類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療領(lǐng)域熱點(diǎn)問題的探討

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療領(lǐng)域熱點(diǎn)問題的探討

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種發(fā)病機(jī)制尚不十分明確的自身免疫性疾病，有相當(dāng)高的致殘率，而我國有非常龐大的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者群。目前，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療藥物包括非甾體類抗炎藥、抗風(fēng)濕藥、新型生物制劑等。此外，造血干細(xì)胞移植和基因治療研究在近年來成為熱點(diǎn)。值得關(guān)注的是，近兩年開展的一系列關(guān)于新型生物制劑、基因治療的研究，在給治療領(lǐng)域帶來希望的同時(shí)，一些不盡理想甚至失敗的治療結(jié)果，其深層次的原因值得醫(yī)學(xué)界深入探討。

基因療法可能背了“黑鍋”

被寄予很大希望的基因療法在去年夏天因?yàn)橐幻麐D女的死亡而蒙上陰影。于是，美國食品藥品管理局（FDA）下令暫停了導(dǎo)致此例死亡的被稱為“tgAAC94”的抗腫瘤壞死因子-α（TNF-α）藥物的有關(guān)臨床試驗(yàn)，并調(diào)查其他28項(xiàng)使用腺相關(guān)病毒的基因療法試驗(yàn)。這使社會(huì)公眾和醫(yī)學(xué)界對(duì)基因療法產(chǎn)生了極大的疑慮。值得關(guān)注的是，美國科研人員近期對(duì)此提出了新看法。美國華盛頓大學(xué)和西雅圖風(fēng)濕病學(xué)會(huì)的Mease博士在不久前召開的美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）第71屆學(xué)術(shù)年會(huì)上指出，尸檢結(jié)果和對(duì)病毒傳遞的TNF-α抗體基因的基因組學(xué)分析表明，tgAAC94與患者死亡無直接的因果關(guān)系，組織胞漿菌感染和腹膜后間隙出血是真正的罪魁禍?zhǔn)?。那名死亡婦女在接受tgAAC94治療幾天后出現(xiàn)低燒和疲倦，隨后病情惡化。組織樣本的基因組學(xué)分析表明，其膝部注射部位的tgAAC94濃度為50萬拷貝/微克，但其他組織則為30拷貝/微克，且各組織野生型腺相關(guān)病毒載體(AAV)拷貝處于較低或不可檢測水平。調(diào)查證實(shí)，tgAAC94并未受到組織胞漿菌或其他微生物污染。該婦女患者也接受了阿達(dá)木單抗治療，TNF抗體水平并未升高。

美國梅奧醫(yī)療中心的Matteson博士也認(rèn)為，基因療法不太可能與患者的死亡有關(guān)，但tgAAC94導(dǎo)致感染的可能性目前尚不能排除。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者即使未接受藥物治療，感染的風(fēng)險(xiǎn)也很高，當(dāng)給予抗TNF抗體后，風(fēng)險(xiǎn)無疑會(huì)增加，問題的關(guān)鍵是基因療法是否會(huì)進(jìn)一步增加感染風(fēng)險(xiǎn)。

該事件不禁讓人回想起1999年一名18歲志愿者接受基因治療后死亡的事件。由于該志愿者缺乏鳥氨酸脫羧酶，機(jī)體對(duì)腺病毒載體產(chǎn)生了嚴(yán)重的免疫反應(yīng)。Mease博士說，tgAAC94使用的載體是安全的，這種載體用來輸送表達(dá)免疫球蛋白的基因靶向作用于TNF受體，其作用機(jī)制與阿達(dá)木單抗相似。試驗(yàn)的另外嚴(yán)重不良反應(yīng)事件是一例患者注射tgAAC94部位發(fā)生了膿毒性關(guān)節(jié)炎，其他患者則耐受性良好。Matteson博士透露，有關(guān)部門很可能將對(duì)tgAAC94的臨床試驗(yàn)是否應(yīng)該繼續(xù)的問題進(jìn)行討論。

生物制劑的療效令人困惑

重組蛋白和單克隆抗體藥物的不斷涌現(xiàn)，的確給千百萬類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者帶來了福音，但目前不少生物制劑的療效與治療的理想目標(biāo)仍然有一定差距。據(jù)統(tǒng)計(jì)，接受TNF抑制劑治療的患者中約有60%未達(dá)到“真實(shí)的臨床應(yīng)答”水平。多倫多大學(xué)的Keystone博士將“真實(shí)”定義為符合ACR50標(biāo)準(zhǔn)，即腫脹、觸痛關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)和其他疾病嚴(yán)重度的客觀量度減少50%。除許多患者在初次治療時(shí)對(duì)TNF抑制劑不應(yīng)答外，還存在二次治療失敗的問題，平均每年約有10%的患者不得不因此停藥。而研究顯示，最近獲批的名為“abatacept”的藥物和利妥昔單抗可用于經(jīng)緩解病情類抗風(fēng)濕藥(DMARDs)治療無效的患者。

美國斯坦福大學(xué)的Strand教授在ACR年會(huì)上表示，生物制劑的臨床療效讓人捉摸不透。由于它們在動(dòng)物、體外模型與在人體上的作用機(jī)制可能不同，因此其療效及副作用難以預(yù)測。紐約大學(xué)、關(guān)節(jié)病醫(yī)院的Pincus博士也表達(dá)了同樣的憂慮：臨床試驗(yàn)的結(jié)果通常與臨床藥物應(yīng)用的表現(xiàn)大相徑庭，因此臨床試驗(yàn)的結(jié)果不一定能應(yīng)用于臨床實(shí)踐。他舉例說，有關(guān)DMARDs治療在進(jìn)行到一年時(shí)，結(jié)果可能顯示受試生物藥物的療效無顯著差異，但將該試驗(yàn)時(shí)間延長至5年，各藥物的療效差異則暴露無遺。另外，臨床試驗(yàn)對(duì)個(gè)體的選擇條件非常嚴(yán)格，使得個(gè)體差異較小，這會(huì)影響到對(duì)藥物臨床應(yīng)用表現(xiàn)的評(píng)估，因?yàn)槿脒x標(biāo)準(zhǔn)會(huì)使95%的初選患者被排除，結(jié)果很可能是臨床試驗(yàn)對(duì)象不具有廣泛性和代表性。此外，某些臨床試驗(yàn)過分關(guān)注指標(biāo)，例如腫脹和觸痛關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)，而忽視了整體生命質(zhì)量。Pincus博士推薦應(yīng)用健康評(píng)定調(diào)查問卷(HAQ)，“這只需花費(fèi)不到一分鐘的時(shí)間，對(duì)于臨床實(shí)踐和臨床試驗(yàn)都切實(shí)可行”。

盡管如此，Strand博士仍滿懷信心地說：“新的生物制劑有望為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者帶來新希望。Belimumab、atacicept、AMG623、B3-FCc和BR3-Fc等都處于早期臨床試驗(yàn)階段，其療效與利妥昔單抗不同。而利妥昔單抗和abatacept是迄今為止被批準(zhǔn)用于經(jīng)TNF抑制劑治療無效的患者的僅有的兩種生物制劑?！倍鄠惗啻髮W(xué)的Keystone博士也介紹說，最近由歐洲和加拿大風(fēng)濕病協(xié)會(huì)制訂的利妥昔單抗臨床應(yīng)用指南指出，該藥可在對(duì)TNF抑制劑無效患者、B細(xì)胞淋巴瘤患者、結(jié)締組織病或自身免疫紊亂患者中應(yīng)用；乙型肝炎患者屬于禁忌人群，因?yàn)槔孜魡慰箍稍黾右倚透窝撞《净钚?。利妥昔單抗的初次治療時(shí)間不應(yīng)少于16周，患者初次治療有效但隨后惡化或疾病活動(dòng)度未改善可被認(rèn)為是復(fù)發(fā)。

新生物制劑研究值得期待

抗TNF-α藥物的出現(xiàn)是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療的重大進(jìn)展。來自荷蘭萊頓大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的研究人員在ACR年會(huì)上介紹的聚乙二醇化人TNF-α單克隆抗體Fab片段塞妥珠單抗（certolizumab pegol)的兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)表明，塞妥珠單抗與標(biāo)準(zhǔn)劑量（每周至少10毫克）的甲氨蝶呤聯(lián)用，可使類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)觸痛和腫脹癥狀顯著改善，同時(shí)疾病的進(jìn)程也會(huì)延緩。其中一項(xiàng)名為“類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎PID1”試驗(yàn)的結(jié)果顯示，根據(jù)ACR50標(biāo)準(zhǔn)，近40%接受塞妥珠單抗+標(biāo)準(zhǔn)劑量的甲氨蝶呤治療的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的癥狀獲得改善，而安慰劑+標(biāo)準(zhǔn)劑量甲氨蝶呤組的這一比例僅為7.6%，具有顯著性差異。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎PID2試驗(yàn)則通過X射線衡量關(guān)節(jié)的破壞程度。其結(jié)果顯示，塞妥珠單抗+標(biāo)準(zhǔn)劑量甲氨蝶呤比單用甲氨蝶呤能更有效地阻止類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展。據(jù)該醫(yī)學(xué)中心的Heijde博士報(bào)道，塞妥珠單抗在人群中的耐受性良好，不良反應(yīng)包括輕微的高血壓和背部疼痛。但是，與安慰劑相比，塞妥珠單抗可稍微增加感染和惡性腫瘤的發(fā)生率。他們下一步的研究將專注于塞妥珠單抗在早期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中的療效。以往有許多試驗(yàn)表明，應(yīng)用抗TNF-α藥物越早，則長期療效越佳。

Heijde博士還介紹說，單克隆抗體家族中的后起之秀——denosumab能顯著延節(jié)炎患者骨侵蝕的進(jìn)程。研究表明，densoumab可靶向作用于人核因子活化因子受體配體(RANKL)，一年兩次皮下注射給藥即可。遺憾的是，該藥對(duì)骨間隙狹窄或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床癥狀的療效并不顯著。Densoumab的主要適應(yīng)證是骨質(zhì)疏松癥，目前處于臨床試驗(yàn)的后期階段。其對(duì)RANKL的親和力非常強(qiáng)。隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)表明，denosumab與安慰劑一樣安全，無嚴(yán)重不良反應(yīng)事件發(fā)生。由于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是誘發(fā)骨質(zhì)疏松癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此denosumab無疑可以起到“一石二鳥”的作用——既可以延緩骨質(zhì)丟失，又可以預(yù)防骨侵蝕。然而，對(duì)于嚴(yán)重的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，由于densoumab未能明顯改善臨床癥狀，因此需聯(lián)合應(yīng)用其他抗風(fēng)濕藥物，但聯(lián)合用藥的安全性需要進(jìn)一步評(píng)價(jià)。

斯坦福大學(xué)開展的兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)都證實(shí)，一種已經(jīng)在日本上市的、被用于治療罕見血管濾泡性淋巴結(jié)增生癥的新型白細(xì)胞介素-6（IL-6）抑制劑——tocilizumab能改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎癥狀和疾病活動(dòng)度。一項(xiàng)名為“dubbedTOWARD”的試驗(yàn)顯示，采用tocilizumab治療（劑量為8毫克/千克，治療24周），38%的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者癥狀改善達(dá)到ACR50標(biāo)準(zhǔn)；另一項(xiàng)名為“OPTION”的試驗(yàn)則表明，44%的患者應(yīng)答達(dá)到ACR50標(biāo)準(zhǔn)。

斯坦福大學(xué)的Genovese博士興奮地說，IL-6的作用非常廣泛，包括激活T細(xì)胞和破骨細(xì)胞，促進(jìn)B細(xì)胞的生長，這些均與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎密切相關(guān)。Tocilizumab是一種靶向作用于IL-6受體的單克隆抗體，而目前尚無其他作用于IL-6通路的藥物。臨床試驗(yàn)表明，tocilizumab對(duì)經(jīng)DMARDs治療無應(yīng)答的患者有效。

維也納醫(yī)科大學(xué)的Smolen博士說，依靠目前已有的治療手段，仍然有超過50%的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者未達(dá)到50%的改善水平。健康評(píng)估問卷（HAQ)和36-整體健康調(diào)查問卷(SF-36)調(diào)查均提示，tocilizumab能有效提高類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的生活質(zhì)量。兩項(xiàng)試驗(yàn)證實(shí)，tocilizumab改善疲勞癥狀的功效是安慰劑的兩倍。但放射照相數(shù)據(jù)表明，tocilizumab對(duì)關(guān)節(jié)損傷無效。由于IL-6參與炎癥的各個(gè)環(huán)節(jié)，因此除類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎外，tocilizumab還可能對(duì)其他炎癥性疾病有效。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎目前仍未有特效療法，但假如通過綜合治療，患者的情況還是能得到一定的治療和緩解的，治療方法包括藥物治療、外敷治療、手術(shù)治療等。

1、藥物治療。

藥物治療的方案應(yīng)根據(jù)患者的個(gè)人情況而個(gè)體化，不能盲目用藥。藥物治療主要包括非甾類抗炎藥、慢作用抗風(fēng)濕藥、免疫抑制劑、免疫和生物制劑及植物藥等。

（1）非甾類抗炎藥。有抗炎、止痛、解熱作用，是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療中最為常用的藥物，適用于活動(dòng)期等各個(gè)時(shí)期的患者。常用的非甾類抗炎藥物包括雙氯芬酸、萘丁美酮、美洛昔康、塞來昔布等。

（2）慢作用抗風(fēng)濕藥。又被稱為二線藥物或抗風(fēng)濕藥物。常用的慢作用抗風(fēng)濕藥有甲氨蝶呤，口服或靜注；柳氮磺吡啶，從小劑量開始，逐漸遞增，以及羥氯喹、來氟米特、環(huán)孢素、金諾芬、白芍總苷等。

（3）免疫抑制劑。嚴(yán)重類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者在適用其它藥物無效的情況下，可應(yīng)用免疫抑制劑。停藥情況下或激素減量的患者常用的有硫唑嘌呤，每次50mg，每日2～3次。環(huán)磷酰胺每次50mg，每日2次。特癥狀或?qū)嶒?yàn)室檢查有所改善后，逐漸減量。維持量為原治療量的1/2～2/3。連續(xù)用3～6個(gè)月。但使用免疫抑制劑會(huì)出現(xiàn)副作用，具體有骨髓抑制、白細(xì)胞及血小板下降，肝臟毒性損害及消化道反應(yīng)、脫發(fā)、閉經(jīng)、出血性拼膀光炎等。

（4）生物制劑。目前在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療上，已經(jīng)有幾種生物制劑被批準(zhǔn)上市，并且取得了一定的療效，尤其在難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療中發(fā)揮了重要作用。

（5）植物藥。目前，已有多種用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的植物藥，如雷公藤、白芍總甙、青藤堿等。部分藥物對(duì)治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎具有一定的療效，但是具體的作用機(jī)制需進(jìn)一步研究。

2、外敷治療。使用中藥外敷不僅副作用較少，還能通過調(diào)節(jié)人體的免疫功能，有效地緩解病情，改善體質(zhì)，減少激素撤減過程中復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)性，減少發(fā)作次數(shù)和發(fā)作嚴(yán)重程度，從而能有效地減緩甚至阻止疾病的進(jìn)程?！?

3、手術(shù)治療。以往一直認(rèn)為外科手術(shù)只適用于晚期畸形病例。目前對(duì)僅有1～2個(gè)關(guān)節(jié)受損較重、經(jīng)水楊酸鹽類治療無效的患者也可以試用早期滑膜切除術(shù)來治療或緩解癥狀。后期病變靜止，關(guān)節(jié)有明顯畸形的患者可行截骨矯正術(shù)，關(guān)節(jié)強(qiáng)直或破壞可作關(guān)節(jié)成形術(shù)、人工關(guān)節(jié)置換術(shù)。負(fù)重關(guān)節(jié)可作關(guān)節(jié)融合術(shù)等。

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎應(yīng)該注意什么？類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎注意事項(xiàng)？

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是生活中很常見的一種疾病，這主要是由于長期生活習(xí)慣不當(dāng)導(dǎo)致的，一旦患病就需要做好護(hù)理工作，如果護(hù)理不當(dāng)就很可能會(huì)導(dǎo)致并且加重，對(duì)健康造成很多不利的影響，那么類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎應(yīng)該注意什么？類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎注意事項(xiàng)？下面就來詳細(xì)了解吧。
1、居住環(huán)境要干燥、暖和
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患者居住的房屋應(yīng)該通風(fēng)、向陽，保持屋內(nèi)空氣新鮮，睡的被子要干燥、輕暖，床鋪要平整，不要在風(fēng)口處睡臥，尤其是寒冷的冬天。
2、多泡腳
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患者要多泡泡腳，熱水應(yīng)該浸及踝關(guān)節(jié)以上，泡腳時(shí)間應(yīng)該在15分鐘左右，目的是為了促進(jìn)下肢血液循環(huán)。另外，洗漱都要用溫水。
3、注意氣候變化
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患者一定要注意氣候的變化，天氣驟冷時(shí)，注意及時(shí)添加異物，注意防寒保暖，防止患病關(guān)節(jié)疼痛。
4、堅(jiān)持鍛煉
健康的體質(zhì)是減緩疼痛的重要方面，不管是否患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，都要堅(jiān)持體育鍛煉，增強(qiáng)身體素質(zhì)，提高人體免疫力。
5、多進(jìn)行物理按摩
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患者在發(fā)病期間可以請專業(yè)的醫(yī)生或理療師進(jìn)行物理按摩，這樣有助于增強(qiáng)患者的肌力，改善局部血液循環(huán)，擴(kuò)大逛街的活動(dòng)范圍。
注意：切記對(duì)老年人的關(guān)節(jié)進(jìn)行非專業(yè)的按摩，因?yàn)椴磺‘?dāng)?shù)陌茨?duì)對(duì)骨質(zhì)疏松的老年人患者帶來嚴(yán)重的后果。
6、注意季節(jié)和疾病的關(guān)系
一般來說夏季是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者比較舒適的季節(jié)，其實(shí)也是治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的最佳實(shí)際，所以在夏季一定要積極予以治療。
注意：不管是夏季還是冬季都要注意防寒、防潮、保暖，有效的避免病情的加重。
7、注意藥物的副作用
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患者避免不了使用特定的藥物予以治療（包括：非甾體抗炎藥、慢性作用抗風(fēng)濕藥、免疫抑制劑、來氟米特、皮質(zhì)激素等）這些藥物雖然能夠緩解病情，減輕病人的痛苦，但是也會(huì)有嚴(yán)重的副作用。
建議：非特殊情況下盡量不使用有強(qiáng)烈副作用的藥物，可以考慮采取中藥治療的方式，這樣副作用相對(duì)較小。
8、注意手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)
雖然類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患者可以通過手術(shù)治療（滑膜切除術(shù)、關(guān)節(jié)鏡下微創(chuàng)手術(shù)、關(guān)節(jié)矯形術(shù)、關(guān)節(jié)融合術(shù)等），但也不能完全消除疼痛，而且手術(shù)治療存在一定的風(fēng)險(xiǎn)。因此，如果要采取手術(shù)治療的患者，一定要注意最大程度的避免手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)（晚期感染，晚期關(guān)節(jié)松動(dòng)，假體磨損等）。
注意：手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)因素不能自我判斷，要根據(jù)醫(yī)生的專業(yè)診斷后根據(jù)醫(yī)生的建議再考慮手術(shù)中存在的風(fēng)險(xiǎn)。
9、預(yù)防類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎
1、注意勞逸結(jié)合，要?jiǎng)谝萁Y(jié)合，活動(dòng)與休息要適度，過于疲勞，人的免疫力也會(huì)隨之下降，容易引發(fā)一些疾病。
2、保持精神的愉快，遇事要注意不可過于激動(dòng)或長期悶悶不樂，保持精神愉快也是預(yù)防類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的一個(gè)方面。推薦閱讀：專家呼吁：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療要及時(shí)
3、預(yù)防和控制感染，細(xì)菌或病毒的感染可能是誘發(fā)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病因素之一，所以預(yù)防和控制體內(nèi)的感染病灶也是很重要的。
4、避免受風(fēng)、受潮和受寒，這些因素在本病的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用。因此，秋冬季節(jié)要防止受風(fēng)寒侵襲，做好保暖措施。

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