阿米三嗪蘿巴新片風(fēng)險管理拉開序幕

阿米三嗪蘿巴新片，是一種用于治療老年人認(rèn)知和慢性感覺神經(jīng)損害有關(guān)癥狀的藥物。因為缺乏有力的證據(jù)來證明其確切療效，這種在法國已經(jīng)撤市的藥物在我國也面臨最后的生死關(guān)頭。上周，記者從國家藥品評價中心暨國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心得到消息，對于這種藥品的再評價工作已經(jīng)開展。圍繞阿米三嗪蘿巴新片開展再評價研究的來龍去脈，該中心的有關(guān)負(fù)責(zé)人進(jìn)行了詳細(xì)解讀。

療效評價證據(jù)不足 存在少見不良反應(yīng)——已退出法國市場

阿米三嗪蘿巴新片在上世紀(jì)70年代就已經(jīng)在法國上市，當(dāng)時批準(zhǔn)的適應(yīng)證是：治療老年人認(rèn)知和慢性感覺神經(jīng)損害的有關(guān)癥狀(不包括阿爾茨海默病和其他類型的癡呆)；血管源性視覺損害和視野障礙的輔助治療；血管源性聽覺損害、眩暈和/或耳鳴的輔助治療。

“隨著時代的進(jìn)步，科技的發(fā)展，人們對醫(yī)藥研究手段的認(rèn)識在不斷進(jìn)步，藥物的臨床評價標(biāo)準(zhǔn)也在不斷改變，阿米三嗪蘿巴新片是在上個世紀(jì)70年代末上市的，近年來受到質(zhì)疑。而且在臨床使用中，這種藥物被發(fā)現(xiàn)具有少見的藥品不良反應(yīng)。也就是說，在療效證據(jù)不確切的同時，也存在一定的安全性問題，需要重新對其衡量利弊。”國家藥品評價中心的相關(guān)負(fù)責(zé)人介紹。

目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，該藥品的不良反應(yīng)包括：體重減輕，周圍神經(jīng)病變；惡心、上腹部沉悶或燒灼感、消化不良、排空障礙；失眠、嗜睡、激動、焦慮、頭暈；心悸。

正是基于這種背景，法國的藥品管理部門法國衛(wèi)生安全和健康產(chǎn)品局（AFSSAPS）在重新評價血管擴(kuò)張劑的風(fēng)險效益比后認(rèn)為，阿米三嗪蘿巴新片在治療已批準(zhǔn)的三個適應(yīng)證方面療效證據(jù)不充分，該藥有少見的外周神經(jīng)病變及體重減輕的副作用，要求法國施維雅藥廠按照新的療效評價標(biāo)準(zhǔn)提交相關(guān)臨床研究證據(jù)。法國施維雅藥廠從企業(yè)發(fā)展策略及經(jīng)濟(jì)角度考慮，不愿再對其進(jìn)行新的臨床試驗，隨后主動在法國市場撤出該產(chǎn)品。基于法國施維雅藥廠的決定，AFSSAPS撤銷阿米三嗪蘿巴新片的法國市場授權(quán)許可證，該決定于2005年9月28日生效。

這位負(fù)責(zé)人介紹，“法國施維雅藥廠的阿米三嗪蘿巴新片曾經(jīng)在55個國家銷售。截至2007年6月份，全球共有18個國家和地區(qū)仍然保留阿米三嗪蘿巴新片的銷售，上市銷售藥品由施維雅公司在葡萄牙、埃及、孟加拉國、巴基斯坦、中國及韓國的6個生產(chǎn)廠生產(chǎn)。其中，施維雅（天津）制藥有限公司生產(chǎn)的阿米三嗪蘿巴新片除在我國大陸地區(qū)銷售外，還出口緬甸、菲律賓、新加坡、泰國、越南等國家或地區(qū)?！?/p>

上市時間早 文獻(xiàn)質(zhì)量較低——回顧性研究無法提供充分證據(jù)

在獲悉該藥物在法國撤市消息后，我國藥品監(jiān)管部門曾組織醫(yī)藥學(xué)專家討論阿米三嗪蘿巴新片在我國患者中應(yīng)用的有效性、安全性。由于該藥品上市較早，研究資料不足，專家依據(jù)臨床經(jīng)驗作出的判斷并不一致，我國藥品監(jiān)管部門隨即要求施維雅公司對該藥品的療效和安全性開展回顧性研究。

回顧性研究顯示，就質(zhì)量較好的發(fā)表文獻(xiàn)來看，大多支持阿米三嗪蘿巴新片具有一定療效，但由于阿米三嗪蘿巴新片上市前后均沒有很好的大規(guī)模隨機(jī)對照臨床試驗對其療效進(jìn)行驗證，對其療效難以下定論。發(fā)表文獻(xiàn)中未明確說明有無不良反應(yīng)的占63.4%，有不良反應(yīng)的報告對關(guān)聯(lián)性分析缺乏詳細(xì)的描述，已報道的不良反應(yīng)發(fā)生率較高的有嗜睡、厭食和疲勞，分別為20.00%、14.29%、12.14%。報告發(fā)生數(shù)前三位的是胃腸道反應(yīng)、體重減輕和周圍神經(jīng)病變，分別為761、52和27例，對應(yīng)發(fā)生率為4.26%、1.42%、0.10%。

國家藥品評價中心組織有關(guān)專家對該項研究進(jìn)行了綜合評價：該項研究采用的方法學(xué)適當(dāng)，基于現(xiàn)有資料所得出的研究結(jié)論客觀、真實。由于該品種上市較早，上市前在國外也沒有設(shè)計良好的臨床試驗，現(xiàn)有文獻(xiàn)質(zhì)量較低，其臨床有效性證據(jù)尚不充分，建議相關(guān)企業(yè)開展規(guī)范的隨機(jī)對照臨床研究。

使用療效評價新標(biāo)準(zhǔn) 保證樣本足夠大——新的臨床評價積極推進(jìn)

為保證公眾用藥安全有效，我國藥監(jiān)部門要求該藥的生產(chǎn)企業(yè)，在藥品批準(zhǔn)文件有效期內(nèi)開展臨床研究，以系統(tǒng)評價阿米三嗪蘿巴新片的有效性。臨床研究必須使用新的有效性評價標(biāo)準(zhǔn)，并應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行《藥品臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》；制定并采取措施嚴(yán)格限制該藥品的臨床使用，將用藥范圍控制在已使用該藥品且醫(yī)生認(rèn)為必須繼續(xù)使用的人群范圍內(nèi)，不得擴(kuò)大到新的使用人群；建立有效的信息溝通機(jī)制；通過有效途徑向公眾和臨床醫(yī)院（醫(yī)師）告知該藥品的療效和安全性評價情況；對阿米三嗪蘿巴新片不良反應(yīng)進(jìn)行重點(diǎn)監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)及時上報。

阿米三嗪蘿巴新片臨床療效再評價應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注關(guān)鍵問題，包括：以“非癡呆知功能損害”為適應(yīng)證開展上市后評價，驗證阿米三嗪蘿巴新片的臨床療效；研究應(yīng)采用多中心、隨機(jī)、盲法、平行對照臨床試驗設(shè)計。由于神經(jīng)精神類藥品普遍缺乏公認(rèn)的陽性對照藥，推薦使用安慰劑對照；試驗應(yīng)有足夠的樣本量，應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)的要求；應(yīng)選擇適宜的受試者；試驗應(yīng)有足夠的療程以觀察療效和安全性；有效性指標(biāo)應(yīng)科學(xué)并是當(dāng)前公認(rèn)；安全性指標(biāo)應(yīng)全面。

之所以以“非癡呆性血管性認(rèn)知功能損害”為適應(yīng)證開展臨床評價，原因為“非癡呆性血管性認(rèn)知功能損害”是阿米三嗪蘿巴新片原批準(zhǔn)適應(yīng)證之一“老年人認(rèn)知損害有關(guān)癥狀”的規(guī)范和具體化。血管性認(rèn)知功能損害是指由心腦血管病及腦血管病危險因素（如高血壓、糖尿病和高血脂等）導(dǎo)致認(rèn)知功能下降的綜合征。非癡呆性血管性認(rèn)知功能損害是血管性癡呆前期階段，其認(rèn)知功能損傷程度尚未達(dá)到癡呆水平。

目前，施維雅（天津）公司正根據(jù)專家咨詢會意見修改臨床試驗方案，臨床研究工作正在積極推進(jìn)中。而另外兩家國內(nèi)企業(yè)，常州制藥廠有限公司和南陽普康集團(tuán)衡淯制藥有限公司的試驗方案正在進(jìn)行論證。

“其實，披露阿米三嗪蘿巴新片療效和風(fēng)險的權(quán)衡問題的意義是多方面的。對于患者，我們需要保障其知情權(quán)，患者知曉情況后，可以咨詢醫(yī)生最佳的治療方案，自主決定是否繼續(xù)使用。對于醫(yī)生來講，及時了解藥品信息，不再給臨床研究受試者之外的新患者處方此藥品；明確告知患者本藥品目前正在按新的療效評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床療效再評價，如醫(yī)生認(rèn)為必須繼續(xù)使用的，應(yīng)憑處方使用；及時報告病人用藥情況和藥品不良反應(yīng)信息；這些對合理用藥，保證用藥安全具有極大的促進(jìn)作用。值得關(guān)注的是，阿米三嗪蘿巴新片在臨床用量較大，也在醫(yī)保目錄中，此信息的披露對于醫(yī)保目錄的制定部門也應(yīng)該有所觸動?！边@位負(fù)責(zé)人告訴記者，“2004年，這個藥物沒有撤市之前，法國相關(guān)部門利弊權(quán)衡，曾經(jīng)對國家支付的費(fèi)用做過調(diào)整?！?/p>

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