西妥昔單抗最新臨床研究進(jìn)展

西妥昔單抗最新臨床研究進(jìn)展

2007年6月1日至5日,第43屆美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)在美國(guó)芝加哥市召開(kāi)。在精彩紛呈的學(xué)術(shù)報(bào)告中,有關(guān)西妥昔單抗的臨床研究進(jìn)展吸引了眾多與會(huì)者的關(guān)注,現(xiàn)摘取其中有代表性的4項(xiàng)研究作一簡(jiǎn)要介紹。

EXTREME Ⅲ期研究結(jié)果

Vermorken等進(jìn)行的多中心、隨機(jī)Ⅲ期研究結(jié)果顯示,在鉑類(lèi)一線(xiàn)治療的基礎(chǔ)上加用西妥昔單抗(Erbitux,愛(ài)必妥),可延長(zhǎng)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(SCCHN)患者的生存時(shí)間。[J Clin Oncol2007,25(18):6091]

既往的試驗(yàn)表明,表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)在幾乎所有SCCHN患者中都有表達(dá),這意味著使用EGFR靶向藥物(如西妥昔單抗)可以治療SCCHN。(Burtness,et al.J Clin Oncol2005,23:5440;Bourhis,et al.J Clin Oncol2006,24:2866)

Vermorken等的研究旨在評(píng)估西妥昔單抗,一種IgG1單克隆抗體,與常規(guī)化療聯(lián)合治療復(fù)發(fā)和(或)轉(zhuǎn)移性SCCHN的有效性和安全性。

該研究的病例納入標(biāo)準(zhǔn)為:Ⅲ~Ⅳ期復(fù)發(fā)和(或)轉(zhuǎn)移性SCCHN,且不適合局部放射治療。

進(jìn)入研究的442例患者被隨機(jī)分為兩組:A組患者(n=222)服用西妥昔單抗(初始劑量:400mg/m2,隨后每周250mg/m2)+順鉑(第1天靜脈輸注100mg/m2)或卡鉑(第1天AUC5)+5-FU(每日1000mg/m2持續(xù)靜脈輸注4天),3周為1療程,最多治療6個(gè)療程;B組患者(n=220)使用的順鉑或卡鉑及5-FU用法與A組相同,當(dāng)患者不能耐受化療毒性或疾病進(jìn)展時(shí)開(kāi)始使用西妥昔單抗。

研究的主要終點(diǎn)為總生存時(shí)間(OS);次要終點(diǎn)包括:無(wú)病生存、有效率、疾病控制率、安全性與患者生活質(zhì)量。隨機(jī)化時(shí)的分層因素(Stratification factors)包括既往化療(如果患者接受局部晚期SCCHN治療,入組前至少6個(gè)月完成治療)和生存質(zhì)量評(píng)分(KPS)

研究結(jié)果顯示,1年內(nèi)442例患者在歐洲35個(gè)地區(qū)被隨機(jī)分組。A、B兩組患者的基線(xiàn)特征包括:男女比例為399/43,中位年齡57歲(33~80歲),中位KPS評(píng)分80(50~100),既往治療包括外科手術(shù)、放射治療(RT)、誘導(dǎo)化療或化療與放療聯(lián)合。腫瘤的主要高發(fā)部位是咽部(47%),其次是喉部(25%)。生存分析顯示,單純化療(B組)患者的中位生存時(shí)間為7.4個(gè)月,化療+西妥昔單抗(A組)的中位生存時(shí)間為10.1個(gè)月,兩組相比有顯著差異(P=0.036)。

結(jié)論:與標(biāo)準(zhǔn)化療相比,化療+西妥昔單抗對(duì)患者生存具有臨床益處。10.1個(gè)月是在Ⅲ期試驗(yàn)中觀(guān)察到的最長(zhǎng)生存時(shí)間。有關(guān)次要終點(diǎn)的分析正在進(jìn)行中。

CRYSTAL Ⅲ期研究結(jié)果

Van Cutsem 等進(jìn)行的隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)CRYSTAL結(jié)果顯示,伊立替康+5-FU+亞葉酸鈣(FA),即FOLFIRI方案聯(lián)合西妥昔單抗一線(xiàn)治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC),可顯著延長(zhǎng)患者無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)。[J Clin Oncol2007,25(18):4000]

在既往接受治療的mCRC患者中,西妥昔單抗聯(lián)合以伊立替康為基礎(chǔ)的治療方案已經(jīng)被證實(shí)有效。該研究旨在比較西妥昔單抗與標(biāo)準(zhǔn)化療方案FOLFIRI聯(lián)合與單純用FOLFIRI一線(xiàn)治療EGFR表達(dá)陽(yáng)性的mCRC患者的療效。

患者按1:1被隨機(jī)分為A、B兩組。A組接受西妥昔單抗(初始劑量:400mg/m2,隨后每周250mg/m2)+每2周1次FOLFIRI(伊立替康180mg/m2,FA400mg/m2,5-FU快速推注400mg/m2,隨后持續(xù)46小時(shí)靜脈輸注2400mg/m2);B組僅接受FOLFIRI方案治療。

主要終點(diǎn)是無(wú)進(jìn)展生存期;次要終點(diǎn)包括總生存期、有效率(RR)、疾病控制率和安全性。

結(jié)果顯示,2004年8月至2005年10月,1217例患者被隨機(jī)分組,608例被分入A組,另外609例被分入B組[所有患者中60%為男性,中位年齡61歲,ECOG-PS評(píng)分:0分占54%,1分占43.5%,2分占2.5%]。A組與B組相比,中位PFS顯著延長(zhǎng)(8.9個(gè)月對(duì)比8個(gè)月,P=0.036);A組的RR顯著增加(46.9%對(duì)比38.7,P=0.005)。兩組治療均可被很好地耐受,主要的3~4級(jí)不良反應(yīng)包括:中性粒細(xì)胞減少癥(A組:26.7%,B組:23.3%)、腹瀉(A組:15.2%,B組:10.5%)、皮膚反應(yīng)(A組:18.7%,B組:0.2%)。

結(jié)論:西妥昔單抗與FOLFIRI聯(lián)合使用可顯著增加患者RR,顯著延長(zhǎng)接受一線(xiàn)治療mCRC患者的PFS,降低疾病進(jìn)展相對(duì)危險(xiǎn)約15%。聯(lián)合治療的相關(guān)副作用是已預(yù)料到的中度腹瀉和與單純FOLFIRI相比更多的皮膚反應(yīng)。

EPIC Ⅲ期研究結(jié)果

Maurel等進(jìn)行的EPIC試驗(yàn)是一項(xiàng)國(guó)際多中心Ⅲ期臨床研究,旨在觀(guān)察西妥昔單抗加伊立替康對(duì)既往以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)治療失敗患者的療效。該研究結(jié)果顯示,西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康可顯著改善mCRC患者的PFS和RR,并可更好地維持患者的生活質(zhì)量。[J Clin Oncol2007,25(18):4003]

EPICⅢ期臨床試驗(yàn)?zāi)康氖菣z測(cè)西妥昔單抗對(duì)治療前EGFR表達(dá)陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)患者的生存影響?；颊弑浑S機(jī)分入西妥昔單抗(初始劑量:400mg/m2,隨后每周250mg/m2)與伊立替康(350mg/m2,每3周1次)聯(lián)合治療組和單獨(dú)使用伊立替康組。

主要終點(diǎn)是總生存期(OS),次要終點(diǎn)之一是生活質(zhì)量。通過(guò)歐洲癌癥研究治療組(EORTC)QLQ-C30問(wèn)卷調(diào)查3.0版本來(lái)評(píng)估該試驗(yàn)患者的健康相關(guān)生活質(zhì)量(HRQoL)。治療前患者完成了該問(wèn)卷調(diào)查,在第一次隨訪(fǎng)時(shí)和每隔兩個(gè)療程(每個(gè)療程3周)時(shí)隨訪(fǎng)患者。采用Wei-Lachin測(cè)試比較兩組患者的HRQoL。

結(jié)果顯示,兩組患者基線(xiàn)時(shí)的人口學(xué)特征相似。西妥昔單抗+伊立替康組(n=648)在PFS(HR:0.69,P

與伊立替康組相比,西妥昔單抗+伊立替康組在HRQoL15項(xiàng)中有10項(xiàng)的評(píng)分始終更高,全球健康狀況評(píng)分、疼痛、惡心也有顯著差異(P=0.047,P

總之,西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康組與單獨(dú)使用伊立替康組在改善PFS和RR方面具有顯著差異,而且聯(lián)合治療組可更好地保持HRQoL,臨床癥狀(疼痛、惡心、失眠)更少發(fā)生惡化,總體健康狀態(tài)評(píng)分也保持良好。

胃腸道腫瘤研究組(AIO)多中心Ⅱ期研究結(jié)果

Lordick等進(jìn)行的研究結(jié)果顯示,西妥昔單抗加每周FUFOX方案(奧沙利鉑+5-FU+FA)一線(xiàn)治療轉(zhuǎn)移性胃癌有效。[J Clin Oncol2007,25(18):4526]

既往的臨床研究已經(jīng)證實(shí),西妥昔單抗與FUFOX方案聯(lián)合一線(xiàn)治療mCRC有效。Lordick對(duì)聯(lián)合方案治療晚期胃癌的療效進(jìn)行了評(píng)價(jià)。

入選患者第1次靜脈輸注西妥昔單抗400mg/m2,隨后每周250mg/m2并聯(lián)合FUFOX方案(奧沙利鉑50mg/m2+5-FU2000mg/m2+DL-FA200mg/m2d1,8,15,22qd36)。

研究的主要終點(diǎn)是根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估療效。依據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所(NIC)CTC3.0版本報(bào)告治療方案的毒性反應(yīng)。

結(jié)果顯示,從2005年4月至2006年3月,在7個(gè)研究中心的52例患者中,13例為女性,39例為男性,中位年齡63歲(38~80歲),ECOG-PS評(píng)分0的患者19例,評(píng)分為1的25例,評(píng)分為2的8例。累及的器官部位中位數(shù)為3處(1~5處):肝臟46%,腹膜31%。

46例可評(píng)估病例的總有效率為65.2%(95%CI:49.8~78.6),包括4例完全緩解和26例部分緩解,其中18例患者已被確認(rèn)。未檢測(cè)到EGFR患者的有效率為76.5%,可檢測(cè)到EGFR患者的有效率為54.2%。意向性治療(ITT)分析顯示,中位疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)為7.6個(gè)月(95%CI:5.0~10.1),中位生存時(shí)間(OS)為9.5個(gè)月(95%CI:7.9~11.1)。

總之,無(wú)論免疫組化法(IHC)檢測(cè)EGFR結(jié)果如何,西妥昔單抗加FUFOX對(duì)轉(zhuǎn)移性胃癌都均有效。

西妥昔單抗注射液的藥代動(dòng)力學(xué)

臨床試驗(yàn)中，對(duì)西妥昔單抗單藥治療及其與化療藥物或放療聯(lián)合治療的藥代動(dòng)力學(xué)特性都進(jìn)行了研究。當(dāng)靜脈滴注劑量為5～500 mg/㎡體表面積/周時(shí)，本品表現(xiàn)出劑量依賴(lài)的藥代動(dòng)力學(xué)特性。當(dāng)本品的初始劑量為400 mg/㎡體表面積時(shí)，平均分布容積大致與血容量(2.9 L/㎡：1.5～6.2 L/㎡)相同，平均Cmax(±標(biāo)準(zhǔn)偏差)為185±55 ug/mL，平均清除率為0.022 L/h/㎡體表面積。本品在靶劑量時(shí)具有較長(zhǎng)的清除半衰期，為70-100小時(shí)。本品的血清濃度在單藥治療3周后達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平。第3周時(shí)平均峰濃度為155.8 ug/mL，第8周時(shí)為151.6 ug/mL，相應(yīng)的平均谷濃度為41.3 ug/mL和55.4 ug/mL。本品與伊立替康聯(lián)合用藥，第12周時(shí)平均谷濃度為50.0 ug/mL，第36周時(shí)平均谷濃度為49.4 ug/mL?？贵w的代謝可能受多種途徑的影響，這些途徑可以將抗體降解為小分子，如短肽和氨基酸等。特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué) ：對(duì)目前所有臨床試驗(yàn)進(jìn)行綜合分析發(fā)現(xiàn)，西妥昔單抗的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)不會(huì)受到種族、年齡、性別、肝腎狀況的影響。到目前為止，僅對(duì)肝腎功能正常的患者(血清肌酐≤ (smaller than or equal to) 正常值上限的1.5倍，轉(zhuǎn)氨酶≤ (smaller than or equal to) 正常值上限的5倍，膽紅素≤ (smaller than or equal to) 正常值上限的1.5倍進(jìn)行過(guò)本品的相關(guān)研究。

頭頸部腫瘤治療簡(jiǎn)史

從1970s開(kāi)始，治療方案改進(jìn)和手術(shù)方法的改良提升了頭頸部腫瘤患者生存時(shí)間和生活質(zhì)量。2000s起，靶向藥物治療藥物的出現(xiàn)給晚期頭頸部腫瘤患者帶來(lái)了新的希望。但是發(fā)現(xiàn)和確認(rèn)更多有效的基因靶點(diǎn)仍是科學(xué)家們急需解決的挑戰(zhàn)之一。

近些年的研究結(jié)果顯示，感染人乳頭瘤病毒（HPV）是頭頸部腫瘤發(fā)病率上升的原因之一。感染HPV的腫瘤對(duì)治療的反應(yīng)更好。另外，希望用HPV疫苗有效減少患頭頸部腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。

大劑量甲氨蝶呤明顯縮小腫瘤

研究結(jié)果顯示， 大劑量甲氨蝶呤+隨后補(bǔ)充葉酸 治療可以縮小頭頸部腫瘤大小50%-75%。腫瘤的縮小給患者提供了手術(shù)切除可能性。之前甲氨蝶呤（methotrexate）用于白血病的治療。

在這段時(shí)間研究者進(jìn)行了大劑量甲氨蝶呤治療不同腫瘤的試驗(yàn)。研究發(fā)現(xiàn)大劑量甲氨蝶呤+補(bǔ)充葉酸方案的療效好、安全性好。補(bǔ)充葉酸可以降低甲氨蝶呤對(duì)骨髓細(xì)胞和其他健康細(xì)胞的損傷。

開(kāi)始用更有效、更安全的順鉑和5氟尿嘧啶治療頭頸部腫瘤

研究結(jié)果顯示， 順鉑（cisplatin）+5氟尿嘧啶（5-fluorouracil） 一線(xiàn)方案治療晚期頭頸部腫瘤縮小率更高。2007年的大型臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，這種聯(lián)合治療方案還可以延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，再次肯定了此方案效果。

同步放化療第一次用于頭頸部腫瘤

研究者第一次使用 同步放化療 方法治療頭頸部腫瘤。這種治療方法是放療和順鉑化療同時(shí)進(jìn)行，而不是一種治療結(jié)束后再進(jìn)行另一種治療。與只接受放療患者比較，接受放化療的晚期頭頸部鱗癌患者腫瘤縮小更明顯、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移更少。多年后放療+順鉑+氟尿嘧啶的試驗(yàn)再次證明了放化療可以延長(zhǎng)腫瘤患者生存時(shí)間、減少?gòu)?fù)發(fā)率。

放化療誘導(dǎo)方案更能保留器官功能

Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示， 化療+隨后放療 的效果等同于標(biāo)準(zhǔn)治療，且晚期喉癌患者可以避免切除喉和聲帶。之前這些患者只能選擇放療+手術(shù)的治療方案。這種放化療誘導(dǎo)方案當(dāng)作標(biāo)準(zhǔn)治療使用超過(guò)10年，直到研究者確認(rèn)同步放化療方案效果更好。

確認(rèn)吸煙和飲酒引起某些咽部腫瘤

美國(guó)控制疾病和預(yù)防死亡率回訪(fǎng)數(shù)據(jù)分析結(jié)果第一次證實(shí)重度 吸煙和飲酒 男性患鼻咽癌風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。

FDA批準(zhǔn)毛果蕓香堿治療口干

由于放療影響到唾液腺，不少頭頸部腫瘤患者出現(xiàn)慢性口干。1994年，F(xiàn)DA批準(zhǔn) 毛果蕓香堿（pilocarpine） 治療頭頸部腫瘤患者口干。

肯定了同步放化療對(duì)晚期頭頸部腫瘤治療效果

主要臨床研究結(jié)果肯定了 同步卡鉑+標(biāo)準(zhǔn)放療 治療晚期口咽癌的效果。雖然與單獨(dú)放療比較，同步放化療的不良反應(yīng)更多，但是同步放化療的患者生存時(shí)間是單獨(dú)放療的2倍。

西妥昔單抗靶向治療延長(zhǎng)了患者生存時(shí)間

一項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示， 西妥昔單抗 （cetuximab）+標(biāo)準(zhǔn)放療可以顯著延長(zhǎng)頭頸部腫瘤患者生存時(shí)間、防止了癌癥擴(kuò)散。值得注意的是，加用西妥昔單抗并沒(méi)有增加不良反應(yīng)。隨后FDA批準(zhǔn)西妥昔單抗治療之前化療失敗的晚期腫瘤。

但是西妥昔單抗的效果尚沒(méi)有得到其他試驗(yàn)的證實(shí)，不少研究者對(duì)該藥獲益持謹(jǐn)慎態(tài)度。

西妥昔單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療方案可以延長(zhǎng)晚期頭頸部腫瘤患者生存時(shí)間

西妥昔單抗+順鉑或卡鉑聯(lián)合氟尿嘧啶治療方案可以延長(zhǎng)晚期頭頸部腫瘤患者生存時(shí)間。2011年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了該治療方案。

多西他賽改善多種晚期頭頸部腫瘤患者生存時(shí)間

2項(xiàng)大型試驗(yàn)結(jié)果顯示，與順鉑+氟尿嘧啶治療的患者比較，接受 多西他賽（docetaxel） +順鉑+氟尿嘧啶治療的晚期頭頸部腫瘤患者的生存時(shí)間顯著延長(zhǎng)。參加該試驗(yàn)的所有患者組織學(xué)分型都是鱗癌型。頭頸部腫瘤患者的組織學(xué)分型約有90%是鱗癌型。

證實(shí)頭頸部腫瘤與HPV感染有關(guān)

過(guò)去的研究結(jié)果顯示 HPV感染 與口咽癌有關(guān)聯(lián)。

第一個(gè)研究發(fā)現(xiàn)近3/4的口咽癌樣本中檢測(cè)出HPV-16的DNA。另外，宮頸癌中常見(jiàn)HPV感染。這個(gè)發(fā)現(xiàn)提醒研究者是否能用HPV疫苗預(yù)防這些腫瘤。

第二個(gè)研究結(jié)果顯示，與HPV陰性腫瘤比較，HPV陽(yáng)性口咽癌或喉癌對(duì)相同治療的反應(yīng)更好。這是第一次證實(shí)頭頸部腫瘤與是否感染HPV存在生物學(xué)上的差異。

同一時(shí)期美國(guó)的研究數(shù)據(jù)顯示，從1973年起頭頸部腫瘤HPV感染病例每年上升1%。

HPV感染和吸煙影響口咽癌預(yù)后

大型研究數(shù)據(jù)結(jié)果顯示 HPV陽(yáng)性、鱗癌型 口咽癌對(duì)治療反應(yīng)更好、生存時(shí)間更長(zhǎng)。另外，不考慮HPV感染情況下，吸煙會(huì)顯著增加頭頸部腫瘤患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。

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