海關(guān)法律法規(guī)情況等，對企業(yè)設置了A、B、C、D四個管理類別——編者注）這樣既能保證原料供應充足，又可避免從粗提取到精制這個過程中所產(chǎn)生的利益流失國外，從而形成固定的、利益穩(wěn)定的產(chǎn)業(yè)鏈。
▲處方2：實行市場準入制度
萬德光認為，提取物產(chǎn)業(yè)實行市場準入制度極有可能成為行業(yè)改革的趨勢。市場準入制度或許可以從兩個層次進行限制。一是企業(yè)準入限制，一是產(chǎn)品準入限制。企業(yè)準入限制即限制硬件設施差、技術(shù)落后、管理水平低下的企業(yè)進入市場。產(chǎn)品準入限制則主要從產(chǎn)品質(zhì)量角度，禁止不能達到藥典或行業(yè)標準的產(chǎn)品進入市場。
如果實行企業(yè)準入限制則應有一個循序漸進的過程，不至影響行業(yè)的總體發(fā)展。產(chǎn)品準入限制應當建立在行業(yè)標準的基礎(chǔ)之上。這不但可以扼制行業(yè)長期以來的惡性競爭，而且必將促進企業(yè)技術(shù)進步，提高產(chǎn)品質(zhì)量。而且，若從立足于國際市場的角度來看，由于提取物出口必須符合國外藥典或標準并通過有關(guān)認證，因此推行企業(yè)準入限制和產(chǎn)品準入限制將是提取物產(chǎn)業(yè)的必然選擇。
▲處方3：推行GMP、GEP
“與其被動地根據(jù)市場中的問題來調(diào)整行業(yè)結(jié)構(gòu)，倒不如提取物企業(yè)主動提高自身水平”，萬德光認為，推行GMP、GEP等生產(chǎn)規(guī)范是解決上述問題的辦法之一。
GMP引入我國制藥業(yè)已有較長歷史，已積累較多經(jīng)驗，易于在提取物產(chǎn)業(yè)推行。GMP的推行，將有助于形成基于產(chǎn)品質(zhì)量的行業(yè)意識，并提升我國提取物企業(yè)的國際形象。GEP意為良好的提取規(guī)范，與GMP全面監(jiān)控產(chǎn)品生產(chǎn)各個環(huán)節(jié)不同，GEP側(cè)重于對提取過程進行管理，例如對提取、濃縮、層析、結(jié)晶、過濾、干燥等單元操作進行規(guī)范。GEP的推行對于提高提取物產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定性非常有用。
▲處方4：加快行業(yè)標準建立的步伐
目前我國絕大多數(shù)提取物產(chǎn)品沒有行業(yè)標準，建立并完善與國際接軌的行業(yè)標準對于我國提取物突破各種技術(shù)壁壘非常必要?，F(xiàn)在我國提取物產(chǎn)業(yè)發(fā)展迅速，加快行業(yè)標準建立的步伐的呼聲也愈來愈高。萬德光介紹，中國醫(yī)藥保健品進出口商會提取物分會對此已做了一些工作，并授權(quán)湖南金農(nóng)生物資源股份有限公司、湖南九匯現(xiàn)代中藥公司、西安天誠醫(yī)藥生物工程公司、山東綠葉制藥有限公司等企業(yè)為“單味植物提取物標準制定單位”。目前我國提取物出口日益擴大，可以預見，在未來3～5年內(nèi)，有可能起草制定大批植物提取物行業(yè)標準。
■問題3：資源消耗增多，發(fā)展無以為繼
由于平均出口價格偏低，我國中藥提取物出口額的增長在很大程度上應歸因于出口量的增多，這也就意味著消耗植物資源量的增多，并造成某些藥用植物資源日漸減少，有可能無以為繼的局面。例如石杉堿甲，由于其價格很高(約300萬元/千克)，因此不少企業(yè)對之進行了大力開發(fā)，但極少有企業(yè)重視其資源植物千層塔的可持續(xù)利用。
千層塔主要系野生，栽培較困難，在經(jīng)過幾年的大力采挖后，可供采挖量明顯減少，其藥材價格已由2002年的13～15元/千克上漲到如今的60～80元/千克，且有繼續(xù)上漲的趨勢。
▲處方：打造可持續(xù)發(fā)展的產(chǎn)業(yè)鏈
萬德光指出，如果按照目前的利用速度而不加控制，用不了幾年千層塔就將被列入瀕危植物目錄。所以，提取物產(chǎn)業(yè)若想獲得可持續(xù)發(fā)展，不能只從產(chǎn)品的角度看問題，還應從產(chǎn)業(yè)鏈的角度進行規(guī)劃。要解決藥用植物資源不斷減少、提取產(chǎn)業(yè)需求不斷增大這一矛盾，可以從兩方面考慮。一是大力發(fā)展藥用植物的育種和栽培，二是借助于生物技術(shù)，通過生物工程手段來獲得所需產(chǎn)品。
中國醫(yī)藥報記者 徐亞靜
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■中藥提取領(lǐng)域應用的高新工程技術(shù)
超臨界流體萃取(SCFE)：是一種以超臨界流體(SCF)代替常規(guī)有機溶劑對中草藥有效成分進行萃取和分離的新型技術(shù)。SCFE的優(yōu)點是可在近常溫條件下提取分離不同極性、不同沸點的化合物，且?guī)缀醣Ａ羧坑行С煞?，無有機溶劑殘留；產(chǎn)品純度高、收率高，操作簡單、節(jié)能；通過改變萃取壓力、溫度或添加適當?shù)膴A帶劑，可改變萃取劑的溶解性和選擇性。利用SCFE提取和分離中草藥成分，已引起國內(nèi)外學者的關(guān)注，并進行了廣泛研究，提出了許多中草藥的SCFE工藝條件(或稱SCFE軟件)，并正逐步推廣應用到生產(chǎn)中去。
超聲提取技術(shù)：超聲提取技術(shù)是近年來應用到中草藥有效成分提取分離中的一種提取手段。與常規(guī)提取法(煎煮法，水蒸氣蒸餾法，滲濾等)相比，具有提取時間短(＜30分鐘)、提出率高(增大2～3倍)、低溫提取有利于有效成分的保護等優(yōu)點。目前超聲技術(shù)已廣泛應用于中藥質(zhì)量分析和少量提取中，用于大規(guī)模生產(chǎn)還較少，有待于進一步摸索。
酶工程技術(shù)：中草藥成分復雜，有有效成分，也有如蛋白質(zhì)等非需成分。非需成分一方面影響植物細胞中活性成分的浸出，另一方面也影響中藥液體制劑的澄清度。選用恰當?shù)拿?，可通過酶反應較溫和地將植物組織分解，加速有效成分的釋放提?。贿x用相應的酶可將影響液體制劑的雜質(zhì)如淀粉、蛋白質(zhì)、果膠等分解去除，也可促進某些極性低的脂溶性成分轉(zhuǎn)化為糖苷類易溶于水的成分而有利于提取。
超濾技術(shù)：超濾技術(shù)是60年代發(fā)展起來的一種以多孔性半透膜——超濾膜作為分離介質(zhì)的膜分離技術(shù)，具有分離不同分子量分子的功能。近幾年，國內(nèi)外學者將其應用于中藥提取液的澄清分離，效果良好，可與其他分離方法如高速離心法、醇處理法等結(jié)合用于中藥液體制劑的澄清分離、提取、濃縮，而且還可用于除菌、除熱源。目前該技術(shù)用于中藥生產(chǎn)剛剛起步，試驗研究較多，用于大規(guī)模生產(chǎn)還有待于進一步完善提高。
高速逆流色譜分離技術(shù)(HSCCC)：是一種不用任何固態(tài)載體或支撐體的液液分配色譜技術(shù),其分離效率高，產(chǎn)品純度高，不存在載體對樣品的吸附和粘染，具有制備量大和溶劑消耗少等優(yōu)點。目前，高速逆流色譜儀已成功地開發(fā)出分析型、生產(chǎn)型兩大類，用于中草藥成分的分離制備和定量分析。進樣量可從毫克級到克級，進樣體積可從毫升到幾百毫升，不僅適用于非極性化合物的分離也適用于極性化合物的分離，還可用于中藥粗提取物中各組分的分離，也可用于進一步精制。
除上述技術(shù)外，大孔吸附樹脂純化分離技術(shù)、高速離心分離技術(shù)也早已廣泛應用于中藥提取物的生產(chǎn)。

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