直接凝血酶抑制劑對(duì)接受PCI者有益

美國(guó)Duke臨床研究中心的PeterR.Sinnaeve醫(yī)生等，在上個(gè)月出版的《歐洲心臟雜志》上報(bào)告，他們通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，直接凝血酶抑制劑對(duì)于接受早期經(jīng)皮冠脈介入術(shù)（PCI）的急性冠脈綜合征（ACS）患者有益——可降低患者的心肌梗死發(fā)生率，其作用優(yōu)于普通肝素。

該研究顯示，直接凝血酶抑制劑的益處主要是降低了接受PCI患者的心肌梗死發(fā)生率。研究者使用Cox模型并根據(jù)患者接受早期PCI的情況，評(píng)估了直接凝血酶抑制劑的獨(dú)立影響。該研究使用的直接凝血酶抑制劑包括阿加曲班、比伐盧定、依非加群、水蛭素和伊諾加群。研究中，共有7049例患者在隨機(jī)化的72小時(shí)內(nèi)接受了PCI。到30天時(shí)，接受直接凝血酶抑制劑治療者比接受肝素治療者的死亡或心肌梗死的發(fā)生率降低了34％。該研究還發(fā)現(xiàn)，對(duì)未接受早期PCI的患者，直接凝血酶抑制劑的作用并不優(yōu)于肝素。

研究者承認(rèn)，雖然直接凝血酶抑制劑組的心肌梗死發(fā)生率較低，但直接凝血酶抑制劑是否對(duì)此發(fā)揮了主要作用，目前還不能確定。

比盧伐定的基本介紹

關(guān)鍵字：比伐盧定(ANGIOMAX)
在HORIZONS-AMI實(shí)驗(yàn)當(dāng)中，血管成形術(shù)後，無(wú)論是心臟病患的種族、年齡、糖尿病或腎臟功能高低，這些患者完成30天的療程後，Angiomax促成負(fù)面的臨床結(jié)果改善，并減少大出血情形，比伐盧定(bivalirudin)是一種近年來(lái)應(yīng)用于臨床的直接凝血酶抑制劑，于2000年批準(zhǔn)在美國(guó)上市，其有效抗凝成分為水蛭素衍生物片段，通過(guò)直接并特異性抑制凝血酶活性而發(fā)揮抗凝作用，作用可逆而短暫。早期的臨床研究顯示：比伐盧定抗凝治療效果確切，且出血事件的發(fā)生率較低，和傳統(tǒng)的肝素抗凝治療相比使用更為安全。為了證明比伐盧定在急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）患者治療中的有效性和安全性，研究者設(shè)計(jì)了ACUITY臨床研究。
日前，ACUITY研究結(jié)果在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表，有關(guān)比伐盧定在對(duì)ACS病人實(shí)施介入治療過(guò)程中的應(yīng)用以及應(yīng)用時(shí)機(jī)等問(wèn)題，再次引起心臟病學(xué)家的關(guān)注以及爭(zhēng)議。
甲方:有效降低ACS介入治療的出血事件——比伐盧定值得一用，ACUITY臨床試驗(yàn)旨在對(duì)比研究比伐盧定與傳統(tǒng)的肝素聯(lián)合血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑治療，在高危ACS患者中的療效和安全性。在近期出版的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上刊登的ACUITY研究結(jié)果表明單用比伐盧定的療效與傳統(tǒng)抗凝藥物相當(dāng)，在防止缺血事件的同時(shí)，能顯著減低出血的發(fā)生。 ACUITY研究共入選17個(gè)國(guó)家、13,819名高危的非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者。病人被隨機(jī)分為3個(gè)抗凝組：普通肝素或低分子肝素與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑聯(lián)用組，比伐盧定與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑聯(lián)用組以及單用比伐盧定治療組。主要觀察終點(diǎn)為30天內(nèi)發(fā)生的缺血性復(fù)合終點(diǎn)（死亡、心肌梗死或因缺血須行計(jì)劃外血管再通術(shù)）、嚴(yán)重出血事件及總的臨床結(jié)局（發(fā)生缺血性或嚴(yán)重出血事件的總和）。研究結(jié)果顯示，與肝素+糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑聯(lián)用組相比，單用比伐盧定治療組缺血性事件的發(fā)生率并未顯著增高（7.8% vs. 7.3%; P=0.32），大出血危險(xiǎn)性下降了47%(3.0% vs. 5.7%; P<0.001)，總臨床結(jié)局也有顯著改善（10.1% vs.11.7%; P=0.015），比伐盧定單用并不劣于肝素+糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑聯(lián)用。此外，比伐盧定與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑聯(lián)用也并不劣于肝素與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑的聯(lián)合，但也無(wú)優(yōu)勢(shì)可言。該負(fù)責(zé)人、哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的Stone認(rèn)為,“進(jìn)行早期介入治療的中高危ACS患者，如與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑聯(lián)用，比伐盧定是肝素或依諾肝素的合適替代物。與肝素+糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑聯(lián)用或比伐盧定+糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑聯(lián)用相比，比伐盧定單治可使病人有更為明顯的凈臨床獲益，且30天內(nèi)無(wú)事件生存率提高”。
佛羅里達(dá)奧克拉心臟病研究所的Bittl認(rèn)為，比伐盧定組的缺血事件雖然較聯(lián)合用藥組有輕度增加，但不具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而其出血事件的發(fā)生率明顯下降，總臨床結(jié)局危險(xiǎn)性下降了14%，這為比伐盧定的應(yīng)用提供了強(qiáng)有力的支持。同時(shí)，Bittl也強(qiáng)調(diào)，與使用傳統(tǒng)抗凝藥物的病人相比，之前未接受過(guò)氯吡格雷治療的比伐盧定單治組病人缺血事件的發(fā)生率增加29%，“據(jù)此提示，須進(jìn)行緊急介入治療的ACS病人,如未經(jīng)阿司匹林或氯吡格雷充分預(yù)處理，還應(yīng)予以糖蛋白IIb/IIIa抑制劑治療”。因此,Bittl認(rèn)為，經(jīng)過(guò)氯吡格雷預(yù)處理的ACS病人，可以用比伐盧定單治替代肝素+糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑聯(lián)合方案，這一點(diǎn)得到ACUITY試驗(yàn)結(jié)果有力的支持。Bittl自己主持的一項(xiàng)研究顯示，在不穩(wěn)定型心絞痛及梗塞后心絞痛患者行冠狀動(dòng)脈成形術(shù)過(guò)程中，比伐盧定的效果比肝素好，比伐盧定組患者術(shù)后7天的總終點(diǎn)事件（死亡、血管再通術(shù)及心肌梗死）發(fā)生率少于肝素組（6.2% vs 7.9%，P=0.039），出血副作用發(fā)生率亦更低（3.5%vs 9.3%，P< 0.001）。ACUITY研究的主要參與者、肯塔基大學(xué)的Steinhubl并不認(rèn)為氯吡格雷會(huì)對(duì)ACUITY試驗(yàn)結(jié)果造成過(guò)多影響。他認(rèn)為該試驗(yàn)使ACS病人的介入治療向前邁進(jìn)了一大步，為高危ACS患者提供了保障，單用比伐盧定對(duì)改善心血管事件的長(zhǎng)期預(yù)后是有益的。不過(guò)，ACUITY研究的參與者也承認(rèn)，該研究還存在一些不足之處。其一，試驗(yàn)采用開(kāi)放性設(shè)計(jì)，不排除偏倚可能。其二，與某些試驗(yàn)相比，該試驗(yàn)非ST段抬高型心梗者占研究對(duì)象59%的比例稍低。其三，研究采用的25%的非劣性檢驗(yàn)邊界可能太寬。對(duì)照組觀察到的缺血事件發(fā)生率為7.3%，據(jù)此估計(jì)，試驗(yàn)組缺血事件發(fā)生率如高達(dá)9.1%也可被認(rèn)為不劣于對(duì)照組，但臨床上則可能會(huì)認(rèn)為有意義。
乙方：對(duì)ACUITY研究結(jié)果持保留態(tài)度——應(yīng)用比伐盧定“三思而后行”雖然ACUITY研究的負(fù)責(zé)人認(rèn)為，單用比伐盧定的治療方案對(duì)于急性冠脈綜合征患者是安全有效的，但杜克大學(xué)的Harrington對(duì)ACUITY研究結(jié)果持保留態(tài)度。Harrington認(rèn)為，該研究結(jié)果僅適用于行介入治療的中高危ACS病人；非劣性檢驗(yàn)邊界值過(guò)大；比伐盧定治療在30天內(nèi)的總臨床事件發(fā)生率仍較高；氯吡格雷對(duì)試驗(yàn)的影響也值得關(guān)注，而且也是選擇抗凝方案時(shí)必須考慮的因素。此外，他還認(rèn)為，抗凝藥物的選擇在很大程度上與當(dāng)?shù)氐尼t(yī)療習(xí)慣相關(guān)，與醫(yī)師是否采用介入治療以及對(duì)應(yīng)用時(shí)機(jī)的把握等問(wèn)題有關(guān)。因此，要明確ACS的最佳抗凝方案還有一段很長(zhǎng)的路要走。來(lái)自得克薩斯心臟病研究所的Ferguson曾主持過(guò)SYNERGY試驗(yàn)，他的觀點(diǎn)與Harrington相似。Ferguson認(rèn)為，ACUITY研究的結(jié)論并沒(méi)有為ACS的抗凝治療設(shè)立新的標(biāo)準(zhǔn)，只是為ACS提供了另一種用藥選擇。ACUITY研究結(jié)果雖然顯示比伐盧定組出血事件發(fā)生率下降，但總體臨床事件并無(wú)顯著減少。依Ferguson的觀點(diǎn)看，ACUITY研究結(jié)果顯示，比伐盧定與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑聯(lián)用在缺血事件、出血以及總臨床結(jié)局等方面并未優(yōu)于肝素+糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑聯(lián)用組，因此在介入治療過(guò)程中，雖然比伐盧定單治是一個(gè)不錯(cuò)的選擇，但如果決定聯(lián)用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑，那么，采用比伐盧定來(lái)代替肝素是不存在任何優(yōu)勢(shì)的。此外，他還認(rèn)為，比伐盧定并非ACS急診必須的首選用藥，其使用持續(xù)時(shí)間也不必延續(xù)至病人進(jìn)入導(dǎo)管室。相關(guān)摘要比伐盧定治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征 Bivalirudin for Patients with Acute Coronary Syndromes Gregg W. Stone, M.D., Brent T. McLaurin, M.D., David A. Cox, M.D., et al.
N Engl J Med（《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》）2006;355:2203-2216　背景：目前指南建議，中高危急性冠狀動(dòng)脈綜合征病人應(yīng)及早進(jìn)行介入治療，同時(shí)予以抗凝藥物，后者包括阿司匹林、氯吡格雷、普通肝素或低分子肝素、糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑等。研究人員對(duì)凝血酶特異性抑制劑比伐盧定在此類病人中的作用進(jìn)行了評(píng)估。方法：13,819名急性冠狀動(dòng)脈綜合征病人被分為3個(gè)抗凝組：普通肝素或依諾肝素與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑聯(lián)用組，比伐盧定與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑聯(lián)用組，以及比伐盧定單治組。主要觀察終點(diǎn)包括缺血性復(fù)合終點(diǎn)（死亡、心肌梗死或因缺血須行計(jì)劃外血管再通術(shù)），嚴(yán)重出血以及總臨床結(jié)局,后者為缺血性復(fù)合事件或嚴(yán)重出血的總和。結(jié)果：比伐盧定+糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑聯(lián)用組30天內(nèi)總?cè)毖允录?7.7% vs 7.3%)、大出血率(5.3% vs 5.7%)、總臨床結(jié)局發(fā)生率(11.8% vs11.7%)并不高于肝素+糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑聯(lián)用組。比伐盧定單治組與肝素+糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑聯(lián)用組相比，總?cè)毖录l(fā)生率并未增高（分別為7.8% 和7.3%; P=0.32;相對(duì)危險(xiǎn)度, 1.08; 95%可信區(qū)間為0.93～1.24），大出血率顯著下降 (3.0% vs.5.7%; P<0.001; 相對(duì)危險(xiǎn)度, 0.53;95%可信區(qū)間為0.43～0.65)，總臨床結(jié)局率顯著下降（10.1% vs.11.7%; P=0.02; 相對(duì)危險(xiǎn)度，0.86;
95%可信區(qū)間為0.77～0.97）。結(jié)論：采用介入治療的中高危急性冠狀動(dòng)脈綜合征病人，在使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑的同時(shí)，聯(lián)用比伐盧定的缺血和出血發(fā)生率與聯(lián)用肝素時(shí)相當(dāng)；單用比伐盧定組缺血發(fā)生率相似，但出血率有顯著下降。

新型口服抗凝藥詳細(xì)資料大全

新型口服抗凝藥（NOAC）指不像華法林等傳統(tǒng)抗凝藥那樣作用于多個(gè)凝血因子，而是僅抑制某一個(gè)凝血因子，其中凝血瀑布中最重要的兩個(gè)靶點(diǎn)分別為Ⅹa和Ⅱa。目前新型口服抗凝藥物特指新研發(fā)上市的口服Ⅹa因子和Ⅱa直接抑制劑，前者包括阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班等，后者有達(dá)比加群。這兩類藥物都是針對(duì)單個(gè)有活性的凝血因子，抗凝作用不依賴于抗凝血酶，口服起效快，相對(duì)于華法林半衰期較短，具有良好的劑效關(guān)系，與食物和藥物之間很少相互作用，口服使用無(wú)需監(jiān)測(cè)常規(guī)凝血指標(biāo)，可以減少或者盡量避免因用藥不當(dāng)造成的藥物療效下降或者出血不良事件，且劑量個(gè)體差異小只需固定劑量服用，對(duì)醫(yī)生及患者均極為方便。

直接凝血酶抑制劑、直接Ⅹa因子抑制劑獲到了越來(lái)越多的臨床研究證據(jù)。

基本介紹藥品名稱 ：新型口服抗凝藥 外文名稱 ：NOAC 是否處方藥 ：處方藥 主要適用癥 ：預(yù)防及治療血栓栓塞性疾病 不良反應(yīng) ：房顫患者，栓子可能脫落而導(dǎo)致并發(fā)癥。 主要用藥禁忌 ：肝、腎功能不全患者應(yīng)慎用NOACs 劑型 ：? 運(yùn)動(dòng)員慎用 ：慎用 是否納入醫(yī)保 ：未納入 研發(fā)背景,藥物分類,新型口服抗凝藥與傳統(tǒng)抗凝藥的比較,新型口服抗凝藥的套用前景,研發(fā)背景血栓栓塞性疾病，如：靜脈血栓栓塞(VTE)，包括：深靜脈血栓形成(DVT)、肺栓塞(PE)等嚴(yán)重影響患者的生存率?？鼓幬镌陬A(yù)防及治療這一系列疾病上具有積極意義。過(guò)去60年，維生素K拮抗劑VKAs)，如華法林作為臨床套用最廣泛的口服抗凝劑，在預(yù)防和治療血栓栓塞性疾病中發(fā)揮了重要作用。傳統(tǒng)抗凝藥物包括間接凝血酶抑制劑，如針對(duì)IIa和Xa因子的普通肝素和低分子肝素；直接凝血酶抑制劑，如水蛭素、重組水蛭素、阿加曲班和西美加群；維生素K拮抗劑華法林等。然而，傳統(tǒng)抗凝藥在使用過(guò)程中存在很多弊端[。傳統(tǒng)口服藥物以華法林為例，雖然抗栓效果明確，但其代謝易受食物、藥物等因素影響，藥物起效、失效時(shí)間長(zhǎng)；治療視窗窄，需頻繁監(jiān)測(cè)患者凝血功能滴定劑量，以最大限度地平衡抗凝效果與出血風(fēng)險(xiǎn)，從而導(dǎo)致患者服藥依從性差。此外，肝素也需要持續(xù)監(jiān)測(cè)，有嚴(yán)重的出血、血栓形成、骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)，且不能口服。低分子肝素雖然較安全，但不能口服，更沒(méi)有特效解毒劑，不能用于腎衰病人。 基于血栓栓塞性疾病所造成的巨大社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)以及現(xiàn)有口服抗凝劑的缺陷，過(guò)去10年里，研究者致力于開(kāi)發(fā)出更安全、有效、使用更方便的新型口服抗凝藥物。藥物分類根據(jù)NOACs的作用靶點(diǎn)，可以將其分為兩類：直接X(jué)a因子抑制劑和直接凝血酶抑制劑。 直接 Xa 因子抑制劑凝血因子X(jué)a是外源性及內(nèi)源性凝血途徑的交匯點(diǎn)。通過(guò)在在磷脂膜表面形成磷脂復(fù)合物，即凝血酶復(fù)合物，進(jìn)而激活凝血酶原。直接X(jué)a因子抑制劑即通過(guò)與Xa因子的活性位點(diǎn)結(jié)合，阻止凝血酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槟笍亩l(fā)揮抗凝作用，且抗凝作用不依賴內(nèi)源性抗凝血酶。代表藥物包括：阿哌沙班、利伐沙班、依杜沙班。骨科術(shù)后一級(jí)預(yù)防VTE的ADVANCE試驗(yàn)中，阿哌沙班效果優(yōu)于依諾肝素，同時(shí)二者引起的嚴(yán)重出血發(fā)生率無(wú)明顯差異。 直接凝血酶抑制劑凝血酶(凝血因子II a)在凝血過(guò)程中具有核心作用。直接凝血酶抑制劑特異性阻滯凝血酶的活性，從而阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，阻斷了“凝血瀑布”的最末步驟。直接凝血酶抑制劑的抗凝作用不需輔因子，且與維生素K無(wú)關(guān)；其抗凝效果具濃度依賴性；以滅活游離凝血酶，也可滅活與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶。代表藥物為達(dá)比加群。新型口服抗凝藥與傳統(tǒng)抗凝藥的比較新型口服抗凝藥的優(yōu)勢(shì)相較于傳統(tǒng)抗凝藥物，新型口服抗凝藥(NOACs)具有以下優(yōu)勢(shì)： 起效快、半衰期短NOACs達(dá)峰時(shí)間基本在4h以內(nèi)，能夠快速發(fā)揮其抗凝作用，因此與華法林不同，在套用初期不需肝素類藥物的橋接。同時(shí)，NOACs的半衰期也遠(yuǎn)小于華法林，在圍手術(shù)期或有創(chuàng)操作前調(diào)整凝血功能及藥物橋接時(shí)具備優(yōu)勢(shì)。 相互作用少、效應(yīng)劑量變化小 ：相比華法林，NOACs與其他藥物相互作用的位點(diǎn)少，因此，NOACs相互作用藥物的可控性比華法林強(qiáng)。此外，NOACs的推薦指導(dǎo)劑量適用于大多數(shù)人，且在不同年齡、性別、種族等情況下無(wú)明顯效應(yīng)差別，這就增加了患者的依從性。 不需實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)由于NOACs的抗凝活性不依賴于抗凝血酶且治療窗寬、效應(yīng)劑量變化小，因此不需規(guī)律監(jiān)測(cè)凝血以根據(jù)INR值頻繁調(diào)整用藥。 較低的顱內(nèi)出血率出血傾向是抗凝治療不得不面對(duì)的并發(fā)癥，尤其是顱內(nèi)出血，常是致命性的。在多個(gè)臨床 Ⅲ期試驗(yàn)中，和華法林相比，NOACs降低了顱內(nèi)出血發(fā)生率。新型口服抗凝藥的劣勢(shì) 缺乏特異對(duì)抗劑至今仍無(wú)有效的NOACs對(duì)抗劑，而出血風(fēng)險(xiǎn)在抗凝治療中是不容忽視的，一旦患者出現(xiàn)出血可能，推薦使用活性炭以減少NOACs的胃腸道吸收、嘗試透析以減少外周血藥物濃度(針對(duì)低血漿蛋白結(jié)合率藥物)或輸注血液制品。 缺乏有效的實(shí)驗(yàn)室評(píng)估抗凝效果方法盡管NOACs治療視窗寬，但目前沒(méi)有特異性觀察其治療水平的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，存在醫(yī)生對(duì)患者服藥監(jiān)控茫然的問(wèn)題。 半衰期短，漏服后可能出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥NOACs較短的半衰期是一把雙刃劍。由于半衰期短，為達(dá)到持續(xù)的抗凝效果，NOACs需要每天服用。如果漏服，其生物學(xué)效應(yīng)很快消失，因而存在治療漏洞，尤其是房顫患者，栓子可能脫落而導(dǎo)致并發(fā)癥。反觀華法林，由于半衰期長(zhǎng)，生物學(xué)效用在服藥后的4 d左右仍未消失，即便患者漏服2～3次，也不至于很快引起并發(fā)癥。 腎功能、肝功能不全的影響NOACs部分由腎臟排泄，腎功能不全的患者對(duì)NOACs藥物敏感性強(qiáng)，從而增加了出血風(fēng)險(xiǎn)；盡管NOACs僅有一少部分是由肝臟代謝，然而也會(huì)增加肝臟負(fù)擔(dān)，因此，肝、腎功能不全患者應(yīng)慎用NOACs。 其他價(jià)格昂貴；同時(shí)NOACs也存在影響其作用的藥物，如CYP3A4和P-gp強(qiáng)抑制劑。新型口服抗凝藥的套用前景目前在全球各地，新型口服抗凝藥物治療血栓栓塞性疾病的多個(gè)臨床適應(yīng)證已獲得核準(zhǔn)。雖然短期內(nèi)，新型口服抗凝藥物尚無(wú)法完全取代傳統(tǒng)的抗凝劑，但是毫無(wú)疑問(wèn)，NOACs的研發(fā)將為抗凝治療帶來(lái)新的思路和曙光。

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