利妥昔單抗可提高NHL患者的存活率

近日，美國(guó)血液學(xué)會(huì)在其于美國(guó)亞特蘭大市舉辦的第47屆年會(huì)上，公布了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)的結(jié)果：用利妥昔單抗(Rituximab，MabThera)進(jìn)行兩年維持治療，能顯著提高惰性非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者的存活率；在不考慮初期治療的情況下，接受利妥昔單抗維持治療的患者與沒有接受維持治療的患者相比，死亡風(fēng)險(xiǎn)減半。

在這項(xiàng)由歐洲癌癥治療研究組織在加拿大、澳大利亞、荷蘭、英國(guó)等18個(gè)國(guó)家的130個(gè)中心開展的研究（EORTC20981）中，465名復(fù)發(fā)性和頑固性惰性NHL患者被隨機(jī)分為CHOP組和聯(lián)合用藥組：CHOP組接受為期3周的CHOP（環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(zhǎng)春新堿和潑尼松）化療；聯(lián)合用藥組接受為期3周的利妥昔單抗加CHOP誘導(dǎo)治療。然后，研究人員將兩組中出現(xiàn)臨床反應(yīng)的患者各隨機(jī)分為維持治療組和觀察組：治療組接受為期兩年的利妥昔單抗維持治療；觀察組僅作觀察，不再進(jìn)行進(jìn)一步治療。在這兩年期間，維持治療組每三個(gè)月注射一次利妥昔單抗，劑量為375毫克/平方米體表面積。該研究的初步治療期和維持治療期的主要終點(diǎn)，分別是緩解率和無惡化生存期。

該研究的結(jié)果表明，接受利妥昔單抗和CHOP治療的患者，比單獨(dú)接受CHOP化療患者的完全緩解率明顯增加（29%∶16%，P

與觀察組相比，維持治療組的總體存活率（3年存活率）有顯著提高（分別為77％和85％，P=0.011）。

源于CHOP組的維持治療組和源于聯(lián)合用藥組的維持治療組與各自的觀察組相比，患者的中位無惡化生存期顯著延長(zhǎng)（分別是42個(gè)月和12個(gè)月；52個(gè)月和23個(gè)月，P值均小于0.05），死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了50％以上。

根據(jù)上述研究結(jié)果，瑞士羅氏（Roche）公司近日已經(jīng)向歐洲有關(guān)機(jī)構(gòu)，提交了針對(duì)惰性非霍奇金淋巴瘤患者進(jìn)行利妥昔單抗維持治療的標(biāo)記延長(zhǎng)（labelextension）申請(qǐng)。

利妥昔單抗注射液的臨床試驗(yàn)

國(guó)外臨床研究非霍奇金淋巴瘤[u]利妥昔單抗單藥治療[/u]初始治療，每周一次，連續(xù)四周在一項(xiàng)關(guān)鍵的研究中，166 位復(fù)發(fā)或難治的低度濾泡性非霍奇金淋巴瘤接受利妥昔單抗治療， 375mg/m2 BSA（體表面積） 靜脈給藥，每周靜脈滴注一次，共4 次。在目標(biāo)人群中的總體緩解率為48%（CI 95%:41%-56%），包括6%的完全緩解和42％的部分緩解率。緩解患者的中位進(jìn)展時(shí)間為13.0 個(gè)月。在多變量分析中，國(guó)際工作分類法（IWF）中B、C 及D 組織學(xué)亞型患者的總體緩解率（ORR）高于IWF A 亞型患者（58% vs.12%），最大病灶最大直徑＜5cm 的患者總體緩解率高于最大病灶最大直徑＞7cm 患者（53% vs.38%），對(duì)化療敏感的復(fù)發(fā)患者總體緩解率高于對(duì)化療耐藥的復(fù)發(fā)患者（定義為反應(yīng)期小于3 個(gè)月）（50% vs.22%）。經(jīng)自體骨髓移植治療過的患者的總體緩解率為78%（未移植者43%）。年齡、性別、淋巴瘤等級(jí)、初診、是否高腫瘤負(fù)荷、正常的或升高的LDH、節(jié)外病變對(duì)利妥昔單抗的應(yīng)答率均沒有統(tǒng)計(jì)意義上的影響（Fisher 檢驗(yàn)）。應(yīng)答率與骨髓侵犯之間在統(tǒng)計(jì)學(xué)上具有顯著相關(guān)性。發(fā)生骨髓侵犯的病人中應(yīng)答率為40%，與之相比，沒有骨髓侵犯的病人中應(yīng)答率為59%（p=0.0186）。但是逐步logistic 回歸分析的結(jié)果不支持這一發(fā)現(xiàn)，根據(jù)逐步logistic 回歸分析，被判定為預(yù)后因素的因素如下：組織學(xué)分型、基線時(shí)bcl-2 陽(yáng)性、對(duì)最近的化療產(chǎn)生耐藥性以及巨塊病變。初始治療，每周一次，共8 周在一個(gè)多中心單組研究中，37 位復(fù)發(fā)或耐藥的低度或?yàn)V泡性B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者接受利妥昔單抗治療，375mg/m2 BSA 靜脈給藥，每周靜滴注一次，共8 周?；颊叩目傮w緩解率為57%（CI95%:41%-73%；CR:14%；PR43%）。緩解患者的中位進(jìn)展時(shí)間為19.4 個(gè)月（范圍：5.3-38.9 個(gè)月）。初始治療，高腫瘤負(fù)荷，每周一次，共4 周三個(gè)研究的匯總數(shù)據(jù)顯示，39 位高腫瘤負(fù)荷復(fù)發(fā)或耐藥的低度或?yàn)V泡性B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者接受利妥昔單抗治療，375mg/m2 BSA 靜脈給藥，每周靜滴注一次，共4 周?；颊叩目傮w緩解率為36%（CI95%:21%-51%；CR:3%；PR：33%）。緩解患者的中位進(jìn)展時(shí)間為9.6 個(gè)月（范圍：4.5-26.8 個(gè)月）。再治療，每周一次，共4 周在一個(gè)多中心單組研究中，58 位對(duì)先前的利妥昔單抗治療產(chǎn)生目標(biāo)臨床應(yīng)答的復(fù)發(fā)或耐藥的低度或?yàn)V泡性B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者再次接受利妥昔單抗治療，375mg/m2 BSA 靜脈給藥，每周靜滴注一次，共4 周。在入組到研究之前，這些患者中的三位曾經(jīng)接受過兩個(gè)療程的利妥昔單抗治療，因此研究中給予第三療程治療。研究中兩位患者再治療兩次。 對(duì)于研究中的60 例再治療，患者的總體緩解率為38%（CI95%:26%-51%；CR:10%；PR：28%）。緩解患者的中位進(jìn)展時(shí)間為17.8 個(gè)月（范圍：5.4-26.6 個(gè)月）。與利妥昔單抗先前治療的進(jìn)展時(shí)間相比，此結(jié)果更有利（12.4 個(gè)月）。[u]利妥昔單抗結(jié)合CVP方案的初始治療[/u]初始治療在一次開放標(biāo)記的隨機(jī)試驗(yàn)中，共有322 例先前未接受治療的低度濾泡性B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者，隨機(jī)接受CVP 化療（環(huán)磷酰胺750 mg/m2，長(zhǎng)春新堿1.4 mg/m2 并在第1 天達(dá)最大量2 mg，在第1 至第5 天給予強(qiáng)的松龍40 mg/m2/天），每3 周一次，持續(xù)8 個(gè)周期，或接受利妥昔單抗375 mg/m2 BSA 結(jié)合CVP（R-CVP）方案治療。在各治療周期的第一天給予利妥昔單抗。共321 例患者（162 例接受R-CVP，159 例接受CVP）接受治療，并進(jìn)行療效分析。中位隨訪時(shí)間是53 個(gè)月。對(duì)于主要研究終點(diǎn)，R-CVP 獲得的效果明顯好于CVP（中位治療失敗時(shí)間為25.9 個(gè)月vs. 6.7 個(gè)月，p＜0.0001，long-rank 檢驗(yàn)）。具有腫瘤緩解（CR、Cru、PR）的患者比例R-CVP 組（80.9%）顯著高于CVP 組（57.2%）。接受R-CVP 方案組（33.6 個(gè)月）疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間較CVP 組（14.7 個(gè)月）明顯延長(zhǎng)（p＜0.0001，long-rank 檢驗(yàn)）。R-CVP 組的中位治療反應(yīng)期是37.7 個(gè)月，而在CVP 組為13.5 個(gè)月（p＜0.0001，long-rank檢驗(yàn)）。兩個(gè)組對(duì)于整體生存率反應(yīng)出的差異顯示出了較大的臨床獲益（p=0.029, 中心分層的long-rank 檢驗(yàn)）：隨訪53 個(gè)月時(shí)R-CVP 組的生存率為80.9% vs. CVP 組為71.1%。平均42 個(gè)月隨訪后對(duì)主要終點(diǎn)和所有次要終點(diǎn)進(jìn)行的分析表明使用R-CVP 化療優(yōu)于CVP（表5）。表5 . CVP vs. R-CVP 更新療效結(jié)果總結(jié)（隨訪時(shí)間中值：42 個(gè)月） 特定原因死亡率（死于淋巴瘤）R-CVP 組明顯低于CVP 組（p=0.02，試驗(yàn)中心分層，log-rank檢驗(yàn)；R-CVP 組無事件3 年生存率為93%，CVP 組為85%）。在整個(gè)入選M39021 研究的人群中，始終都觀察到了利妥昔單抗聯(lián)合CVP 所產(chǎn)生的效益；［根據(jù)BNLI 標(biāo)準(zhǔn)隨機(jī)分組（否vs.是），年齡（≤60 歲，] 60 歲），結(jié)外部位的個(gè)數(shù)（0-1 vs.]1），骨髓侵犯（否vs.是），LDH（升高，未升高），b2-微球蛋白（升高，未升高），B 癥狀（缺失，存在），巨塊病變（缺失，存在），結(jié)內(nèi)部位的個(gè)數(shù)（[ 5 vs.≥5），血紅蛋白（≤12 g/dL vs. ]12g/dL），IPI（≤1 vs.] 1），以及國(guó)際預(yù)后指數(shù)（FLIPI index 0-2 vs.3-5）］[u]利妥昔單抗用于維持治療[/u]在一項(xiàng)前瞻性、開放、國(guó)際多中心III 期試驗(yàn)中，465 例復(fù)發(fā)/耐藥的濾泡性非霍奇金淋巴瘤患者在第一階段被隨機(jī)分配到6 周期CHOP 誘導(dǎo)治療組（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿和強(qiáng)的松；N=231）或利妥昔單抗加CHOP 組（R-CHOP，N=234）中。兩治療組患者特性和疾病狀況進(jìn)行充分平衡。共有334 例誘導(dǎo)治療后達(dá)到完全或部分緩解的患者在第二階段被隨機(jī)分配到利妥昔單抗維持治療組（N=167）或?qū)φ战M（N=167）中。利妥昔單抗維持療法包括每3個(gè)月單獨(dú)滴注利妥昔單抗375mg/m[sup]2[/sup] BSA 至疾病進(jìn)展或最多治療2 年。對(duì)所有隨機(jī)分配到兩試驗(yàn)組的患者進(jìn)行最終療效分析。對(duì)誘導(dǎo)期被隨機(jī)分配的患者，平均隨訪31 個(gè)月顯示R-CHOP 組較之CHOP 化療組明顯改善了復(fù)發(fā)/耐藥的濾泡性非霍奇金淋巴瘤患者的狀況（表6）。表6 誘導(dǎo)期：CHOP 化療對(duì)R-CHOP 的療效結(jié)果總結(jié)（隨訪時(shí)間中值：31 個(gè)月） 本試驗(yàn)維持治療期隨機(jī)分配的患者隨機(jī)后的中位隨訪時(shí)間為28 個(gè)月。利妥昔單抗維持治療組與觀察組相比可使主要終點(diǎn)——無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS：從維持期隨機(jī)開始至復(fù)發(fā)、疾病進(jìn)展或患者死亡的時(shí)間）獲得臨床相關(guān)的和具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著改善（p[0.0001，log-rank檢驗(yàn)）。利妥昔單抗組的PFS 中位值為42.2 個(gè)月，對(duì)照組為14.3 個(gè)月。Cox 回歸分析證明利妥昔單抗維持治療組與對(duì)照組相比， 可使疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)或患者死亡下降61%（CI95%:45%-72%）。在第12 個(gè)月利妥昔單抗維持治療組Kaplan- Meier 估測(cè)的PFS 率為78%，相比之，對(duì)照組為57%。對(duì)總生存時(shí)間的分析表明利妥昔單抗維持治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組（p=0.0039，log-rank 檢驗(yàn)）。利妥昔單抗維持治療組的死亡風(fēng)險(xiǎn)下降了56%（CI95%:22%-75%）。新的抗淋巴瘤治療時(shí)間中位值利妥昔單抗維持治療組明顯長(zhǎng)于對(duì)照組（38.8 個(gè)月vs.20.1個(gè)月，p[0.0001，log-rank 檢驗(yàn)）。進(jìn)行新治療的風(fēng)險(xiǎn)降低了50%（CI95%:30%-64%）。在接受誘導(dǎo)治療出現(xiàn)最佳緩解（CR 或CRu）的患者中，利妥昔單抗維持治療組比對(duì)照組明顯延長(zhǎng)了中位無病生存時(shí)間（DFS）（53.7 個(gè)月vs.16.5 個(gè)月，p=0.0003, log-rank 檢驗(yàn)）（表7）。CR 患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)下降了67%（CI95%:39%-82%）。表7 維持治療期：利妥昔單抗組 vs. 對(duì)照組的療效結(jié)果總結(jié)（中位隨訪時(shí)間：28 個(gè)月） 無論哪種誘導(dǎo)治療（CHOP 或R-CHOP）或?qū)φT導(dǎo)治療的緩解程度怎樣（ CR 或PR），利妥昔單抗維持療法的益處在所有分析的亞組中都獲得了證實(shí)（表8）。利妥昔單抗維持療法明顯延長(zhǎng)了對(duì)CHOP（中位PFS：37.5 個(gè)月對(duì)11.6 個(gè)月，p[0.0001）或R-CHOP（中位PFS：51.9個(gè)月對(duì)22.1 個(gè)月，p=0.0071）誘導(dǎo)治療出現(xiàn)緩解患者的中位PFS。利妥昔單抗維持療法在對(duì)試驗(yàn)誘導(dǎo)階段CHOP 或R-CHOP 化療出現(xiàn)緩解的患者總生存時(shí)間方面仍產(chǎn)生益處。利妥昔單抗維持療法對(duì)下列所有試驗(yàn)亞組都有益：性別（男性，女性）、年齡（?60 歲，]60歲）、分期（III 期，IV 期）、世界衛(wèi)生組織（WHO）體力狀況分級(jí)（0 vs.]0）、B 癥狀（無，有）、骨髓侵犯（無vs.有）、國(guó)際預(yù)后指數(shù)（IPI：0-2 vs.3-5）、濾泡性淋巴瘤預(yù)后指數(shù)（FLIPI：0-1vs.3-5）、結(jié)節(jié)外位點(diǎn)數(shù)（0-1vs.]1）、結(jié)節(jié)位點(diǎn)數(shù)（[5vs.≥5）、以前治療數(shù)（1vs.2）、對(duì)以前治療出現(xiàn)最佳緩解（ CR/PR vs. 無變化[NC]/ 疾病進(jìn)展[PD] 、血紅蛋白（[12g/dlvs.≥12g/dl）、b2-微球蛋白（[3mg/lvs.≥3mg/l）和LDH（升高，不升高）。具有高腫瘤負(fù)荷的患者亞組除外。初治的彌漫大B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤在一項(xiàng)隨機(jī)開放試驗(yàn)中，共有399 例初治的的彌漫大B 細(xì)胞性淋巴瘤老年患者（年齡60 到80 歲）或接受標(biāo)準(zhǔn)CHOP 化療（環(huán)磷酰胺750mg/m2,第一天;阿霉素50 mg/m2,第一天;長(zhǎng)春新堿1.4 mg/m2,最大量高達(dá)2mg 第一天以及第1-5 天強(qiáng)的松40 mg/m2/天），3 周為一周期，共8 個(gè)周期，或接受利妥昔單抗375 mg/m2 加CHOP（R-CHOP）。在治療周期的第一天使用利妥昔單抗。對(duì)所有患者（CHOP=197 例，R-CHOP=202 例）進(jìn)行療效分析。平均隨訪時(shí)間為31 個(gè)月。兩個(gè)治療組在預(yù)先治療人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和疾病狀態(tài)方面都得到了較好的平衡。最終的分析結(jié)果證實(shí)R-CHOP 組主要療效終點(diǎn)的無事件生存期出現(xiàn)了有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義的明顯增加（p=0.0001）。所謂"事件"指的是死亡、復(fù)發(fā)或淋巴瘤進(jìn)展或使用新的抗淋巴瘤治療。R-CHOP 組中位無事件生存期的K-M 估計(jì)值為35 個(gè)月，CHOP 組13 個(gè)月。這等價(jià)于風(fēng)險(xiǎn)降低了41%。24 個(gè)月時(shí)，R-CHOP 總體生存率的估計(jì)值為68.2%，CHOP 組為57.4%（p=0.0071）。60 個(gè)月的后續(xù)分析證實(shí)R-CHOP 比CHOP 有益：R-CHOP 總生存率62.4%，CHOP 為50.8%（p=0.0071），等價(jià)于風(fēng)險(xiǎn)降低了32%。對(duì)所有次要終點(diǎn)（反應(yīng)率、PFS、DFS、反應(yīng)時(shí)間）的分析證實(shí)R-CHOP 較CHOP 有益。8 周期治療后R-CHOP 組CR 為76.2%，CHOP 組為62.4%（p=0.0028），疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低46%，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低51%。在所有的患者亞組（性別、年齡、IPI、Ann Arbor 分期、ECOG、?2 微球蛋白、LDH、白蛋白、B 癥狀、高腫瘤負(fù)荷、節(jié)外病灶數(shù)量、骨髓累計(jì)），無事件生存和總的生存風(fēng)險(xiǎn)率（R-CHOP VsCHOP）低于0.83 和0.95。根據(jù)年齡調(diào)整的國(guó)際預(yù)后指數(shù)[IPI],R-CHOP 治療對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)和高風(fēng)險(xiǎn)患者均有益。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎在3 個(gè)隨機(jī)、對(duì)照、雙盲、多中心試驗(yàn)中證明了利妥昔單抗治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的有效性與安全性。試驗(yàn)1（WA17042）是一項(xiàng)有517 例患者參加的III 期雙盲對(duì)照試驗(yàn)，這些患者對(duì)一種或多種TNF 抑制劑治療無充分反應(yīng)或不耐受。為入選該試驗(yàn)，患者必須根據(jù)美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）標(biāo)準(zhǔn)診斷為嚴(yán)重的活動(dòng)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。主要終點(diǎn)為治療24 周后達(dá)到ACR20反應(yīng)的患者百分?jǐn)?shù)?；颊叻謨纱戊o脈輸注1000mg 利妥昔單抗，兩次輸注間隔15 天，每次輸注前先輸注100mg 甲基潑尼松龍。所有患者第1 次輸注后口服給藥甲氨蝶呤（10-25mg/周）外加第2 天至第7 天口服潑尼松龍60mg 和第8 天至第14 天口服潑尼松龍30mg。24 周研究結(jié)束后，對(duì)病人進(jìn)行了長(zhǎng)期終點(diǎn)的隨訪，包括第56 周時(shí)的X 射線評(píng)價(jià)。在此過程中，病人可能根據(jù)開放標(biāo)簽的延期研究方案接受進(jìn)一步的利妥昔單抗治療。試驗(yàn)2（WA17043）是一項(xiàng)比較利妥昔單抗兩種劑量水平（2 x1000mg 和2 x500mg）的隨機(jī)、對(duì)照、雙盲、多因素（3x3）、雙模擬II 期試驗(yàn)。利妥昔單抗在輸注或不輸注皮質(zhì)類固醇治療的情況下（兩種治療方案之一），與甲氨蝶呤每周給藥聯(lián)合治療對(duì)除甲氨蝶呤以外至少1～5 種DMARDs 治療無反應(yīng)的活動(dòng)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者。試驗(yàn)3（WA16291）是一項(xiàng)評(píng)價(jià)利妥昔單抗單獨(dú)治療和與環(huán)磷酰胺或甲氨蝶呤聯(lián)合用藥治療對(duì)使用一種或多種DMARDs 治療無反應(yīng)的活動(dòng)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者。全部3 個(gè)試驗(yàn)都選用每周給藥甲氨蝶呤（10-25mg/周）的一組患者作為對(duì)照組。對(duì)疾病活動(dòng)度的作用與單獨(dú)使用甲氨蝶呤治療相比，全部3 個(gè)試驗(yàn)中使用2?1000mg 利妥昔單抗治療結(jié)果導(dǎo)致ACR值至少改善20%的患者比例明顯增多（表8）。所有患者的治療效應(yīng)相似，與類風(fēng)濕因子狀況、年齡、性別、體表面積、種族、以前用藥的種類數(shù)和疾病狀況無關(guān)。所有ACR 反應(yīng)的單個(gè)要素（關(guān)節(jié)觸痛和腫脹數(shù)、患者和醫(yī)生的全面評(píng)價(jià)、HAQ 傷殘指數(shù)量表、疼痛評(píng)價(jià)和C 反應(yīng)蛋白（mg/dl）都獲得了臨床上和統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著改善。表 8. 各種試驗(yàn)中治療24 周后的ACR 反應(yīng)率（ITT 人群） 在試驗(yàn)3 中，與甲氨蝶呤單獨(dú)治療的ACR20 反應(yīng)率為38%相比，利妥昔單抗單獨(dú)治療的ACR20反應(yīng)率為65%（p=0.025）。使用利妥昔單抗治療患者的疾病活動(dòng)度量表評(píng)分（DAS28）明顯低于單獨(dú)使用甲氨蝶呤治療的患者。使用利妥昔單抗治療而達(dá)到中等至良好EULAR 反應(yīng)的患者比例明顯高于甲氨蝶呤單獨(dú)用藥組（表9）。表 9. 各種試驗(yàn)中治療24 周后的DAS 和EULAR 反應(yīng)率（ITT 人群） 放射學(xué)反應(yīng)在對(duì)一種或多種TNF 抑制劑治療反應(yīng)不佳或者不能耐受的患者中進(jìn)行研究1，采用X 射線檢查對(duì)結(jié)構(gòu)性關(guān)節(jié)損傷進(jìn)行評(píng)價(jià)，并且以“改良Sharp 量表”的總分及其各子量表--骨質(zhì)侵蝕評(píng)分和關(guān)節(jié)腔狹窄評(píng)分的變化來表示。在第56 周時(shí)，與單獨(dú)使用甲氨碟呤的一組病人相比較，利妥昔單抗組病人的X 射線進(jìn)展明顯減慢。而且在接受利妥昔單抗治療的病人中，經(jīng)過56 周的時(shí)間未出現(xiàn)骨質(zhì)侵蝕進(jìn)展的比例也較高（見表10）。表10. 在研究1 中第56 周時(shí)X 射線的平均改變 對(duì)生活質(zhì)量的影響在所有由患者報(bào)告的結(jié)果中（HAQ-DI、FACIT-F 和SF-36 問卷調(diào)查；見表11 和12），使用利妥昔單抗治療的患者報(bào)告得到改善。與單獨(dú)使用甲氨蝶呤治療的患者相比，使用利妥昔單抗治療患者的殘疾（HAQ-DI）和疲勞（FACIT-F）指數(shù)明顯下降，而按SF-36 問卷調(diào)查分類的身體健康和精精健康得到明顯改善。表 11 簡(jiǎn)明健康狀況調(diào)查表（SF-36）：在24 周時(shí)相對(duì)于基線的平均和分級(jí)改善 表 12. 試驗(yàn)1（WA17042）中在24 周時(shí)的HAQ 和FACIT-F 反應(yīng) 在全部3 個(gè)試驗(yàn)中，治療24 周后其HAQ-DI（定義為個(gè)體總分下降]0.25）出現(xiàn)臨床上明顯改善的患者比例利妥昔單抗大于甲氨蝶呤單獨(dú)用藥。實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)在臨床研究中，約有10%類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的HACA 檢查結(jié)果為陽(yáng)性。其中大部分病人，HACA 的出現(xiàn)與臨床癥狀的惡化沒有關(guān)系，而且也不會(huì)增加隨后輸液反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。HACA 發(fā)生可能與后續(xù)治療中第二次輸注時(shí)的輸注反應(yīng)或者過敏反應(yīng)惡化有關(guān)，很少會(huì)觀察到接受后續(xù)治療過程后B 細(xì)胞衰竭失敗。在全部3 個(gè)試驗(yàn)中，類風(fēng)濕因子（RF）呈陽(yáng)性的患者使用利妥昔單抗治療后其 類風(fēng)濕因子濃度明顯下降（范圍45-64%）。圖1. 類風(fēng)濕因子（RF）呈陽(yáng)性的患者使用利妥昔單抗治療后其類風(fēng)濕因子濃度變化 除治療后前4 周里白細(xì)胞計(jì)數(shù)短暫下降以外，使用利妥昔單抗治療后血漿中的免疫球蛋白總濃度、總淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和白細(xì)胞計(jì)數(shù)一般都保持在正常范圍內(nèi)。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者在接受利妥昔單抗后的24 周內(nèi)，其抗流行性腮腺炎、風(fēng)疹、水痘、破傷風(fēng)類毒素、流感和肺炎鏈球菌的抗原特異性IgG 抗體效價(jià)保持穩(wěn)定。在入選于試驗(yàn)3 的患者中研究了利妥昔單抗對(duì)生物標(biāo)志物的影響。在該亞試驗(yàn)中研究了一個(gè)利妥昔單抗治療周期對(duì)生物化學(xué)標(biāo)志物濃度的影響。這些包括炎癥標(biāo)志物（白細(xì)胞介素6、C-反應(yīng)蛋白、血清淀粉樣蛋白A 和蛋白S100 同種型A8 和A9）、自身抗體（RF 和抗環(huán)化瓜氨酸肽免疫球蛋白）的產(chǎn)生和骨轉(zhuǎn)運(yùn)（骨鈣蛋白和1 型膠原蛋白的N-端前肽[P1NP]）。與單獨(dú)使用甲氨蝶呤治療相比，使用利妥昔單抗治療–無論作為單一藥物治療還是甲氨蝶呤或環(huán)磷酰胺聯(lián)合用藥治療–在觀察期前24 周期間明顯降低了炎癥標(biāo)志物的濃度。利妥昔單抗組的骨轉(zhuǎn)運(yùn)標(biāo)志物骨鈣蛋白和P1NP 濃度較之甲氨蝶呤單獨(dú)治療組明顯增加。多療程治療24 周雙盲對(duì)照試驗(yàn)結(jié)束后，患者可入選一開放、長(zhǎng)期隨訪試驗(yàn)。這些患者根據(jù)治療醫(yī)生對(duì)疾病活動(dòng)度的評(píng)價(jià)，而無論周圍B 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)如何，可按需要接受第二療程的利妥昔單抗治療。兩個(gè)療程的間隔時(shí)間不一；大部分患者在前一療程結(jié)束后6-12 個(gè)月接受再治療, 某些患者需要再治療的間隔周期較長(zhǎng)。根據(jù)DAS28 自基線的變化來看（見圖2），進(jìn)一步治療至少具有與初步治療相同的效果。圖2. 第一和第二療程之后，DAS28隨時(shí)間的平均改變（曾接受過抗TNF治療的人群） 國(guó)內(nèi)臨床研究初治的彌漫大B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤國(guó)內(nèi)一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開放、對(duì)照臨床研究在63 例（40-75 歲）CD20 陽(yáng)性的初治的彌漫大 B 細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤患者中進(jìn)行，包括試驗(yàn)組32 例，對(duì)照組31 例。試驗(yàn)組接受利妥昔單抗+標(biāo)準(zhǔn)CHOP 化療方案，對(duì)照組接受標(biāo)準(zhǔn)CHOP 化療方案。兩組均治療6 個(gè)療程。每個(gè)療程21 天。試驗(yàn)組中本品在化療周期第1 天使用，劑量為375mg/m2 BSA ，靜脈滴注。結(jié)果顯示：試驗(yàn)組CR29.0％，PR54.9％，總有效率83.9％。對(duì)照組CR31.3％，PR31.3％，總有效率62.5％。

利妥昔單抗注射液的適應(yīng)癥

本品適用于：復(fù)發(fā)或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤（國(guó)際工作分類B、C 和D 亞型的B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤）的治療。先前未經(jīng)治療的CD20 陽(yáng)性III-IV 期濾泡性非霍奇金淋巴瘤，患者應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)CVP 化療（環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿和強(qiáng)的松）8 個(gè)周期聯(lián)合治療。CD20 陽(yáng)性彌漫大B 細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)CHOP 化療（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿、強(qiáng)的松）8 個(gè)周期聯(lián)合治療。

Science Advances：研究者發(fā)現(xiàn)單抗抗藥性關(guān)鍵機(jī)制

異位性皮膚炎　把握1原則不再抓不停凹凸疤打飛梭雷射就有效？皮膚科醫(yī)師分享凸疤與凹疤成因及治療方式及早施打肉毒桿菌　解決中風(fēng)后肢體痙攣陳時(shí)中射三箭　目標(biāo)2030站穩(wěn)世界精準(zhǔn)醫(yī)療地位單株抗體藥物具有傳統(tǒng)化療沒有的優(yōu)點(diǎn)，過去20年來，這些藥物在癌癥、自體免疫疾病等治療發(fā)揮重要作用，但受到抗藥性困擾，治療效果受限。北京生物工程研究所與解放軍總醫(yī)院在聯(lián)合發(fā)表一項(xiàng)研究指出，PRSS可切割西妥席單抗靶向性單株抗體（monoclonal antibodies, mAbs）能有效延長(zhǎng)患者生命，成為轉(zhuǎn)移性大腸直腸癌（mCRC）的治療SOP。但抗體治療面臨主要問題，是缺乏療效相關(guān)的生物標(biāo)記，以及單抗藥物的原發(fā)性抗藥性與繼發(fā)性抗藥性。

過去數(shù)據(jù)說明，KRAS以及BRAF突變與西妥席單抗治療mCRC預(yù)后狀況不佳，反應(yīng)率低有關(guān)聯(lián)。因此研究耐藥機(jī)制，尋找有效的mAb治療相關(guān)的生物標(biāo)記，具有重要臨床意義。

西妥昔單抗是一種對(duì)抗表皮生長(zhǎng)因子受體的單株抗體，可單獨(dú)或與其他藥物同用，治療轉(zhuǎn)移型結(jié)直腸癌以及頭頸部鱗狀細(xì)胞癌等疾病，提高患者存活率。研究者想研究其抗藥機(jī)制。

PRSS是絲氨酸蛋白酶，早期研究結(jié)果說明，由腫瘤細(xì)胞分泌的PRSS會(huì)借由尿肌酶原和基質(zhì)金屬蛋白酶前體活化，分解外基質(zhì)導(dǎo)致血管生成、腫瘤侵襲。PRSS與CRC的侵襲、復(fù)發(fā)、預(yù)后有關(guān)。在此研究，研究人員進(jìn)一步闡明PRSS在西妥昔單抗治療mCRC抗藥的關(guān)鍵作用。

首先研究發(fā)現(xiàn)西妥昔單抗抗藥的癌細(xì)胞中，PRSS1的表現(xiàn)，明顯高于對(duì)西妥昔單抗敏感的癌細(xì)胞。之后研究將外源性PRSS1加入人體的結(jié)直腸癌細(xì)胞（LoVo與DiFi細(xì)胞）反過來說，在LoVo與HT-29細(xì)胞中沉默PRSS1使其對(duì)西妥昔單抗更敏感。

同時(shí)，研究證明外源性PRSS1與結(jié)腸癌細(xì)胞培養(yǎng)上清液以相同方式切割西妥席單抗。且HT-29細(xì)胞上清液對(duì)單抗分解更徹底，也對(duì)西妥昔單抗更具抗藥性。

最后，去除PRSS1基因，可提高西妥昔單抗對(duì)pEGFG、pAKT和pERK的抑制，而過表現(xiàn)會(huì)解除這抑制作用。研究人員從機(jī)制上證明PRSS1可切割單克隆抗體，如西妥席單抗等，降低對(duì)這些抗體的因應(yīng)機(jī)制，最后發(fā)生單抗的抗藥性。總結(jié)，這些發(fā)現(xiàn)表示：PRSS可能通過切割抗體增加抗藥性，最后降低療效。

如何避免單抗被PRSS分解？研究采用SPINK1這個(gè)抑制劑。絲氨酸蛋白酶抑制因子Kazal1型(serine protease inhibitor Kazal type 1,SPINK1)由胰腺的腺泡細(xì)胞分泌，SPINK1可透過阻止胰腺蛋白酶的活化，保護(hù)胰腺不被自身消化掉。透過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，SPINK1可明顯抑制PRSS1調(diào)解的西妥昔單抗與貝伐單抗的分解。

因此，對(duì)于血清PRSS1水平高，抗EGFR治療也無效的mCRC患者，PRSS1阻斷是一個(gè)選項(xiàng)。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，高PRSS表現(xiàn)水平，只為mAb治療的不良反應(yīng)有關(guān)，與癌癥預(yù)后不良無關(guān)。對(duì)156例mCRC患者的血清PRSS水平分析發(fā)現(xiàn)，PRSS表現(xiàn)異常的患者，使用西妥昔單抗治療的療效較差。因此相對(duì)于CEA和CA19-9等腫瘤標(biāo)志物，PRSS1可能是最好的預(yù)測(cè)西妥席單抗療效的生物標(biāo)記。只是需要進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)。

結(jié)論：此研究表明血清PRSS1表現(xiàn)水準(zhǔn)和mCRC患者抗藥性有關(guān)，可作為mCRC療效的標(biāo)記。更進(jìn)一步看，因PRSS與mAbs切割相關(guān)，對(duì)PRSS的檢測(cè)不僅可用在CRC，并可用在所有mAbs治療相關(guān)的疾病。這些發(fā)現(xiàn)為開發(fā)治療癌癥與其他疾病的PRSS1抑制藥物或抗PRSS1單抗提供理論基礎(chǔ)。同時(shí)對(duì)mAbs蛋白序列中PRSS1切割位點(diǎn)進(jìn)行修飾，可增加抗體療效，使更多患者受益。

話題：免疫療法, 單株抗體藥物, 大腸直腸癌

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