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      SANAD研究帶來癲癇治療新啟示——抗癲癇新藥與傳統(tǒng)藥物治療癲癇部分發(fā)作的療效比較
      
        
      
            醫(yī)案日記
            2023-06-19 13:19:08
        
      

        
      
           
      癲癇是世界范圍內的常見病，其中70%的患者在開始藥物治療后很短時間內即可獲得長期緩解
      。目前
      ，卡馬西平被推薦作為癲癇的部分發(fā)作患者的首選用藥
        。
      在過去15年里
      ，新一代抗癲癇藥相繼問世并上市
      ，如噻加賓
      、加巴噴丁和瑞馬西胺(remacemide)等
      。然而目前有試驗證明，這些藥物的療效都不如卡馬西平
      ，且沒必要進一步研究它們是否可能作為一線藥物
      。對加巴噴丁、拉莫三嗪
      、奧卡西平和托吡酯的隨機對照試驗表明，它們單藥治療有效
      ，但由于某些原因
      ，這些試驗結果并未給臨床實踐或制定政策提供信息。為此
      ，研究者進行了拉莫三嗪可替代卡馬西平成為癲癇部分發(fā)作治療的新標準——SANAD研究
      ，研究采取開放、隨機
      、對照的研究方法
      ，旨在比較標準治療與新一代抗癲癇藥物在癲癇控制
      、耐受性、生活質量和衛(wèi)生經濟學等方面的差異
      。以下就SANAD研究中的A組試驗結果作一介紹
      。
      五種藥物的隨機對照研究
      如果患者在過去的1年有兩次或更多次臨床明確的非誘發(fā)性癲癇發(fā)作，經臨床醫(yī)師判斷
      ，卡馬西平是相對于丙戊酸鈉更好的標準治療選擇
      ，則入組SANAD研究的A組。入組標準還包括：新診斷癲癇患者
      ，單藥治療失敗的癲癇患者(只要該治療失敗藥物不是將被隨機分組的藥物)
      ，曾經有過緩解但撤藥后又復發(fā)的癲癇患者。排除標準包括：臨床醫(yī)生認為存在治療禁忌證
      ，所有的癇性發(fā)作是急性癥狀性發(fā)作(包括高熱驚厥)
      ，年齡≤4歲，有進展性神經系統(tǒng)疾病
      。
      入組患者按1∶1∶1∶1∶1的比例隨機接受卡馬西平
      、加巴噴丁、拉莫三嗪
      、奧卡西平和托吡酯治療
      。治療目的是用最小劑量的藥物有效控制癲癇。入組后3
      、6
      、12個月必須隨訪患者，隨后1年隨訪1次
      。
      研究主要終點有兩方面：從隨機化到治療失敗的時間
      ；從隨機化到獲得1年癲癇緩解的時間。次要終點包括：從隨機化到第一次癲癇發(fā)作的時間
      ；獲得2年緩解的時間
      ；隨機化后出現(xiàn)有臨床意義的不良事件和不良反應發(fā)生率。
      對生存數據的初始分析采用時序檢驗和Cox比例風險模型
      。對主要臨床終點采用意向性治療分析和完成治療分析
      。
      五種藥物的優(yōu)勢比較
      從1999年12月1日至2004年8月31日隨機化結束，共納入了1721例患者：卡馬西平組378例
      ，加巴噴丁組377例
      ，拉莫三嗪組378例，奧卡西平組210例
      ，托吡酯組378例
      。88%的患者為隱源性或癥狀性部分發(fā)作，10%為未分類的癲癇。最終有49例患者從各種分析中被排除
      。
      A組試驗完成了94%的患者隨訪(隨訪5406患者年)
      ，預期完成5462患者年。71例死亡患者中10例與癲癇相關
      ，卡馬西平組1例
      ，加巴噴丁組2例，拉莫三嗪組4例
      ，奧卡西平組3例
      ，托吡酯組無。其余61例患者死于其他原因
      。藥物間治療失敗時間有顯著差異
      ，在整個試驗過程中的配對分析發(fā)現(xiàn)，拉莫三嗪優(yōu)于其他所有藥物
      ，加巴噴丁和托吡酯表現(xiàn)最差
      。
      各組治療失敗的原因不同：卡馬西平和托吡酯組因不良事件而治療失敗的可能性最大，而拉莫三嗪和加巴噴丁組可能性最?div   id="jfovm50"   class="index-wrap">?div   id="jfovm50"   class="index-wrap">；加巴噴丁由于癲癇控制不佳而治療失敗的可能性最大，卡馬西平的可能性最小
      ，但優(yōu)于托吡酯
      ，拉莫三嗪和卡馬西平之間相比無顯著差異。這些結果支持了拉莫三嗪在療效方面不遜于卡馬西平
        。
      對于奧卡西平的分析是從2001年6月1日患者入組開始的
        ，表明奧卡西平和卡馬西平總的治療失敗率相似，奧卡西平不良反應也許比卡馬西平少
        ，但奧卡西平也因癲癇控制不佳而失敗的可能性更大
        。這些表現(xiàn)似乎并不支持奧卡西平在療效方面不遜于卡馬西平的觀點。各個藥物之間到癲癇緩解12個月的時間有顯著差異
        ，加巴噴丁和托吡酯是最不可取的兩種治療藥物
        。加巴噴丁不僅與卡馬西平有顯著差異，同樣和拉莫三嗪
        、奧卡西平相比也有顯著差異
        。
      意向性治療分析包括了治療失敗后的隨訪數據，一種新藥治療失敗后(不包括奧卡西平)
        ，換用卡馬西平后可獲得緩解
        。但若服用卡馬西平治療又失敗后，換用拉莫三嗪?div   id="jpandex"   class="focus-wrap mb20 cf">？芍匦芦@得緩解
      。在整個治療期的比較中
      ，卡馬西平和拉莫三嗪之間的差異似乎很小
      ，盡管拉莫三嗪在第1年具有4%的劣效
      ，但至第2年時已無顯著差異，4~5年時療效更佳
      。這些結果表明
      ，拉莫三嗪在主要療效終點方面不遜于卡馬西平。
      研究過程中約50%的患者報告了不良事件
      ，但各藥物之間的差異不大
      。在意向性治療人群中，拉莫三嗪是不良事件報告人數最少的藥物
      ，而托吡酯最多
      。無力、頭痛
      、乏力是最常見的單獨癥狀
      ，但這對于藥物沒有特異性。抑郁
      、記憶障礙和各種精神癥狀常見
      ，尤其多見于托吡酯組。皮疹是常見的非中樞神經系統(tǒng)癥狀
      ，卡馬西平和奧卡西平組多見
      ，拉莫三嗪組皮疹發(fā)生率稍低?div   id="4qifd00"   class="flower right">
      ？傊?div   id="4qifd00"   class="flower right">
      ，與治療失敗相關的最常見不良事件是皮疹：卡馬西平、奧卡西平和拉莫三嗪組皮疹發(fā)生率分別為7%
        、6%的和3%
        。
      生活質量分析表明，兩年時各治療組患者的生活質量幾乎無顯著差異
        ，與卡巴噴丁相比
        ，托吡酯可降低患者的焦慮發(fā)生率，但與拉莫三嗪和奧卡西平相比
        ，這種降低并無顯著意義
        。與其他抗癲癇藥相比，拉莫三嗪可有效降低抑郁的發(fā)生危險
        ，與加巴噴丁相比具有顯著差異
        。
      兩項對每個生命質量調整年(QALY)的成本分析分別對卡馬西平、加巴噴丁
        、拉莫三嗪和托吡酯及卡馬西平
        、加巴噴丁、拉莫三嗪、奧卡西平和托吡酯進行了比較
        。第一項分析結果顯示
        ，卡馬西平和拉莫三嗪的估計值最低；第2項分析顯示
        ，加巴噴丁費用增加而QALY減少
        ，因此拉莫三嗪更具成本—效益比，也更具優(yōu)勢
        。
      新的治療標準
      對于需要單藥治療的癲癇部分發(fā)作患者
        ，拉莫三嗪顯著好于之前的標準治療(卡馬西平)和新一代抗癲癇藥物加巴噴丁及托吡酯。至12個月癲癇緩解的時間
        ，拉莫三嗪不遜于卡馬西平
        。
      該研究是非盲的，這種狀態(tài)更接近于臨床實踐
        ，因此大大降低了研究成本
      ，從而提高了研究可行性。為了消除某些顧慮如治療期間與其他藥物間的相互作用
      、生育期婦女的處理
      、藥物劑量或劑型等，研究者隨機選擇了1721例患者
      ，并對其進行了長期隨訪
      ，這對一項小規(guī)模臨床試驗是不可能實現(xiàn)的。
      SANAD是惟一一項大型藥物比較性試驗
      ，包括生活質量
      、衛(wèi)生經濟和臨床評估。與既往的研究結果一致
      ，應答者可能比不應答者有更好的結果和更佳的當前狀態(tài)
      。對臨床主要結果進行的分析表明，與其他抗癲癇藥物相比(奧卡西平除外)
      ，拉莫三嗪的治療失敗率最低
      ，并具顯著差異；對于到12個月緩解的時間和耐受性
      ，拉莫三嗪與卡馬西平無顯著差異
      ，即拉莫三嗪在這些方面的結果不遜于卡馬西平。
      在考慮到患者可能同時接受其他藥物治療的情況下
      ，拉莫三嗪的耐受性優(yōu)于卡馬西平
      ，且長期療效不劣于卡馬西平，因此支持多數癲癇的部分發(fā)作患者首選拉莫三嗪治療
      。經濟分析結果表明
      ，拉莫三嗪在防止每次癲癇發(fā)作和每個QALY的費用方面優(yōu)于卡馬西平
      。就成本—效益而言，拉莫三嗪更優(yōu)于卡馬西平
      。
      

          
      本文地址:http://www.mcys1996.com/zhongyizatan/77046.html.
      
          
      
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