近日
,美國血液學會在其于美國亞特蘭大市舉辦的第47屆年會上
,公布了一項臨床試驗的結果:用利妥昔單抗(Rituximab,MabThera)進行兩年維持治療,能顯著提高惰性非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者的存活率;在不考慮初期治療的情況下
,接受利妥昔單抗維持治療的患者與沒有接受維持治療的患者相比
,死亡風險減半
。
在這項由歐洲癌癥治療研究組織在加拿大
、澳大利亞
、荷蘭、英國等18個國家的130個中心開展的研究(EORTC20981)中
,465名復發(fā)性和頑固性惰性NHL患者被隨機分為CHOP組和聯合用藥組:CHOP組接受為期3周的CHOP(環(huán)磷酰胺
、多柔比星、長春新堿和潑尼松)化療
;聯合用藥組接受為期3周的利妥昔單抗加CHOP誘導治療
。然后,研究人員將兩組中出現臨床反應的患者各隨機分為維持治療組和觀察組:治療組接受為期兩年的利妥昔單抗維持治療
;觀察組僅作觀察
,不再進行進一步治療。在這兩年期間
,維持治療組每三個月注射一次利妥昔單抗
,劑量為375毫克/平方米體表面積。該研究的初步治療期和維持治療期的主要終點
,分別是緩解率和無惡化生存期
。

該研究的結果表明,接受利妥昔單抗和CHOP治療的患者
,比單獨接受CHOP化療患者的完全緩解率明顯增加(29%∶16%
,P
與觀察組相比,維持治療組的總體存活率(3年存活率)有顯著提高(分別為77%和85%
,P=0.011)
。
源于CHOP組的維持治療組和源于聯合用藥組的維持治療組與各自的觀察組相比,患者的中位無惡化生存期顯著延長(分別是42個月和12個月
;52個月和23個月
,P值均小于0.05),死亡風險降低了50%以上
。
根據上述研究結果
,瑞士羅氏(Roche)公司近日已經向歐洲有關機構,提交了針對惰性非霍奇金淋巴瘤患者進行利妥昔單抗維持治療的標記延長(labelextension)申請
。
利妥昔單抗注射液的臨床試驗
國外臨床研究非霍奇金淋巴瘤[u]利妥昔單抗單藥治療[/u]初始治療,每周一次
,連續(xù)四周在一項關鍵的研究中
,166 位復發(fā)或難治的低度濾泡性非霍奇金淋巴瘤接受利妥昔單抗治療, 375mg/m2 BSA(體表面積) 靜脈給藥
,每周靜脈滴注一次
,共4 次
。在目標人群中的總體緩解率為48%(CI 95%:41%-56%),包括6%的完全緩解和42%的部分緩解率
。緩解患者的中位進展時間為13.0 個月
。在多變量分析中,國際工作分類法(IWF)中B
、C 及D 組織學亞型患者的總體緩解率(ORR)高于IWF A 亞型患者(58% vs.12%)
,最大病灶最大直徑<5cm 的患者總體緩解率高于最大病灶最大直徑>7cm 患者(53% vs.38%),對化療敏感的復發(fā)患者總體緩解率高于對化療耐藥的復發(fā)患者(定義為反應期小于3 個月)(50% vs.22%)
。經自體骨髓移植治療過的患者的總體緩解率為78%(未移植者43%)
。年齡、性別
、淋巴瘤等級
、初診、是否高腫瘤負荷
、正常的或升高的LDH
、節(jié)外病變對利妥昔單抗的應答率均沒有統計意義上的影響(Fisher 檢驗)。應答率與骨髓侵犯之間在統計學上具有顯著相關性
。發(fā)生骨髓侵犯的病人中應答率為40%
,與之相比,沒有骨髓侵犯的病人中應答率為59%(p=0.0186)
。但是逐步logistic 回歸分析的結果不支持這一發(fā)現
,根據逐步logistic 回歸分析,被判定為預后因素的因素如下:組織學分型
、基線時bcl-2 陽性
、對最近的化療產生耐藥性以及巨塊病變。初始治療
,每周一次
,共8 周在一個多中心單組研究中,37 位復發(fā)或耐藥的低度或濾泡性B 細胞非霍奇金淋巴瘤患者接受利妥昔單抗治療
,375mg/m2 BSA 靜脈給藥
,每周靜滴注一次,共8 周
?div id="jfovm50" class="index-wrap">;颊叩目傮w緩解率為57%(CI95%:41%-73%;CR:14%
;PR43%)
。緩解患者的中位進展時間為19.4 個月(范圍:5.3-38.9 個月)。初始治療
,高腫瘤負荷
,每周一次
,共4 周三個研究的匯總數據顯示,39 位高腫瘤負荷復發(fā)或耐藥的低度或濾泡性B 細胞非霍奇金淋巴瘤患者接受利妥昔單抗治療
,375mg/m2 BSA 靜脈給藥
,每周靜滴注一次,共4 周
?div id="m50uktp" class="box-center"> ;颊叩目傮w緩解率為36%(CI95%:21%-51%;CR:3%
;PR:33%)
。緩解患者的中位進展時間為9.6 個月(范圍:4.5-26.8 個月)。再治療
,每周一次
,共4 周在一個多中心單組研究中,58 位對先前的利妥昔單抗治療產生目標臨床應答的復發(fā)或耐藥的低度或濾泡性B 細胞非霍奇金淋巴瘤患者再次接受利妥昔單抗治療
,375mg/m2 BSA 靜脈給藥
,每周靜滴注一次,共4 周
。在入組到研究之前
,這些患者中的三位曾經接受過兩個療程的利妥昔單抗治療,因此研究中給予第三療程治療
。研究中兩位患者再治療兩次
。 對于研究中的60 例再治療,患者的總體緩解率為38%(CI95%:26%-51%
;CR:10%
;PR:28%)。緩解患者的中位進展時間為17.8 個月(范圍:5.4-26.6 個月)
。與利妥昔單抗先前治療的進展時間相比
,此結果更有利(12.4 個月)。[u]利妥昔單抗結合CVP方案的初始治療[/u]初始治療在一次開放標記的隨機試驗中
,共有322 例先前未接受治療的低度濾泡性B 細胞非霍奇金淋巴瘤患者
,隨機接受CVP 化療(環(huán)磷酰胺750 mg/m2,長春新堿1.4 mg/m2 并在第1 天達最大量2 mg
,在第1 至第5 天給予強的松龍40 mg/m2/天)
,每3 周一次,持續(xù)8 個周期
,或接受利妥昔單抗375 mg/m2 BSA 結合CVP(R-CVP)方案治療
。在各治療周期的第一天給予利妥昔單抗。共321 例患者(162 例接受R-CVP,159 例接受CVP)接受治療
,并進行療效分析。中位隨訪時間是53 個月
。對于主要研究終點
,R-CVP 獲得的效果明顯好于CVP(中位治療失敗時間為25.9 個月vs. 6.7 個月,p<0.0001
,long-rank 檢驗)
。具有腫瘤緩解(CR、Cru
、PR)的患者比例R-CVP 組(80.9%)顯著高于CVP 組(57.2%)
。接受R-CVP 方案組(33.6 個月)疾病進展或死亡的時間較CVP 組(14.7 個月)明顯延長(p<0.0001,long-rank 檢驗)
。R-CVP 組的中位治療反應期是37.7 個月
,而在CVP 組為13.5 個月(p<0.0001,long-rank檢驗)
。兩個組對于整體生存率反應出的差異顯示出了較大的臨床獲益(p=0.029, 中心分層的long-rank 檢驗):隨訪53 個月時R-CVP 組的生存率為80.9% vs. CVP 組為71.1%
。平均42 個月隨訪后對主要終點和所有次要終點進行的分析表明使用R-CVP 化療優(yōu)于CVP(表5)。表5 . CVP vs. R-CVP 更新療效結果總結(隨訪時間中值:42 個月) 特定原因死亡率(死于淋巴瘤)R-CVP 組明顯低于CVP 組(p=0.02
,試驗中心分層
,log-rank檢驗;R-CVP 組無事件3 年生存率為93%
,CVP 組為85%)
。在整個入選M39021 研究的人群中,始終都觀察到了利妥昔單抗聯合CVP 所產生的效益
;[根據BNLI 標準隨機分組(否vs.是)
,年齡(≤60 歲,] 60 歲)
,結外部位的個數(0-1 vs.]1)
,骨髓侵犯(否vs.是),LDH(升高
,未升高)
,b2-微球蛋白(升高,未升高)
,B 癥狀(缺失
,存在),巨塊病變(缺失
,存在)
,結內部位的個數([ 5 vs.≥5),血紅蛋白(≤12 g/dL vs. ]12g/dL),IPI(≤1 vs.] 1)
,以及國際預后指數(FLIPI index 0-2 vs.3-5)][u]利妥昔單抗用于維持治療[/u]在一項前瞻性
、開放、國際多中心III 期試驗中
,465 例復發(fā)/耐藥的濾泡性非霍奇金淋巴瘤患者在第一階段被隨機分配到6 周期CHOP 誘導治療組(環(huán)磷酰胺
、阿霉素、長春新堿和強的松
;N=231)或利妥昔單抗加CHOP 組(R-CHOP
,N=234)中。兩治療組患者特性和疾病狀況進行充分平衡
。共有334 例誘導治療后達到完全或部分緩解的患者在第二階段被隨機分配到利妥昔單抗維持治療組(N=167)或對照組(N=167)中
。利妥昔單抗維持療法包括每3個月單獨滴注利妥昔單抗375mg/m[sup]2[/sup] BSA 至疾病進展或最多治療2 年。對所有隨機分配到兩試驗組的患者進行最終療效分析
。對誘導期被隨機分配的患者
,平均隨訪31 個月顯示R-CHOP 組較之CHOP 化療組明顯改善了復發(fā)/耐藥的濾泡性非霍奇金淋巴瘤患者的狀況(表6)。表6 誘導期:CHOP 化療對R-CHOP 的療效結果總結(隨訪時間中值:31 個月) 本試驗維持治療期隨機分配的患者隨機后的中位隨訪時間為28 個月
。利妥昔單抗維持治療組與觀察組相比可使主要終點——無進展生存時間(PFS:從維持期隨機開始至復發(fā)
、疾病進展或患者死亡的時間)獲得臨床相關的和具有統計學意義的顯著改善(p[0.0001,log-rank檢驗)
。利妥昔單抗組的PFS 中位值為42.2 個月
,對照組為14.3 個月。Cox 回歸分析證明利妥昔單抗維持治療組與對照組相比
, 可使疾病進展風險或患者死亡下降61%(CI95%:45%-72%)
。在第12 個月利妥昔單抗維持治療組Kaplan- Meier 估測的PFS 率為78%,相比之
,對照組為57%
。對總生存時間的分析表明利妥昔單抗維持治療組明顯優(yōu)于對照組(p=0.0039,log-rank 檢驗)
。利妥昔單抗維持治療組的死亡風險下降了56%(CI95%:22%-75%)
。新的抗淋巴瘤治療時間中位值利妥昔單抗維持治療組明顯長于對照組(38.8 個月vs.20.1個月,p[0.0001
,log-rank 檢驗)
。進行新治療的風險降低了50%(CI95%:30%-64%)。在接受誘導治療出現最佳緩解(CR 或CRu)的患者中
,利妥昔單抗維持治療組比對照組明顯延長了中位無病生存時間(DFS)(53.7 個月vs.16.5 個月
,p=0.0003, log-rank 檢驗)(表7)。CR 患者的復發(fā)風險下降了67%(CI95%:39%-82%)
。表7 維持治療期:利妥昔單抗組 vs. 對照組的療效結果總結(中位隨訪時間:28 個月) 無論哪種誘導治療(CHOP 或R-CHOP)或對誘導治療的緩解程度怎樣( CR 或PR)
,利妥昔單抗維持療法的益處在所有分析的亞組中都獲得了證實(表8)。利妥昔單抗維持療法明顯延長了對CHOP(中位PFS:37.5 個月對11.6 個月,p[0.0001)或R-CHOP(中位PFS:51.9個月對22.1 個月
,p=0.0071)誘導治療出現緩解患者的中位PFS
。利妥昔單抗維持療法在對試驗誘導階段CHOP 或R-CHOP 化療出現緩解的患者總生存時間方面仍產生益處。利妥昔單抗維持療法對下列所有試驗亞組都有益:性別(男性
,女性)
、年齡(?60 歲,]60歲)
、分期(III 期,IV 期)
、世界衛(wèi)生組織(WHO)體力狀況分級(0 vs.]0)
、B 癥狀(無,有)
、骨髓侵犯(無vs.有)
、國際預后指數(IPI:0-2 vs.3-5)、濾泡性淋巴瘤預后指數(FLIPI:0-1vs.3-5)
、結節(jié)外位點數(0-1vs.]1)
、結節(jié)位點數([5vs.≥5)、以前治療數(1vs.2)
、對以前治療出現最佳緩解( CR/PR vs. 無變化[NC]/ 疾病進展[PD]
、血紅蛋白([12g/dlvs.≥12g/dl)、b2-微球蛋白([3mg/lvs.≥3mg/l)和LDH(升高
,不升高)
。具有高腫瘤負荷的患者亞組除外。初治的彌漫大B細胞性非霍奇金淋巴瘤在一項隨機開放試驗中
,共有399 例初治的的彌漫大B 細胞性淋巴瘤老年患者(年齡60 到80 歲)或接受標準CHOP 化療(環(huán)磷酰胺750mg/m2,第一天;阿霉素50 mg/m2,第一天;長春新堿1.4 mg/m2,最大量高達2mg 第一天以及第1-5 天強的松40 mg/m2/天)
,3 周為一周期,共8 個周期
,或接受利妥昔單抗375 mg/m2 加CHOP(R-CHOP)
。在治療周期的第一天使用利妥昔單抗。對所有患者(CHOP=197 例
,R-CHOP=202 例)進行療效分析
。平均隨訪時間為31 個月。兩個治療組在預先治療人口統計學和疾病狀態(tài)方面都得到了較好的平衡
。最終的分析結果證實R-CHOP 組主要療效終點的無事件生存期出現了有統計學顯著意義的明顯增加(p=0.0001)
。所謂"事件"指的是死亡、復發(fā)或淋巴瘤進展或使用新的抗淋巴瘤治療
。R-CHOP 組中位無事件生存期的K-M 估計值為35 個月
,CHOP 組13 個月。這等價于風險降低了41%。24 個月時
,R-CHOP 總體生存率的估計值為68.2%
,CHOP 組為57.4%(p=0.0071)。60 個月的后續(xù)分析證實R-CHOP 比CHOP 有益:R-CHOP 總生存率62.4%
,CHOP 為50.8%(p=0.0071)
,等價于風險降低了32%。對所有次要終點(反應率
、PFS
、DFS、反應時間)的分析證實R-CHOP 較CHOP 有益
。8 周期治療后R-CHOP 組CR 為76.2%
,CHOP 組為62.4%(p=0.0028),疾病進展風險降低46%
,復發(fā)風險降低51%
。在所有的患者亞組(性別、年齡
、IPI
、Ann Arbor 分期、ECOG
、?2 微球蛋白
、LDH、白蛋白
、B 癥狀
、高腫瘤負荷、節(jié)外病灶數量
、骨髓累計)
,無事件生存和總的生存風險率(R-CHOP VsCHOP)低于0.83 和0.95。根據年齡調整的國際預后指數[IPI],R-CHOP 治療對低風險和高風險患者均有益
。類風濕性關節(jié)炎在3 個隨機
、對照、雙盲
、多中心試驗中證明了利妥昔單抗治療類風濕性關節(jié)炎的有效性與安全性
。試驗1(WA17042)是一項有517 例患者參加的III 期雙盲對照試驗,這些患者對一種或多種TNF 抑制劑治療無充分反應或不耐受
。為入選該試驗
,患者必須根據美國風濕病學會(ACR)標準診斷為嚴重的活動性類風濕性關節(jié)炎。主要終點為治療24 周后達到ACR20反應的患者百分數
?div id="jfovm50" class="index-wrap">;颊叻謨纱戊o脈輸注1000mg 利妥昔單抗
,兩次輸注間隔15 天,每次輸注前先輸注100mg 甲基潑尼松龍
。所有患者第1 次輸注后口服給藥甲氨蝶呤(10-25mg/周)外加第2 天至第7 天口服潑尼松龍60mg 和第8 天至第14 天口服潑尼松龍30mg
。24 周研究結束后,對病人進行了長期終點的隨訪
,包括第56 周時的X 射線評價
。在此過程中
,病人可能根據開放標簽的延期研究方案接受進一步的利妥昔單抗治療
。試驗2(WA17043)是一項比較利妥昔單抗兩種劑量水平(2 x1000mg 和2 x500mg)的隨機、對照
、雙盲
、多因素(3x3)
、雙模擬II 期試驗。利妥昔單抗在輸注或不輸注皮質類固醇治療的情況下(兩種治療方案之一)
,與甲氨蝶呤每周給藥聯合治療對除甲氨蝶呤以外至少1~5 種DMARDs 治療無反應的活動性類風濕性關節(jié)炎患者。試驗3(WA16291)是一項評價利妥昔單抗單獨治療和與環(huán)磷酰胺或甲氨蝶呤聯合用藥治療對使用一種或多種DMARDs 治療無反應的活動性類風濕性關節(jié)炎患者
。全部3 個試驗都選用每周給藥甲氨蝶呤(10-25mg/周)的一組患者作為對照組
。對疾病活動度的作用與單獨使用甲氨蝶呤治療相比,全部3 個試驗中使用2?1000mg 利妥昔單抗治療結果導致ACR值至少改善20%的患者比例明顯增多(表8)
。所有患者的治療效應相似
,與類風濕因子狀況、年齡
、性別
、體表面積、種族
、以前用藥的種類數和疾病狀況無關
。所有ACR 反應的單個要素(關節(jié)觸痛和腫脹數、患者和醫(yī)生的全面評價
、HAQ 傷殘指數量表
、疼痛評價和C 反應蛋白(mg/dl)都獲得了臨床上和統計學上的顯著改善。表 8. 各種試驗中治療24 周后的ACR 反應率(ITT 人群) 在試驗3 中
,與甲氨蝶呤單獨治療的ACR20 反應率為38%相比
,利妥昔單抗單獨治療的ACR20反應率為65%(p=0.025)。使用利妥昔單抗治療患者的疾病活動度量表評分(DAS28)明顯低于單獨使用甲氨蝶呤治療的患者
。使用利妥昔單抗治療而達到中等至良好EULAR 反應的患者比例明顯高于甲氨蝶呤單獨用藥組(表9)
。表 9. 各種試驗中治療24 周后的DAS 和EULAR 反應率(ITT 人群) 放射學反應在對一種或多種TNF 抑制劑治療反應不佳或者不能耐受的患者中進行研究1,采用X 射線檢查對結構性關節(jié)損傷進行評價