我國(guó)建立首株HCC-7721/VCR細(xì)胞系

我國(guó)建立首株HCC-7721/VCR細(xì)胞系

——比現(xiàn)有同類細(xì)胞系耐藥性有大幅提高

2006年01月19日 近日，空軍總醫(yī)院肝膽外科張希東主治醫(yī)師等在《第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)》發(fā)表研究論文，報(bào)告他們采用長(zhǎng)春新堿（VCR）大劑量間歇誘導(dǎo)法，首次在國(guó)內(nèi)成功建立一株具有耐藥細(xì)胞的基本生物學(xué)特性的耐長(zhǎng)春新堿人肝癌細(xì)胞系HCC-7721/VCR。經(jīng)檢索，目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)同類成果報(bào)道。這一研究成果，為學(xué)術(shù)界從分子水平研究肝癌細(xì)胞多藥耐藥（MDR）機(jī)制，建立了堅(jiān)實(shí)的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

據(jù)介紹，臨床許多腫瘤患者在經(jīng)歷化療之后，腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物產(chǎn)生多藥耐藥。目前認(rèn)為，這種多藥耐藥性的產(chǎn)生，主要與以下機(jī)制有關(guān)：（1）發(fā)生在細(xì)胞膜水平的藥物攝取減少和外排增多，引起細(xì)胞內(nèi)藥物的絕對(duì)濃度降低；（2）發(fā)生在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞器水平的藥物亞細(xì)胞分布改變，使藥物無(wú)法作用靶點(diǎn)；（3）藥物靶點(diǎn)的質(zhì)和量改變；（4）細(xì)胞解毒系統(tǒng)功能增強(qiáng)。但以上機(jī)制多見(jiàn)于血液系統(tǒng)腫瘤，對(duì)實(shí)體瘤的多藥耐藥則難以完全解釋。肝癌是化療敏感性最差的惡性實(shí)體瘤，它具有抗腫瘤藥物天然耐藥和化療中繼發(fā)性耐藥特性。因此，建立穩(wěn)定的肝癌細(xì)胞系，是研究肝癌特殊耐藥機(jī)制的前提和基礎(chǔ)。

近年來(lái)，研究人員采用長(zhǎng)春新堿(抗腫瘤藥物)大劑量間歇誘導(dǎo)法，通過(guò)體外對(duì)肝癌HCC-7721細(xì)胞株的培養(yǎng)建模、倍增時(shí)間測(cè)定及藥物敏感試驗(yàn)等程序和手段，成功建立起一株耐長(zhǎng)春新堿人肝癌細(xì)胞系HCC-7721/VCR。該細(xì)胞系經(jīng)鑒定，HCC-7721/VCR細(xì)胞系較HCC-7721細(xì)胞株的長(zhǎng)春新堿半數(shù)致死亡濃度(IC50)增大了4.15倍；對(duì)多種化療藥物如5-氟尿嘧啶(5-FU)、絲裂霉素(MMC)、順鉑(CDDP)、阿霉素（ADB）均產(chǎn)生耐藥，其耐藥性提高了2~4倍。在生長(zhǎng)曲線檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)，HCC-7721/VCR細(xì)胞系的倍增時(shí)間為373小時(shí)，其耐藥倍增時(shí)間延長(zhǎng)是HCC-7721細(xì)胞株的3.9倍。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，其細(xì)胞系增殖速度減慢與HCC-7721細(xì)胞株相比，有顯著性差異（P

據(jù)張希東介紹，研究腫瘤多藥耐藥機(jī)制是腫瘤治療領(lǐng)域的一個(gè)熱點(diǎn)課題，其前提——建立穩(wěn)定的耐藥細(xì)胞系已引起人們的極大關(guān)注。目前，體外誘導(dǎo)腫瘤耐藥細(xì)胞系的方法有兩種：一是大劑量藥物間歇誘導(dǎo)法；二是藥物濃度遞增法。研究表明，大劑量藥物間歇誘導(dǎo)法的給藥方式與臨床化療相似，誘導(dǎo)的耐藥細(xì)胞長(zhǎng)期培養(yǎng)于無(wú)藥培養(yǎng)液中，仍保持穩(wěn)定的耐藥性及細(xì)胞生物學(xué)特性，這有利于耐藥細(xì)胞系在研究應(yīng)用中的穩(wěn)定性和可靠性。該研究建立的耐長(zhǎng)春新堿人肝癌細(xì)胞系HCC-7721/VCR均具有上述特性，對(duì)于研究揭示肝癌細(xì)胞耐藥機(jī)制具有重要意義和應(yīng)用前景。

肝癌細(xì)胞的培養(yǎng)

SMMC-7721細(xì)胞系是于1977年建立，材料取自一名50歲男性原發(fā)性肝細(xì)胞癌HCC患者的手術(shù)切除標(biāo)本進(jìn)行體外培養(yǎng)而得。其生物學(xué)特性如下: 細(xì)胞系生長(zhǎng)較迅速穩(wěn)定，在原代細(xì)胞開(kāi)始傳代階段增殖緩慢，以后趨于穩(wěn)定而迅速生長(zhǎng)；細(xì)胞形態(tài)為上皮樣；貼壁生長(zhǎng)；細(xì)胞的亞微結(jié)構(gòu)形態(tài)符合癌細(xì)胞的一般特征；甲胎蛋白(α-fetoprotein, AFP)免疫熒光染色呈陽(yáng)性；LDH同工酶譜的變化與肝癌細(xì)胞的一般特征一致；免疫缺陷小鼠體內(nèi)可成瘤率高，動(dòng)物異種后瘤結(jié)節(jié)經(jīng)病理切片檢查，其組織形態(tài)和原手術(shù)切除標(biāo)本類似。

Bel-7402于1974年建立，來(lái)源于一位53歲男性肝癌患者的手術(shù)切除標(biāo)本，屬于HCC。生物學(xué)特性如下: 細(xì)胞增長(zhǎng)迅速而恒定，6-7 d可傳代1次；細(xì)胞形態(tài)以多邊形上皮樣占絕大多數(shù)；貼壁生長(zhǎng)；細(xì)胞染色體中有一大而長(zhǎng)的近端著絲點(diǎn)染色體，出現(xiàn)頻率高，是本株細(xì)胞的標(biāo)記染色體；AFP免疫熒光反應(yīng)陽(yáng)性；LDH、G6PD、TAT等酶代謝及細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)基本上保持臨床人體肝癌的特性；異種接種后成瘤率高，3-4d可成瘤，瘤塊組織學(xué)病理與臨床HCC相近。

該細(xì)胞系由上海醫(yī)科大學(xué)中山醫(yī)院建立, 將一名我國(guó)39歲男性HCC患者的肝右葉轉(zhuǎn)移病灶的手術(shù)切除標(biāo)本接種于裸鼠肝內(nèi)建造出人肝癌裸鼠轉(zhuǎn)移模型(LCI-D20)而得。已證實(shí), 經(jīng)過(guò)再次分離得到的MHCC97H、MHCC97L及HCCLM33種細(xì)胞株，依據(jù)它們的轉(zhuǎn)移特點(diǎn)，雖來(lái)源同一父系，但具有異質(zhì)性，即具有不同的轉(zhuǎn)移潛能。

MHCC97人肝癌細(xì)胞系于1998年從裸鼠人肝癌轉(zhuǎn)移模型(LCI-D20)體外傳代培養(yǎng)獲得，該細(xì)胞系符合一般人惡性腫瘤的病理學(xué)和遺傳學(xué)特征，細(xì)胞呈上皮樣，貼壁生長(zhǎng)，血清HBsAg、AFP高表達(dá)，成瘤率高且優(yōu)先轉(zhuǎn)移的靶器官是肺，肺轉(zhuǎn)移率100%，故證實(shí)該細(xì)胞系為高轉(zhuǎn)移特性的人肝癌細(xì)胞系。

2001年，研究者從MHCC97細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)并分離出不同轉(zhuǎn)移潛能的2個(gè)細(xì)胞系MHCC97-H和MHCC97-L，前者肺轉(zhuǎn)移率100%，后者40%；從生長(zhǎng)速度上，前者細(xì)胞倍增時(shí)間較后者短；穿透人工基底膜能力前者較后者大；前者均較后者活力強(qiáng)、代謝旺。傳代至20代后，兩種形態(tài)學(xué)特征及生長(zhǎng)速度方面均較穩(wěn)定。之后又從MHCC97-H裸鼠接種后成功得到更高轉(zhuǎn)移潛能的HCCLM3細(xì)胞系。

1979年，從阿根廷一名15歲高加索男孩的原發(fā)性肝胚細(xì)胞瘤中分離出并建立, 該細(xì)胞系呈上皮樣; 貼壁抱團(tuán)生長(zhǎng); 生長(zhǎng)較快, 傳代周期為1-2d; 低轉(zhuǎn)移; 裸鼠中成瘤率較差;AFP陽(yáng)性; HBsAg陰性, 然而目前尚未證明該細(xì)胞中有乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)基因組; 但通過(guò)實(shí)驗(yàn)已證實(shí), 該細(xì)胞系分化程度較高, 細(xì)胞里代謝酶的生物轉(zhuǎn)化特性較完整, 不需加入外源性活化系統(tǒng)。在藥物作用相關(guān)研究中代謝酶保持穩(wěn)定, 不會(huì)因傳代次數(shù)增多而有所改變, 所含有的生物轉(zhuǎn)化代謝酶與人正常肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞同源, 因此, 常被用于體外肝細(xì)胞代謝或遺傳毒性試驗(yàn)方面的理想細(xì)胞系. 其中, HepG2.2.15是目前應(yīng)用較為廣泛的細(xì)胞株, 它是HepG2的衍生物是體外篩選抗HBV藥物的良好模型, 并用于抗HBV新藥開(kāi)發(fā)的體外研究工具。

Hep3B分離自8歲美國(guó)黑人男童的肝癌組織. 細(xì)胞形態(tài)跟HepG2類似, 呈上皮細(xì)胞, 電鏡下觀察胞漿里面很多粗大的黑顆粒, 同樣喜抱團(tuán)貼壁生長(zhǎng); 其在裸鼠中能致瘤, 但基本不轉(zhuǎn)移. HBV陽(yáng)性, 這與HepG2不同, 這株細(xì)胞整合了完整的HBV基因組，可用于HBV感染后發(fā)展致癌相關(guān)研究。

該細(xì)胞系于1982年從一名患有肝癌的57歲日本男性肝癌組織標(biāo)本上培養(yǎng)而得。該細(xì)胞AFP陽(yáng)性，高度分化, 細(xì)胞呈上皮樣, 貼壁生長(zhǎng). 特點(diǎn)是HBV陰性, 而具有丙型肝炎病毒(hepatitisC virus, HCV)易感性，故可用于HCV與肝癌的關(guān)系的研究. 除了用于研究致癌性, 還用于基因表達(dá)的調(diào)節(jié)機(jī)制、新陳代謝及VLDL的分泌等. 此細(xì)胞系的特別之處如下: 可用于生產(chǎn)重組蛋白如促紅細(xì)胞生成素; 在蛋白質(zhì)生物學(xué)方面用于研究在肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制的登革病毒; 廣泛用于異種移植動(dòng)物模型.

PLC/PRF/5人肝癌亞歷山大細(xì)胞于1976年建系, 細(xì)胞來(lái)自一位患有原發(fā)性HCC的莫桑比克男性患者的標(biāo)本; 為上皮樣貼壁生長(zhǎng); AFP陽(yáng)性, 不產(chǎn)生白蛋白; 分泌ad亞型的HBsAg而不產(chǎn)生HBcAg或HBeAg和Dane顆粒, 卻可維持HAV的繁殖; 該細(xì)胞可能含有全部HBV基因組, 同工酶譜及核型與人類同源;裸鼠異種移植可致瘤. 此細(xì)胞系因其產(chǎn)生HBsAg的物理化學(xué)和免疫化學(xué)特性跟HBV攜帶者血清中HBsAg相似, 因此, 可被用來(lái)研究HBV體外病毒及其與原發(fā)性肝癌的關(guān)聯(lián), 抗HBV疫苗所需的HBsAg顆粒的制備及抗病毒藥物的制備等方面。

首先，在選擇實(shí)驗(yàn)對(duì)象的比較上，人肝癌細(xì)胞系相較于人原代肝細(xì)胞，克服了人原代肝細(xì)胞來(lái)源困難、實(shí)驗(yàn)難控制、存活時(shí)間短的局限，肝癌細(xì)胞系為已獲得的穩(wěn)定傳代的細(xì)胞，具有來(lái)源方便、操作簡(jiǎn)單、條件可控和可重復(fù)等優(yōu)點(diǎn)，是用于肝癌疾病相關(guān)研究的理想對(duì)象。

其次，肝癌細(xì)胞系均選擇來(lái)源于確診肝癌患者的病理組織，具有與肝癌患者體內(nèi)相似的遺傳基因組，其發(fā)生發(fā)展機(jī)制、功能蛋白表達(dá)、病毒復(fù)制能力、侵襲轉(zhuǎn)移功能及抗藥性等，具有與人類親源體極其相近的特點(diǎn)，因此更適合應(yīng)用于肝癌各領(lǐng)域的研究.

HepG2人肝腫瘤細(xì)胞株廣泛應(yīng)用于遺傳毒理學(xué)及病毒 培養(yǎng) 等方面的研究,研究肝臟疾病發(fā)病機(jī)理及其臨床應(yīng)用有著重要意義。由于其與肝細(xì)胞具有相同的生物學(xué)活性，還被用于胰島素抵抗的研究。本文對(duì)肝癌 細(xì)胞培養(yǎng) 的最佳條件做一簡(jiǎn)單綜述。

1.HepG2細(xì)胞的復(fù)蘇條件

1.1 復(fù)蘇溫度的選擇

唐孟萱等采用下述方法進(jìn)行細(xì)胞復(fù)蘇：快速將所凍存細(xì)胞40℃水浴搖床60轉(zhuǎn)/ min慢搖至其溶解，溶解后馬上轉(zhuǎn)入 37 ℃水浴箱，手工慢搖 恒溫2～3min復(fù)蘇 ,復(fù)蘇后 800 轉(zhuǎn)/ min 離心 5min,吸去上清加入 10ml 含 15%胎牛 血清DMEM培養(yǎng)基,混勻后加入細(xì)胞培養(yǎng)板 ,每孔 1 ml，5%CO2溫箱 37℃培養(yǎng)。唐孟萱等將上述方法與細(xì)胞專著所述方法相比較，傳統(tǒng) 37 ℃水浴方法復(fù)蘇后細(xì)胞存活率為 68.4%，先40℃溶解后37℃恒溫方法復(fù)蘇后細(xì)胞存活率為85.7%。證明其所用方法優(yōu)于傳統(tǒng)方法。

1.2 復(fù)蘇用培養(yǎng)基的選擇

鐘志宏等使用培養(yǎng)基培養(yǎng)基RPMI-1640和DMEM兩種培養(yǎng)基對(duì)HepG2細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，用DMEM培養(yǎng)基培養(yǎng)的細(xì)胞結(jié)果在接種密度為1×104/cm2、血清含量為15%時(shí)，經(jīng)6h培養(yǎng)后細(xì)胞開(kāi)始貼壁，12h后大部分細(xì)胞貼壁，且增值速度最快，4d后可以按1:3的比例傳代。

而用RPMI-1640培養(yǎng)基培養(yǎng)的細(xì)胞在接種密度為1×104/cm2、血清含量為20%時(shí)，時(shí)，經(jīng)6h培養(yǎng)后細(xì)胞貼壁不明顯，但12h后部分細(xì)胞貼壁，24h后亦大部分細(xì)胞貼壁，且增值速度相對(duì)較慢，5天后可以按1:3的比例進(jìn)行傳代。以上結(jié)果說(shuō)明，使用DMEM培養(yǎng)基既可以節(jié)省血清，細(xì)胞貼壁所用時(shí)間短、增殖速度快，并且傳代細(xì)胞培養(yǎng)也使用DMEM培養(yǎng)基，使用DMEM培養(yǎng)基進(jìn)行復(fù)蘇，避免了配制不同培養(yǎng)基所帶來(lái)的麻煩，因此在HepG2細(xì)胞復(fù)蘇中推薦使用DMEM培養(yǎng)基。

1.3 復(fù)蘇時(shí)的接種密度

甘起霓等研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)接種密度為1×104/cm2，血清含量為20%時(shí), 細(xì)胞24 后大部分貼壁, 且增殖速度最快, 5d后可按1:3比例傳代；當(dāng)接種密度大于1×104/ cm2和（或）血清含量少于20%時(shí), 細(xì)胞表現(xiàn)為貼壁困難, 出現(xiàn)進(jìn)行性退化; 當(dāng)接種密度小于1×104/ cm2 血清含量為20%時(shí), 細(xì)胞24h后大部分貼壁, 但增殖速度明顯減慢, 約7d后才可按1:3比例傳代。

2.消化酶及消化時(shí)間的選擇

唐孟萱等研究發(fā)現(xiàn)， EDTA +胰酶的消化能力太強(qiáng)，消化時(shí)間不好把握，傳代消化后細(xì)胞死亡較多；EDTA消化能力太弱，消化時(shí)間太長(zhǎng)且不易將細(xì)胞消化完全;用PBS將細(xì)胞洗3次，再加入 0.25%胰酶，覆蓋細(xì)胞約30s后吸去胰酶，37℃放置 2～3 min， 顯微鏡 下可觀察到細(xì)胞消化適度。鐘志宏等將待傳代細(xì)胞不用PBS洗滌和用pH7.2的PBS洗滌一遍、二遍、三遍后分別用0.25%的胰 蛋白酶 溶液、0.05%胰蛋白酶-0.53mmol/L EDTA.Na溶液進(jìn)行消化（消化液用量為蓋滿瓶底），觀察時(shí)間為30秒，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10分鐘。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：不用PBS洗滌的細(xì)胞分別用上述兩種酶消化，10分鐘后細(xì)胞仍然消化不完全。

用pH7.2的PBS洗滌一遍、二遍、三遍后的細(xì)胞，再用0.25%的胰蛋白酶溶液消化時(shí)，分別經(jīng)3分鐘、1分鐘和0.5分鐘能完全消化好細(xì)胞。而用0.05%胰蛋白酶-0.53mmol/L EDTA.Na溶液進(jìn)行消化時(shí)，完全消化好細(xì)胞約需3分鐘、1.5分鐘、1分鐘。二者的結(jié)果相符。根據(jù)上述結(jié)果可知，在進(jìn)行HepG2細(xì)胞的消化時(shí)，先用pH7.2的PBS洗滌三遍后，再用0.25%的胰蛋白酶溶液消化0.5分鐘效果比較好。費(fèi)洪新[5]等人則推薦使用如下方法進(jìn)行消化：果明顯，對(duì)細(xì)胞的影響小。一般適宜的消化方法是：用1×PBS將細(xì)胞洗滌2次 再加入適量的0.15%胰蛋白酶（含有0.02%EDTA并以7：3的體積比混合）覆蓋細(xì)胞約20秒后吸去胰蛋白酶 （含有0.02%EDTA并以7：3的體積比混合）。

3.培養(yǎng)基中血清濃度的選擇

由于人肝癌 細(xì)胞株生長(zhǎng)緩慢，惡性程度較高，對(duì)于血清的要求比較嚴(yán)格，其培養(yǎng)時(shí)所需要胎牛血清的濃度要比一般的腫瘤細(xì)胞高一些。些經(jīng)驗(yàn)，費(fèi)洪新等人認(rèn)為在含15%胎牛血清的DMEM培養(yǎng)基中HepG2人肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)迅速。鐘志宏、王爽等人的實(shí)驗(yàn)結(jié)果也支持上述結(jié)果。甘起霓則認(rèn)為血清含量為20%時(shí), HepG2細(xì)胞貼壁后增殖速度最快。當(dāng)HepG2細(xì)胞增殖數(shù)代后, 待其狀態(tài)穩(wěn)定時(shí), 可將血清含量逐漸降至10%。唐孟萱[1]等人則認(rèn)為12%的血清濃度足以滿足HepG2細(xì)胞的生長(zhǎng)。

4.雙抗?jié)舛鹊倪x擇

王爽等通過(guò)正交實(shí)驗(yàn)優(yōu)選發(fā)現(xiàn)，雙抗?jié)舛葹?.5%時(shí)傳代效果較好，條件易于控制，且細(xì)胞能順利生長(zhǎng)。

5.培養(yǎng)基pH條件的選擇

鐘志宏等人實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)復(fù)蘇細(xì)胞和傳代細(xì)胞在pH6.8-7.4、5%CO2條件下培養(yǎng)，其貼壁和增值速度無(wú)明顯變化。

而無(wú)CO2條件下培養(yǎng)時(shí)，復(fù)蘇細(xì)胞在不同pH值條件下均表現(xiàn)為培養(yǎng)液逐漸變堿性，細(xì)胞不能貼壁，且逐漸縮小，退化；傳代細(xì)胞在不同pH值條件下培養(yǎng)，其培養(yǎng)液逐漸變酸性,當(dāng)pH值﹥7.0時(shí)，經(jīng)24h培養(yǎng)后，細(xì)胞基本貼壁，但增值緩慢，經(jīng)48h培養(yǎng)后大部分細(xì)胞已伸出偽足，細(xì)胞數(shù)量明顯增多；當(dāng)pH值﹤7.0時(shí)，細(xì)胞貼壁困難，經(jīng)72h培養(yǎng)后，細(xì)胞縮小、呈退化趨勢(shì)。王爽等通過(guò)正交實(shí)驗(yàn)優(yōu)選發(fā)現(xiàn)，pH7.2時(shí)傳代效果較好，條件易于控制，且細(xì)胞能順利生長(zhǎng)，與上述結(jié)果相符。

6.細(xì)胞傳代條件的選擇

王爽等通過(guò)正交實(shí)驗(yàn)對(duì)HepG2細(xì)胞的傳代條件進(jìn)行優(yōu)選，他推薦在細(xì)胞匯合度達(dá)95%-1000%時(shí)進(jìn)行傳代。

唐孟萱等人的研究結(jié)果表明HepG2 細(xì)胞生長(zhǎng)至匯合度50%～95%時(shí)是對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期,死細(xì)胞相對(duì)較少;而當(dāng)匯合度達(dá)到 100%時(shí) ,生長(zhǎng)趨于平臺(tái)期 ,死細(xì)胞數(shù)開(kāi)始增加;特別是匯合度 100%以后再繼續(xù)培養(yǎng),死細(xì)胞數(shù)明顯增加而活細(xì)胞數(shù)減少。據(jù)此可確定 HepG2 細(xì)胞培養(yǎng)最佳的傳代時(shí)期是在匯合度 95%～100%之間。二者的實(shí)驗(yàn)結(jié)果相符，推薦在匯合度在95%-100%時(shí)進(jìn)行細(xì)胞傳代。

同為人肝癌細(xì)胞系，HepG2和SMMC-7721細(xì)胞的區(qū)別是什么

huh7細(xì)胞系的特點(diǎn)：在密度低的時(shí)候，是多邊形，密度大的時(shí)候，偏向于梭形。 Huh7是指人肝癌細(xì)胞系，是由Naka-bayashi等人建立的，細(xì)胞源自一個(gè)日本男性高分化肝細(xì)胞肝癌，HBV陰性，能產(chǎn)生一些細(xì)胞質(zhì)蛋白，如白蛋白、a抗胰蛋白酶、AFP等。

肝癌(liver cancer)是指發(fā)生于肝臟的惡性腫瘤，包括原發(fā)性肝癌和轉(zhuǎn)移性肝癌兩種，人們?nèi)粘Ｕf(shuō)的肝癌指的多是原發(fā)性肝癌。原發(fā)性肝癌（primary carcinoma of liver)是指發(fā)生在肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管細(xì)胞的癌腫，該疾病是目前我國(guó)第四位的常見(jiàn)惡性腫瘤及第三位的腫瘤致死病因，嚴(yán)重威脅我國(guó)人民的生命和健康。原發(fā)性肝癌主要包括肝細(xì)胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）、肝內(nèi)膽管（Intrahepatic Cholangiocarcinoma，ICC）和 HCC-ICC 混合型三種不同病理類型，三者在發(fā)病機(jī)制、生物學(xué)行為、組織學(xué)形態(tài)、治療方法以及預(yù)后等方面差異較大，其中肝細(xì)胞癌占到 85%-90%以上，因此本章中的“肝癌”指肝細(xì)胞癌。本病惡性程度高，浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移性強(qiáng)，遠(yuǎn)期療效取決于能否早期診斷及早期治療，甲胎蛋白（alpha fetoprotein,AFP)和影像學(xué)檢查相結(jié)合是早期診斷的主要輔助手段。

急求急性淋巴性白血病的問(wèn)題

最好去做個(gè)檢查，但病人的心理作用還需要家里人的不斷關(guān)心，祝他早日恢復(fù)健康。

急性白血病

【概述】

急性白血病是一種或多種造血干細(xì)胞及祖細(xì)胞惡變，失去正常的增殖、分化及成熟能力，無(wú)控制的持續(xù)增殖，逐步取代骨髓并經(jīng)血液侵潤(rùn)至全身組織及器官。

【診斷】

一、病史及癥狀

⑴病史提問(wèn)：注意：①起病情況。②是否接觸放射線、化學(xué)物質(zhì)：如苯及其衍生物。③是否應(yīng)用過(guò)瘤可寧、馬法蘭、氮芥等烷化劑。④是否患有Bloom綜合征、Fanconi貧血及Down綜合征等疾病。

⑵臨床癥狀：一般貧血癥狀，鼻衄、牙齦出血或消化道出血，發(fā)熱，骨痛、關(guān)節(jié)痛，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累可出現(xiàn)頭疼、惡心、嘔吐、抽搐、大小便失盡，甚至昏迷。

二、體檢發(fā)現(xiàn)

貧血外貌，皮膚可見(jiàn)瘀點(diǎn)、瘀斑，牙齦滲血或伴牙齦增生，淋巴結(jié)腫大，胸骨中下段壓痛，肝脾輕、中度腫大。

三、輔助檢查

血象：血紅蛋白、血小板進(jìn)行性減少，白細(xì)胞計(jì)數(shù)可增高或減少，分類可見(jiàn)原始或幼稚細(xì)胞。

骨髓象：增生活躍至極度活躍，可伴骨髓纖維化或骨髓壞死。按增生細(xì)胞的系列不同，分為急性非淋巴細(xì)胞白血?。ˋNLL）及急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）。其骨髓特點(diǎn)如下：

⑴ ANLL ： ① M1型（急性粒細(xì)胞白血病未分化型）：原粒細(xì)胞≥90％（非紅系細(xì)胞），早幼粒細(xì)胞少見(jiàn)，中幼粒細(xì)胞以下階段不見(jiàn)或罕見(jiàn)；可見(jiàn)Auer小體。紅系、巨核細(xì)胞系增生受抑。

② M2型（急性粒細(xì)胞白血病部分分化型）：粒系明顯增生，可見(jiàn)Auer小體；紅系、巨核細(xì)胞系增生受抑。根據(jù)粒細(xì)胞分化程度不同又分為：M2a型：原粒細(xì)胞30％～90％（非紅系細(xì)胞），單核細(xì)胞＜20％，早幼粒細(xì)胞以下階段>10％。 M2b型：原始及早幼粒細(xì)胞明顯增多，但以異常的中性中幼粒細(xì)胞增生為主，其胞核常有核仁，核漿發(fā)育明顯不平衡，此類細(xì)胞>30％。

③ M3型（急性顆粒增多的早幼粒細(xì)胞白血?。阂灶w粒增多的異常早幼粒細(xì)胞增生為主，此類細(xì)胞>30％（非紅系細(xì)胞）；易見(jiàn)Auer小體；紅系、巨核細(xì)胞系增生受抑。根據(jù)粒細(xì)胞分化程度不同又分為：M3a型（粗顆粒型）：嗜苯胺藍(lán)顆粒粗大，密集或融合。M3b型（細(xì)顆粒型）：嗜苯胺藍(lán)顆粒密集而細(xì)小。

④ M4型（急性粒－單核細(xì)胞白血病）：粒系、單核細(xì)胞系增生，紅系、巨核細(xì)胞系增生受抑。根據(jù)粒系、單核細(xì)胞系形態(tài)不同，又分四種類型：M4a：原始和早幼粒細(xì)胞增生為主，單核細(xì)胞系≥20％（非紅系細(xì)胞）。M4b：原、幼單核細(xì)胞增生為主，原粒和早幼粒細(xì)胞>20％（非紅系細(xì)胞）。M4c：原始細(xì)胞即具粒細(xì)胞系，又具單核細(xì)胞系形態(tài)特征者>30％（非紅系細(xì)胞）。M4Eo：除具上述特點(diǎn)外，還有粗大而圓的嗜酸顆粒及著色較深的嗜堿顆粒，占5％～30％（非紅系細(xì)胞）。

⑤M5型（急性單核細(xì)胞白血?。?jiǎn)魏思?xì)胞系增生，可見(jiàn)細(xì)小Auer小體；紅系、粒系及巨核細(xì)胞系增生受抑。根據(jù)單核細(xì)胞分化程度不同又分為：M5a型（未分化型）：原始單核細(xì)胞≥80％（非紅系細(xì)胞）。M5b型（部分分化型）：原始、幼稚>30％，原始單核細(xì)胞＜80％（非紅系細(xì)胞）。

⑥M6型（紅白血病）：紅細(xì)胞系>50％，且有形態(tài)學(xué)異常，非紅細(xì)胞系原粒細(xì)胞（或原始＋幼稚單核細(xì)胞>30％（非紅系細(xì)胞）；若血片中原粒細(xì)胞或原單核細(xì)胞>5％，骨髓非紅系細(xì)胞中原粒細(xì)胞或原始＋幼稚單核細(xì)胞>20％。巨核細(xì)胞減少。

⑦M(jìn)7型（急性巨核細(xì)胞白血?。涸藓思?xì)胞>30％。紅系、粒系增生相對(duì)抑制。

⑵ALL ： ① L1型：原始和幼稚淋巴細(xì)胞明顯增生，比例增高，以小淋巴細(xì)胞為主；核圓形，偶有凹陷與折疊，染色質(zhì)較粗，結(jié)構(gòu)較一致核仁少，不清楚；胞漿少，輕或中度嗜堿。

②L2型：原始和幼稚淋巴細(xì)胞明顯增生，比例增高，淋巴細(xì)胞大小不一，以大細(xì)胞為主；核形不規(guī)則，凹陷與折疊易見(jiàn)，染色質(zhì)較疏松，結(jié)構(gòu)不一致，核仁較清楚，一個(gè)或多個(gè)；胞漿量較多，輕或中度嗜堿。

③L3型：原始和幼稚淋巴細(xì)胞明顯增生，比例增高，但細(xì)胞大小較一致，以大細(xì)胞為主；核形較規(guī)則，染色質(zhì)呈均勻細(xì)點(diǎn)狀，核仁一個(gè)或多個(gè)，較明顯，呈小泡狀；胞漿量多，深藍(lán)色，空泡常明顯，呈蜂窩狀。

細(xì)胞化學(xué)染色：

⑴過(guò)氧化物酶及蘇丹黑染色：急淋細(xì)胞呈陰性（陽(yáng)性＜3％）；急粒細(xì)胞呈強(qiáng)陽(yáng)性；急單細(xì)胞呈陽(yáng)性或弱陽(yáng)性。

⑵糖原染色：急淋細(xì)胞呈陽(yáng)性（粗顆?；虼謮K狀，常集于胞漿一側(cè)）；急粒、急單細(xì)胞呈弱陽(yáng)性（彌散性細(xì)顆粒狀）；紅白血?。河准t細(xì)胞呈強(qiáng)陽(yáng)性。

⑶非特異性酯酶染色：急單細(xì)胞呈強(qiáng)陽(yáng)性，能被氟化鈉明顯抑制（>50％）；急粒細(xì)胞呈陽(yáng)性或弱陽(yáng)性，氟化鈉輕度抑制（＜50％）；急淋細(xì)胞一般呈陰性。

⑷中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶染色：急淋白血病積分增高或正常；急粒白血病明顯減低；急單白血病可增高或減低。

有條件應(yīng)做免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)及基因分型。

四、鑒別診斷

應(yīng)與再生障礙性貧血、骨髓增生異常綜合征、傳染性單核細(xì)胞增多癥、原發(fā)性血小板減少性紫癜及類白血病反應(yīng)等病鑒別。

【治療措施】

1.治療原則：總的治療原則是消滅白血病細(xì)胞群體和控制白血病細(xì)胞的大量增生，解除因白血病細(xì)胞浸潤(rùn)而引起的各種臨床表現(xiàn)。

2.支持治療

（1）注意休息：高熱、嚴(yán)重貧血或有明顯出血時(shí)，應(yīng)臥床休息。進(jìn)食高熱量、高蛋白食物，維持水、電解質(zhì)平衡。

（2）感染的防治：嚴(yán)重的感染是主要的死亡原因，因此防治感染甚為重要。病區(qū)中應(yīng)設(shè)置“無(wú)菌”病室或區(qū)域，以便將中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)低或進(jìn)行化療的人隔離。注意口腔、鼻咽部、肛門(mén)周?chē)つw衛(wèi)生，防止粘膜潰瘍、糜爛、出血，一旦出現(xiàn)要及時(shí)地對(duì)癥處理。食物和食具應(yīng)先滅菌?？诜晃盏目股厝鐟c大毒素、粘菌素和抗霉菌如制霉菌素、萬(wàn)古霉素等以殺滅或減少腸道的細(xì)菌和霉菌。對(duì)已存在感染的患者，治療前作細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)，以便選擇有效抗生素治療。一般說(shuō)來(lái)，真菌感染可用制霉菌素、克霉唑、咪康唑等；病毒感染可選擇Ara-c、病毒唑。粒細(xì)減少引起感染時(shí)可給予白細(xì)胞、血漿靜脈輸入以對(duì)癥治療。

(3)糾正貧血：顯著貧血者可酌情輸注紅細(xì)胞或新鮮全血；自身免疫性貧血可用腎上腺皮質(zhì)激素，丙酸睪丸酮或蛋白同化激素等。

(4)控制出血：對(duì)白血病采取化療，使該病得到緩解是糾正出血最有效的方法。但化療緩解前易發(fā)生血小板減少而出血，可口服安絡(luò)血預(yù)防之。有嚴(yán)重的出血時(shí)可用腎上腺皮質(zhì)激素，輸全血或血小板。急性白血病(尤其是早粒)，易并發(fā)DIC，一經(jīng)確診要迅速用肝素治療，當(dāng)DIC合并纖維蛋白溶解時(shí)，在肝素治療的同時(shí)，給予抗纖維蛋白溶解藥(如對(duì)羧基芐胺、止血芳酸等)。必要時(shí)可輸注新鮮血或血漿。

(5)高尿酸血癥的防治：對(duì)白細(xì)胞計(jì)數(shù)很高的病人在進(jìn)行化療時(shí)，可因大量白細(xì)胞被破壞、分解，使血尿酸增高，有時(shí)引起尿路被尿酸結(jié)石所梗阻，所以要特別注意尿量，并查尿沉渣和測(cè)定尿酸濃度，在治療上除鼓勵(lì)病人多飲水外，要給予嘌呤醇10mg／kg·d，分三次口服，連續(xù)5～6天；當(dāng)血尿酸＞59um01／L時(shí)需要大量輸液和堿化尿液。

3.化學(xué)治療：化療是治療急性白血病的主要手段，可分為緩解誘導(dǎo)和維持治療兩個(gè)階段，其間可增加強(qiáng)化治療、鞏固治療和中樞神經(jīng)預(yù)防治療等。緩解誘導(dǎo)是大劑量多種藥物聯(lián)用的強(qiáng)烈化療，以求迅速大量殺傷白血病細(xì)胞，控制病情，達(dá)到完全緩解，為以后的治療打好基礎(chǔ)。所謂完全緩解，是指白血病的癥狀，體征完全消失，血象和骨髓象基本上恢復(fù)正常，急性白血病末治療時(shí)，體內(nèi)白血病細(xì)胞的數(shù)量估計(jì)為5×1010～13；，經(jīng)治療而達(dá)到緩解標(biāo)準(zhǔn)時(shí)體內(nèi)仍有相當(dāng)數(shù)量的白血病細(xì)胞，估計(jì)在108～109以下，且在髓外某些隱蔽之處仍可有白血病細(xì)胞的浸潤(rùn)。維持治療量一系列的小劑量較緩和的治療方案進(jìn)行較長(zhǎng)時(shí)間的延續(xù)治療，目的在于鞏固由緩解誘導(dǎo)所獲得的完全緩解，并使病人長(zhǎng)期地維持這種“無(wú)病”狀態(tài)而生存，最后達(dá)到治愈。鞏固治療是在維持治療以后。維持治療以前，在病人許可的情況，再重復(fù)緩解誘導(dǎo)方案。強(qiáng)化治療是在維持治療的幾個(gè)療程中間再重復(fù)原緩解誘導(dǎo)的方案。中樞神經(jīng)預(yù)防性治療宜在誘導(dǎo)治療出現(xiàn)緩解后立即進(jìn)行，以避免和減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病發(fā)生，一個(gè)完整的治療方案應(yīng)遵循上述原則進(jìn)行。

(1)急性淋巴細(xì)胞白血病的治療

①緩解誘導(dǎo)治療：治療ALL常用的化療方案是VP方案，以VP方案為基礎(chǔ)再與DRN(柔紅霉素)，ADM(阿霉素)，Ara-c，L-ASP(左旋門(mén)冬酰胺酶)和6-MP等藥物組成許多有效的多藥聯(lián)用方案。兒童初治病例CR(完全緩解)率可達(dá)90％～95％；成人亦可達(dá)80％～90％。多藥聯(lián)用方案主要用于難治和復(fù)發(fā)病例的治療，常用方案見(jiàn)表。

表 急性淋巴細(xì)胞白血病的緩解誘導(dǎo)方案

化療方案 劑量 用藥方法
VP方案 VCR 2mg 靜注，第1天 每周一次
PDN 60mg 分次口服，第1－7天
DVP方案 DRN 1mg/kg 靜注，第1天，每周1次 4～6周為一療程
VCR 1.5mg/m2 靜注，第1天，每周一次
PDN 40mg/m2 口服，第1～8天
POMP方案 PDN 60mg/d 分次口服 5天為一療程
VCR 2mg 靜注，第1天
MTX 30mg 靜注，第2、5天
6-MP 100mg 口服
VDCP方案 DRN 40mg/m2·d 靜注，第1、2、3、15、16、17天 三周為一療程
VCR 2mg 靜注，第1、8、15、21天
CTX 0.4-0.8/m2 靜注，第1、15天
PDN 40-60mg/m2·d 口服，第1－14天后，減量
DVP+ASP方案 VCR 2mg 靜注，第1天，每周1次 第15天作骨髓檢查，如仍有白血病細(xì)胞再用DRN50mg/m2，4周為一療程
DRN 50mg/m2 靜注，第1、2、3天
PDN 60mg/m2 分次口服，第1－28天
L-ASP 600u/m2 靜注，第17－28天

注：VP、DVP方案適用于兒童病例。

②維持治療：凡用上述方案達(dá)到CR后，應(yīng)繼續(xù)用原方案鞏固療效。用VP和VDP方案者，應(yīng)再繼續(xù)2～3周；用POMP方案者可再用兩個(gè)療程。緩解期間用6-MPl00mg／d，連續(xù)口服7天，繼之給CTX400mg靜注；間歇7天再給MTXl5mg，靜注或口服，第1、5、9天；間歇3天后依次重復(fù)上述治療。

③復(fù)發(fā)的治療：可繼續(xù)使用VP方案或Ara-C5-10mg，每日1次靜注，共4次，或DRNlmg／kg·d，靜注，共4天。

(2)急性非淋巴細(xì)胞性白血病的治療

①緩解誘導(dǎo)：治療方案見(jiàn)表30-3。

化療方案 劑量 用藥方法
DA方案 DRN 30～40mg/M2·d 靜注，第1～3天 間隔1～2周重復(fù)
Arc-c 100～160mg/M2 分次口服，第1～7天
VPP方案 VCR 2mg 靜注，第1天 間隔1～2周重復(fù)治療
Ara-C 100～150mg 靜注，第1、5天
DRN 30mg 靜注，第1、2天
COAP方案 CTX 200mg 靜注，第1、3、5天 每隔1周重復(fù)治療
VCR 2mg 靜注，第1天
Ara-c 100～150mg 靜滴，共4天
PDN 200mg/d 分次口服
HOP方案 VCR 2mg 靜注，第1天 間隔1～2周重復(fù)
HRT 2～4mg 靜滴，3小時(shí)滴完；第2、7天
PDN 40mg/d 分次口服，第1～8天

注：VPP方案可以ADM代之DRN，劑量為20mg同，靜注，第1、2天

②維持治療：一般以MTXl5mg肌注或口服，6-MPl00mg／d，CTX200mg／m2口服，每周1次，長(zhǎng)期維持，并在維持治療開(kāi)始后的l／2、1、2、4、7、16個(gè)月加用原誘導(dǎo)方案鞏固、強(qiáng)化，16個(gè)月后每半年1次，至少2～4年。

(3)小兒ALL治療方案

①緩解誘導(dǎo)：(VP方案及變換) 1)VCR2．0mg／m2／周，連用4周。2)PDN60mg／m2／日。3)或者加ADM20mg／m2，第14、15天。

②中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病預(yù)防治療：MTXl2mg／m2(大劑量：30mg／m2)鞘內(nèi)注射，每2周一次，連用3周；另外加用24Gy(2400rad)頭蓋照射。

③緩解期維持治療：

方案l——⑥6-MP75mg／m2，連續(xù)口服。⑥VCR2．0mg／m2第l天每4周l周期。①PDNl20mg／m2／d連用5天

方案2——＠MTXl50mg／m2靜注，每2周與下述之藥交替。⑥VCR2．0mg／m2l天。②PDN120mg／m2／d連用5天，每2周與MTX交替。①6-MPl00mg／m2／d×5天方案3——⑧MTXl75～225mg／m2靜注，每2周與下述之藥交替。⑥VCR2．0mg／m2第1天，每2周與MTX交替。②PDN120mg／m2／d連用5天。①6-MPl25～175mg／m2／d×5天。

(4)小兒ANLL的化療

VAPA方案是一種多藥強(qiáng)化的序貫式綜合治療程序，經(jīng)歷14個(gè)月的治療，不包括有CNS預(yù)防治療，對(duì)小兒ANLL治療效果，尤其是長(zhǎng)時(shí)期的緩解確有較大改善，VAPA方案組織及用法如下：

治療程序Ⅰ——ADM45mg／m2／日，靜脈注射，第1天5Ara-C200mg／m2／日，靜脈注射，第1～5天。上藥每3～4周為1周期，共4個(gè)周期。

治療程序Ⅱ——ADM30mg／m2／日，靜脈注射，第1天；Ara-C150mg／m2／日，靜脈注射，第l～5天；上藥每4周為一周期，共4個(gè)周期。

治療程序Ⅲ——vcRl．5mg／m2／d靜脈注射，第l天；Me-PDN800mg／m2／日，靜脈注射，第l～5天；

6－MP500mg／m2／日，靜脈注射，第1～5天；MTX7．5mg／m2／日，靜脈注射，第1～5天；上藥每3周為一周期，共4個(gè)周期。

治療程序Ⅳ——Ara-C200mg／m2／日，靜脈注射，第l～5天，每3～4周為一周期，共4個(gè)周期。

4．中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)白血病的防治

CNS白血病和腦膜白血病都可治療，首選藥物以MTX做鞘內(nèi)注射，但多數(shù)預(yù)后不佳，因此要強(qiáng)調(diào)CNS的預(yù)防治療。一般是MTX0．25～0．5mg／kg／次或42mg／m2／次(極量20．0mg)鞘內(nèi)注射直至癥狀緩解。其后再于6～8周間以同藥同劑量鞘內(nèi)注射以防止復(fù)發(fā)。亦可放射治療，如60Co顱腦照射，脊髓照射。

5．放射治療

(1)脾臟照射：脾腫大，疼痛，不能手術(shù)者。照射量1000～2000cGy／3～10次，3至12天。

(2)硬膜外浸潤(rùn)壓迫脊髓：照射野上下均超出病灶區(qū)2個(gè)椎體，照射量為300～400cGy／次，照射3次后，改為200cGy／次，照射15次。

(3)中樞神經(jīng)系統(tǒng)照射：主要用于病部白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高，T細(xì)胞型，血小板減少，淋巴結(jié)及脾臟腫大明顯者。①預(yù)防性照射，經(jīng)化療癥狀緩解后開(kāi)始照射，全顱采用兩側(cè)野對(duì)穿照射，照射量為1800～2200cGy。②治療性照射：聯(lián)合化療，全顱照射1800cGy。③復(fù)發(fā)治療：行中樞性照射，顱部2000～2500cGy，骨髓1000～1250cGy。

(4)全射量髓消除：800cGy／次，用3天。

另外，對(duì)髓外局部病灶可局部照射，非姑息治療。放療應(yīng)聯(lián)合使用大劑量腎上腺皮質(zhì)激素，也可同時(shí)使用MTX＋Ara-C+氫化考的松椎管內(nèi)注射。

6．免疫治療：本病雖行長(zhǎng)時(shí)間的鞏固強(qiáng)化治療，但體內(nèi)仍殘留一定數(shù)量的白血病細(xì)胞，用化療不能達(dá)到將其徹底消滅的目的，依靠人體的免疫可能消滅這些殘留的白血病細(xì)胞。近年來(lái)，免疫治療已逐漸被臨床應(yīng)用，常用的藥物有BCG、TF、IFN等。

7．骨髓移植，對(duì)ANLL療效較好。①同基因骨髓移植，供者為同卵孿生子。②同種異基因骨髓移植，供者為患者的兄弟姐妹。③自體骨髓移植，不需選擇供者，易推廣。

【臨床表現(xiàn)】

起病急驟，約66％的病人在一個(gè)月內(nèi)起病，病情急，發(fā)展快。貧血是常見(jiàn)又早期出現(xiàn)的癥狀，為嚴(yán)重的進(jìn)行性貧血，出現(xiàn)皮膚蒼白、頭暈乏力、浮腫及活動(dòng)后氣促等。以發(fā)熱為首發(fā)癥狀者占50％～84％，熱型不定。有兩種情況：①白血病本身發(fā)熱；由于白細(xì)胞轉(zhuǎn)換率增加及核蛋白代謝亢進(jìn)造成低熱，一般不超過(guò)38．0℃，抗生素治療無(wú)效。②感染：由于白血病患者成熟細(xì)胞缺乏，身體免疫力降低，常導(dǎo)致各種感染，體溫可高達(dá)39～41℃，是引起死亡的主要原因。常見(jiàn)感染有上呼吸道感染、咽炎、扁桃體炎、口腔炎、疼痛、肺炎、泌尿系感染以及敗血癥等，以口腔炎最多見(jiàn)。由于血小板減少及血管受異常幼稚細(xì)胞浸潤(rùn)常致出血。在成年人早期有出血癥狀者占急性白血病的38．6％；中晚期約50％～80％發(fā)生出血，其中約10％～15％的病人死于出血。發(fā)熱可加重或誘發(fā)出血。

出血部位可遍及全身，以皮膚、齒齦、口腔及鼻粘膜出血最常見(jiàn)，其次為胃腸道、泌尿道、子宮和呼吸道出血。早幼粒病人出血可發(fā)生在顱內(nèi)、蛛網(wǎng)膜下腔與硬腦膜下，往往病情嚴(yán)重。眼底出血常為顱內(nèi)出血的先兆。尚有異常幼稚白細(xì)胞浸潤(rùn)癥狀：①肝、脾腫大最多見(jiàn)，尤以從L(急性淋巴細(xì)胞性白血病)顯著。②淋巴結(jié)腫大，發(fā)病率為45．5％，多局限于頸、腋下及腹股溝等處。全身淋巴結(jié)腫大以從ALL最為多見(jiàn)，初診時(shí)可達(dá)80％?？v隔淋巴結(jié)腫大以小兒ALL多見(jiàn)。③骨骼表現(xiàn)：多見(jiàn)于ALL，患者常有胸骨下端叩痛和壓痛，四肢關(guān)節(jié)酸痛或隱痛，嚴(yán)重者關(guān)節(jié)腫脹，部分病人可引起骨質(zhì)疏松、溶骨性破壞，甚至病理性骨折。AML(急性粒細(xì)胞性白血病)病人可見(jiàn)眶骨浸潤(rùn)引起眼球突出、復(fù)視，甚至失明，稱為綠色瘤。④神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)：約有2％急性白血病初診時(shí)有腦膜白血病，如未進(jìn)行中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病預(yù)防處理，則70％的ALL，20％～40％兒童及5％成人ANLL(急性非淋白血病)可發(fā)生腦膜白血病。白細(xì)胞侵及蛛網(wǎng)膜出現(xiàn)腦積水與顱內(nèi)高壓癥狀，如侵及蛛網(wǎng)膜或腦實(shí)質(zhì)的血管壁可發(fā)生局灶性或彌漫腦出血。⑤其他：皮膚、粘膜、睪丸、肺、消化道、心臟等部位受侵出現(xiàn)相應(yīng)的體征。

【輔助檢查】

血紅蛋白和血小板數(shù)減少。白細(xì)胞總數(shù)多少不一，一般在20．0～50．0×109/L，少數(shù)高于100×109或低于10．0×109/L。半數(shù)以上的病人周?chē)笾幸?jiàn)到大量(有時(shí)高達(dá)90％)異常原始白細(xì)胞。血細(xì)胞化學(xué)染色方法可確定急性白血病的類型，約45％的病例有染色體異常，其中包括單倍體、超二倍體和各種標(biāo)記染色體。骨髓增生活躍，明顯活躍或極度活躍，以白血病細(xì)胞為主。骨髓中原始細(xì)胞＞6％為可疑，超過(guò)30％診斷較肯定，原始細(xì)胞+早(幼)細(xì)胞≥50％可確診。全骨髓中，紅系及巨核細(xì)胞高度減少。在血象和骨髓象不足以證實(shí)急性白血病時(shí)，可應(yīng)用淋巴結(jié)穿刺液涂片和特異性皮損印片檢查找到相應(yīng)的白血病細(xì)結(jié)合病理印片，有助于診斷。血液生化檢查：①末端脫氧核苷轉(zhuǎn)移酶(TDT)：在ALL時(shí)活性增高，而在ANLL中無(wú)活性。②堿性磷酸酶(AKP)：在ALL時(shí)明顯，AML明顯降低。②乳酸脫氫酶(LDH)：ALL時(shí)明顯增高。另外血清尿酸濃度增高，尿內(nèi)尿酸排泄量增多，在用細(xì)胞毒藥物治療時(shí)更甚。

【預(yù)后】

未經(jīng)治療者的平均生存時(shí)間僅3個(gè)月左右，但經(jīng)現(xiàn)代化化療者，疾病可以緩解，生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)，甚至長(zhǎng)期生存或治愈。決定療效的因素除治療方法直接影響治療結(jié)果外，還有白血病和患者一些內(nèi)在的因素。對(duì)預(yù)后不利的高危因素有：①年齡在l歲以下和9歲以上的兒童和成人，60歲以上的老人尤其差；②男孩比女孩差；③治療前后細(xì)胞計(jì)數(shù)在50～100×109/L以上；④FAB分型屬L2、L3、L4、L5、L6、L7；⑤淋巴細(xì)胞白血病免疫分型屬T細(xì)胞和B細(xì)胞；⑥可見(jiàn)到染色體異常，尤其是斷裂和易位，但t(8；21)例外；⑦治療前血小板計(jì)數(shù)＜20～50×104/L；⑧治療后白血病細(xì)胞減少緩慢，到達(dá)緩解需時(shí)間長(zhǎng)或緩解時(shí)間短；⑨肝脾腫大較明顯或有CNS白血病者。

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