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      利妥昔單抗可提高NHL患者的存活率

      醫(yī)案日記 2023-06-20 01:35:09

      近日

      ,美國血液學會在其于美國亞特蘭大市舉辦的第47屆年會上
      ,公布了一項臨床試驗的結果:用利妥昔單抗(Rituximab,MabThera)進行兩年維持治療,能顯著提高惰性非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者的存活率;在不考慮初期治療的情況下
      ,接受利妥昔單抗維持治療的患者與沒有接受維持治療的患者相比
      ,死亡風險減半

      在這項由歐洲癌癥治療研究組織在加拿大

      、澳大利亞
      、荷蘭、英國等18個國家的130個中心開展的研究(EORTC20981)中
      ,465名復發(fā)性和頑固性惰性NHL患者被隨機分為CHOP組和聯合用藥組:CHOP組接受為期3周的CHOP(環(huán)磷酰胺
      、多柔比星、長春新堿和潑尼松)化療
      ;聯合用藥組接受為期3周的利妥昔單抗加CHOP誘導治療
      。然后,研究人員將兩組中出現臨床反應的患者各隨機分為維持治療組和觀察組:治療組接受為期兩年的利妥昔單抗維持治療
      ;觀察組僅作觀察
      ,不再進行進一步治療。在這兩年期間
      ,維持治療組每三個月注射一次利妥昔單抗
      ,劑量為375毫克/平方米體表面積。該研究的初步治療期和維持治療期的主要終點
      ,分別是緩解率和無惡化生存期

      該研究的結果表明,接受利妥昔單抗和CHOP治療的患者

      ,比單獨接受CHOP化療患者的完全緩解率明顯增加(29%∶16%
      ,P

      與觀察組相比,維持治療組的總體存活率(3年存活率)有顯著提高(分別為77%和85%

      ,P=0.011)

      源于CHOP組的維持治療組和源于聯合用藥組的維持治療組與各自的觀察組相比,患者的中位無惡化生存期顯著延長(分別是42個月和12個月

      ;52個月和23個月
      ,P值均小于0.05),死亡風險降低了50%以上

      根據上述研究結果

      ,瑞士羅氏(Roche)公司近日已經向歐洲有關機構,提交了針對惰性非霍奇金淋巴瘤患者進行利妥昔單抗維持治療的標記延長(labelextension)申請

      利妥昔單抗注射液的臨床試驗

      國外臨床研究非霍奇金淋巴瘤[u]利妥昔單抗單藥治療[/u]初始治療,每周一次

      ,連續(xù)四周在一項關鍵的研究中
      ,166 位復發(fā)或難治的低度濾泡性非霍奇金淋巴瘤接受利妥昔單抗治療, 375mg/m2 BSA(體表面積) 靜脈給藥
      ,每周靜脈滴注一次
      ,共4 次
      。在目標人群中的總體緩解率為48%(CI 95%:41%-56%),包括6%的完全緩解和42%的部分緩解率
      。緩解患者的中位進展時間為13.0 個月
      。在多變量分析中,國際工作分類法(IWF)中B
      、C 及D 組織學亞型患者的總體緩解率(ORR)高于IWF A 亞型患者(58% vs.12%)
      ,最大病灶最大直徑<5cm 的患者總體緩解率高于最大病灶最大直徑>7cm 患者(53% vs.38%),對化療敏感的復發(fā)患者總體緩解率高于對化療耐藥的復發(fā)患者(定義為反應期小于3 個月)(50% vs.22%)
      。經自體骨髓移植治療過的患者的總體緩解率為78%(未移植者43%)
      。年齡、性別
      、淋巴瘤等級
      、初診、是否高腫瘤負荷
      、正常的或升高的LDH
      、節(jié)外病變對利妥昔單抗的應答率均沒有統計意義上的影響(Fisher 檢驗)。應答率與骨髓侵犯之間在統計學上具有顯著相關性
      。發(fā)生骨髓侵犯的病人中應答率為40%
      ,與之相比,沒有骨髓侵犯的病人中應答率為59%(p=0.0186)
      。但是逐步logistic 回歸分析的結果不支持這一發(fā)現
      ,根據逐步logistic 回歸分析,被判定為預后因素的因素如下:組織學分型
      、基線時bcl-2 陽性
      、對最近的化療產生耐藥性以及巨塊病變。初始治療
      ,每周一次
      ,共8 周在一個多中心單組研究中,37 位復發(fā)或耐藥的低度或濾泡性B 細胞非霍奇金淋巴瘤患者接受利妥昔單抗治療
      ,375mg/m2 BSA 靜脈給藥
      ,每周靜滴注一次,共8 周
      ?div id="jfovm50" class="index-wrap">;颊叩目傮w緩解率為57%(CI95%:41%-73%;CR:14%
      ;PR43%)
      。緩解患者的中位進展時間為19.4 個月(范圍:5.3-38.9 個月)。初始治療
      ,高腫瘤負荷
      ,每周一次
      ,共4 周三個研究的匯總數據顯示,39 位高腫瘤負荷復發(fā)或耐藥的低度或濾泡性B 細胞非霍奇金淋巴瘤患者接受利妥昔單抗治療
      ,375mg/m2 BSA 靜脈給藥
      ,每周靜滴注一次,共4 周
      ?div id="m50uktp" class="box-center"> ;颊叩目傮w緩解率為36%(CI95%:21%-51%;CR:3%
      ;PR:33%)
      。緩解患者的中位進展時間為9.6 個月(范圍:4.5-26.8 個月)。再治療
      ,每周一次
      ,共4 周在一個多中心單組研究中,58 位對先前的利妥昔單抗治療產生目標臨床應答的復發(fā)或耐藥的低度或濾泡性B 細胞非霍奇金淋巴瘤患者再次接受利妥昔單抗治療
      ,375mg/m2 BSA 靜脈給藥
      ,每周靜滴注一次,共4 周
      。在入組到研究之前
      ,這些患者中的三位曾經接受過兩個療程的利妥昔單抗治療,因此研究中給予第三療程治療
      。研究中兩位患者再治療兩次
      。 對于研究中的60 例再治療,患者的總體緩解率為38%(CI95%:26%-51%
      ;CR:10%
      ;PR:28%)。緩解患者的中位進展時間為17.8 個月(范圍:5.4-26.6 個月)
      。與利妥昔單抗先前治療的進展時間相比
      ,此結果更有利(12.4 個月)。[u]利妥昔單抗結合CVP方案的初始治療[/u]初始治療在一次開放標記的隨機試驗中
      ,共有322 例先前未接受治療的低度濾泡性B 細胞非霍奇金淋巴瘤患者
      ,隨機接受CVP 化療(環(huán)磷酰胺750 mg/m2,長春新堿1.4 mg/m2 并在第1 天達最大量2 mg
      ,在第1 至第5 天給予強的松龍40 mg/m2/天)
      ,每3 周一次,持續(xù)8 個周期
      ,或接受利妥昔單抗375 mg/m2 BSA 結合CVP(R-CVP)方案治療
      。在各治療周期的第一天給予利妥昔單抗。共321 例患者(162 例接受R-CVP,159 例接受CVP)接受治療
      ,并進行療效分析。中位隨訪時間是53 個月
      。對于主要研究終點
      ,R-CVP 獲得的效果明顯好于CVP(中位治療失敗時間為25.9 個月vs. 6.7 個月,p<0.0001
      ,long-rank 檢驗)
      。具有腫瘤緩解(CR、Cru
      、PR)的患者比例R-CVP 組(80.9%)顯著高于CVP 組(57.2%)
      。接受R-CVP 方案組(33.6 個月)疾病進展或死亡的時間較CVP 組(14.7 個月)明顯延長(p<0.0001,long-rank 檢驗)
      。R-CVP 組的中位治療反應期是37.7 個月
      ,而在CVP 組為13.5 個月(p<0.0001,long-rank檢驗)
      。兩個組對于整體生存率反應出的差異顯示出了較大的臨床獲益(p=0.029, 中心分層的long-rank 檢驗):隨訪53 個月時R-CVP 組的生存率為80.9% vs. CVP 組為71.1%
      。平均42 個月隨訪后對主要終點和所有次要終點進行的分析表明使用R-CVP 化療優(yōu)于CVP(表5)。表5 . CVP vs. R-CVP 更新療效結果總結(隨訪時間中值:42 個月) 特定原因死亡率(死于淋巴瘤)R-CVP 組明顯低于CVP 組(p=0.02
      ,試驗中心分層
      ,log-rank檢驗;R-CVP 組無事件3 年生存率為93%
      ,CVP 組為85%)
      。在整個入選M39021 研究的人群中,始終都觀察到了利妥昔單抗聯合CVP 所產生的效益
      ;[根據BNLI 標準隨機分組(否vs.是)
      ,年齡(≤60 歲,] 60 歲)
      ,結外部位的個數(0-1 vs.]1)
      ,骨髓侵犯(否vs.是),LDH(升高
      ,未升高)
      ,b2-微球蛋白(升高,未升高)
      ,B 癥狀(缺失
      ,存在),巨塊病變(缺失
      ,存在)
      ,結內部位的個數([ 5 vs.≥5),血紅蛋白(≤12 g/dL vs. ]12g/dL),IPI(≤1 vs.] 1)
      ,以及國際預后指數(FLIPI index 0-2 vs.3-5)][u]利妥昔單抗用于維持治療[/u]在一項前瞻性
      、開放、國際多中心III 期試驗中
      ,465 例復發(fā)/耐藥的濾泡性非霍奇金淋巴瘤患者在第一階段被隨機分配到6 周期CHOP 誘導治療組(環(huán)磷酰胺
      、阿霉素、長春新堿和強的松
      ;N=231)或利妥昔單抗加CHOP 組(R-CHOP
      ,N=234)中。兩治療組患者特性和疾病狀況進行充分平衡
      。共有334 例誘導治療后達到完全或部分緩解的患者在第二階段被隨機分配到利妥昔單抗維持治療組(N=167)或對照組(N=167)中
      。利妥昔單抗維持療法包括每3個月單獨滴注利妥昔單抗375mg/m[sup]2[/sup] BSA 至疾病進展或最多治療2 年。對所有隨機分配到兩試驗組的患者進行最終療效分析
      。對誘導期被隨機分配的患者
      ,平均隨訪31 個月顯示R-CHOP 組較之CHOP 化療組明顯改善了復發(fā)/耐藥的濾泡性非霍奇金淋巴瘤患者的狀況(表6)。表6 誘導期:CHOP 化療對R-CHOP 的療效結果總結(隨訪時間中值:31 個月) 本試驗維持治療期隨機分配的患者隨機后的中位隨訪時間為28 個月
      。利妥昔單抗維持治療組與觀察組相比可使主要終點——無進展生存時間(PFS:從維持期隨機開始至復發(fā)
      、疾病進展或患者死亡的時間)獲得臨床相關的和具有統計學意義的顯著改善(p[0.0001,log-rank檢驗)
      。利妥昔單抗組的PFS 中位值為42.2 個月
      ,對照組為14.3 個月。Cox 回歸分析證明利妥昔單抗維持治療組與對照組相比
      , 可使疾病進展風險或患者死亡下降61%(CI95%:45%-72%)
      。在第12 個月利妥昔單抗維持治療組Kaplan- Meier 估測的PFS 率為78%,相比之
      ,對照組為57%
      。對總生存時間的分析表明利妥昔單抗維持治療組明顯優(yōu)于對照組(p=0.0039,log-rank 檢驗)
      。利妥昔單抗維持治療組的死亡風險下降了56%(CI95%:22%-75%)
      。新的抗淋巴瘤治療時間中位值利妥昔單抗維持治療組明顯長于對照組(38.8 個月vs.20.1個月,p[0.0001
      ,log-rank 檢驗)
      。進行新治療的風險降低了50%(CI95%:30%-64%)。在接受誘導治療出現最佳緩解(CR 或CRu)的患者中
      ,利妥昔單抗維持治療組比對照組明顯延長了中位無病生存時間(DFS)(53.7 個月vs.16.5 個月
      ,p=0.0003, log-rank 檢驗)(表7)。CR 患者的復發(fā)風險下降了67%(CI95%:39%-82%)
      。表7 維持治療期:利妥昔單抗組 vs. 對照組的療效結果總結(中位隨訪時間:28 個月) 無論哪種誘導治療(CHOP 或R-CHOP)或對誘導治療的緩解程度怎樣( CR 或PR)
      ,利妥昔單抗維持療法的益處在所有分析的亞組中都獲得了證實(表8)。利妥昔單抗維持療法明顯延長了對CHOP(中位PFS:37.5 個月對11.6 個月,p[0.0001)或R-CHOP(中位PFS:51.9個月對22.1 個月
      ,p=0.0071)誘導治療出現緩解患者的中位PFS
      。利妥昔單抗維持療法在對試驗誘導階段CHOP 或R-CHOP 化療出現緩解的患者總生存時間方面仍產生益處。利妥昔單抗維持療法對下列所有試驗亞組都有益:性別(男性
      ,女性)
      、年齡(?60 歲,]60歲)
      、分期(III 期,IV 期)
      、世界衛(wèi)生組織(WHO)體力狀況分級(0 vs.]0)
      、B 癥狀(無,有)
      、骨髓侵犯(無vs.有)
      、國際預后指數(IPI:0-2 vs.3-5)、濾泡性淋巴瘤預后指數(FLIPI:0-1vs.3-5)
      、結節(jié)外位點數(0-1vs.]1)
      、結節(jié)位點數([5vs.≥5)、以前治療數(1vs.2)
      、對以前治療出現最佳緩解( CR/PR vs. 無變化[NC]/ 疾病進展[PD]
      、血紅蛋白([12g/dlvs.≥12g/dl)、b2-微球蛋白([3mg/lvs.≥3mg/l)和LDH(升高
      ,不升高)
      。具有高腫瘤負荷的患者亞組除外。初治的彌漫大B細胞性非霍奇金淋巴瘤在一項隨機開放試驗中
      ,共有399 例初治的的彌漫大B 細胞性淋巴瘤老年患者(年齡60 到80 歲)或接受標準CHOP 化療(環(huán)磷酰胺750mg/m2,第一天;阿霉素50 mg/m2,第一天;長春新堿1.4 mg/m2,最大量高達2mg 第一天以及第1-5 天強的松40 mg/m2/天)
      ,3 周為一周期,共8 個周期
      ,或接受利妥昔單抗375 mg/m2 加CHOP(R-CHOP)
      。在治療周期的第一天使用利妥昔單抗。對所有患者(CHOP=197 例
      ,R-CHOP=202 例)進行療效分析
      。平均隨訪時間為31 個月。兩個治療組在預先治療人口統計學和疾病狀態(tài)方面都得到了較好的平衡
      。最終的分析結果證實R-CHOP 組主要療效終點的無事件生存期出現了有統計學顯著意義的明顯增加(p=0.0001)
      。所謂"事件"指的是死亡、復發(fā)或淋巴瘤進展或使用新的抗淋巴瘤治療
      。R-CHOP 組中位無事件生存期的K-M 估計值為35 個月
      ,CHOP 組13 個月。這等價于風險降低了41%。24 個月時
      ,R-CHOP 總體生存率的估計值為68.2%
      ,CHOP 組為57.4%(p=0.0071)。60 個月的后續(xù)分析證實R-CHOP 比CHOP 有益:R-CHOP 總生存率62.4%
      ,CHOP 為50.8%(p=0.0071)
      ,等價于風險降低了32%。對所有次要終點(反應率
      、PFS
      、DFS、反應時間)的分析證實R-CHOP 較CHOP 有益
      。8 周期治療后R-CHOP 組CR 為76.2%
      ,CHOP 組為62.4%(p=0.0028),疾病進展風險降低46%
      ,復發(fā)風險降低51%
      。在所有的患者亞組(性別、年齡
      、IPI
      、Ann Arbor 分期、ECOG
      、?2 微球蛋白
      、LDH、白蛋白
      、B 癥狀
      、高腫瘤負荷、節(jié)外病灶數量
      、骨髓累計)
      ,無事件生存和總的生存風險率(R-CHOP VsCHOP)低于0.83 和0.95。根據年齡調整的國際預后指數[IPI],R-CHOP 治療對低風險和高風險患者均有益
      。類風濕性關節(jié)炎在3 個隨機
      、對照、雙盲
      、多中心試驗中證明了利妥昔單抗治療類風濕性關節(jié)炎的有效性與安全性
      。試驗1(WA17042)是一項有517 例患者參加的III 期雙盲對照試驗,這些患者對一種或多種TNF 抑制劑治療無充分反應或不耐受
      。為入選該試驗
      ,患者必須根據美國風濕病學會(ACR)標準診斷為嚴重的活動性類風濕性關節(jié)炎。主要終點為治療24 周后達到ACR20反應的患者百分數
      ?div id="jfovm50" class="index-wrap">;颊叻謨纱戊o脈輸注1000mg 利妥昔單抗
      ,兩次輸注間隔15 天,每次輸注前先輸注100mg 甲基潑尼松龍
      。所有患者第1 次輸注后口服給藥甲氨蝶呤(10-25mg/周)外加第2 天至第7 天口服潑尼松龍60mg 和第8 天至第14 天口服潑尼松龍30mg
      。24 周研究結束后,對病人進行了長期終點的隨訪
      ,包括第56 周時的X 射線評價
      。在此過程中
      ,病人可能根據開放標簽的延期研究方案接受進一步的利妥昔單抗治療
      。試驗2(WA17043)是一項比較利妥昔單抗兩種劑量水平(2 x1000mg 和2 x500mg)的隨機、對照
      、雙盲
      、多因素(3x3)
      、雙模擬II 期試驗。利妥昔單抗在輸注或不輸注皮質類固醇治療的情況下(兩種治療方案之一)
      ,與甲氨蝶呤每周給藥聯合治療對除甲氨蝶呤以外至少1~5 種DMARDs 治療無反應的活動性類風濕性關節(jié)炎患者。試驗3(WA16291)是一項評價利妥昔單抗單獨治療和與環(huán)磷酰胺或甲氨蝶呤聯合用藥治療對使用一種或多種DMARDs 治療無反應的活動性類風濕性關節(jié)炎患者
      。全部3 個試驗都選用每周給藥甲氨蝶呤(10-25mg/周)的一組患者作為對照組
      。對疾病活動度的作用與單獨使用甲氨蝶呤治療相比,全部3 個試驗中使用2?1000mg 利妥昔單抗治療結果導致ACR值至少改善20%的患者比例明顯增多(表8)
      。所有患者的治療效應相似
      ,與類風濕因子狀況、年齡
      、性別
      、體表面積、種族
      、以前用藥的種類數和疾病狀況無關
      。所有ACR 反應的單個要素(關節(jié)觸痛和腫脹數、患者和醫(yī)生的全面評價
      、HAQ 傷殘指數量表
      、疼痛評價和C 反應蛋白(mg/dl)都獲得了臨床上和統計學上的顯著改善。表 8. 各種試驗中治療24 周后的ACR 反應率(ITT 人群) 在試驗3 中
      ,與甲氨蝶呤單獨治療的ACR20 反應率為38%相比
      ,利妥昔單抗單獨治療的ACR20反應率為65%(p=0.025)。使用利妥昔單抗治療患者的疾病活動度量表評分(DAS28)明顯低于單獨使用甲氨蝶呤治療的患者
      。使用利妥昔單抗治療而達到中等至良好EULAR 反應的患者比例明顯高于甲氨蝶呤單獨用藥組(表9)
      。表 9. 各種試驗中治療24 周后的DAS 和EULAR 反應率(ITT 人群) 放射學反應在對一種或多種TNF 抑制劑治療反應不佳或者不能耐受的患者中進行研究1,采用X 射線檢查對結構性關節(jié)損傷進行評價
      ,并且以“改良Sharp 量表”的總分及其各子量表--骨質侵蝕評分和關節(jié)腔狹窄評分的變化來表示
      。在第56 周時
      ,與單獨使用甲氨碟呤的一組病人相比較,利妥昔單抗組病人的X 射線進展明顯減慢
      。而且在接受利妥昔單抗治療的病人中
      ,經過56 周的時間未出現骨質侵蝕進展的比例也較高(見表10)。表10. 在研究1 中第56 周時X 射線的平均改變 對生活質量的影響在所有由患者報告的結果中(HAQ-DI
      、FACIT-F 和SF-36 問卷調查
      ;見表11 和12),使用利妥昔單抗治療的患者報告得到改善
      。與單獨使用甲氨蝶呤治療的患者相比
      ,使用利妥昔單抗治療患者的殘疾(HAQ-DI)和疲勞(FACIT-F)指數明顯下降,而按SF-36 問卷調查分類的身體健康和精精健康得到明顯改善
      。表 11 簡明健康狀況調查表(SF-36):在24 周時相對于基線的平均和分級改善 表 12. 試驗1(WA17042)中在24 周時的HAQ 和FACIT-F 反應 在全部3 個試驗中
      ,治療24 周后其HAQ-DI(定義為個體總分下降]0.25)出現臨床上明顯改善的患者比例利妥昔單抗大于甲氨蝶呤單獨用藥。實驗室評價在臨床研究中
      ,約有10%類風濕性關節(jié)炎患者的HACA 檢查結果為陽性
      。其中大部分病人,HACA 的出現與臨床癥狀的惡化沒有關系
      ,而且也不會增加隨后輸液反應的風險
      。HACA 發(fā)生可能與后續(xù)治療中第二次輸注時的輸注反應或者過敏反應惡化有關,很少會觀察到接受后續(xù)治療過程后B 細胞衰竭失敗
      。在全部3 個試驗中
      ,類風濕因子(RF)呈陽性的患者使用利妥昔單抗治療后其 類風濕因子濃度明顯下降(范圍45-64%)。圖1. 類風濕因子(RF)呈陽性的患者使用利妥昔單抗治療后其類風濕因子濃度變化 除治療后前4 周里白細胞計數短暫下降以外
      ,使用利妥昔單抗治療后血漿中的免疫球蛋白總濃度
      、總淋巴細胞計數和白細胞計數一般都保持在正常范圍內。類風濕性關節(jié)炎患者在接受利妥昔單抗后的24 周內
      ,其抗流行性腮腺炎
      、風疹、水痘
      、破傷風類毒素
      、流感和肺炎鏈球菌的抗原特異性IgG 抗體效價保持穩(wěn)定。在入選于試驗3 的患者中研究了利妥昔單抗對生物標志物的影響
      。在該亞試驗中研究了一個利妥昔單抗治療周期對生物化學標志物濃度的影響
      。這些包括炎癥標志物(白細胞介素6、C-反應蛋白
      、血清淀粉樣蛋白A 和蛋白S100 同種型A8 和A9)
      、自身抗體(RF 和抗環(huán)化瓜氨酸肽免疫球蛋白)的產生和骨轉運(骨鈣蛋白和1 型膠原蛋白的N-端前肽[P1NP])。與單獨使用甲氨蝶呤治療相比
      ,使用利妥昔單抗治療–無論作為單一藥物治療還是甲氨蝶呤或環(huán)磷酰胺聯合用藥治療–在觀察期前24 周期間明顯降低了炎癥標志物的濃度
      。利妥昔單抗組的骨轉運標志物骨鈣蛋白和P1NP 濃度較之甲氨蝶呤單獨治療組明顯增加
      。多療程治療24 周雙盲對照試驗結束后,患者可入選一開放
      、長期隨訪試驗
      。這些患者根據治療醫(yī)生對疾病活動度的評價,而無論周圍B 淋巴細胞計數如何
      ,可按需要接受第二療程的利妥昔單抗治療
      。兩個療程的間隔時間不一;大部分患者在前一療程結束后6-12 個月接受再治療, 某些患者需要再治療的間隔周期較長
      。根據DAS28 自基線的變化來看(見圖2)
      ,進一步治療至少具有與初步治療相同的效果。圖2. 第一和第二療程之后
      ,DAS28隨時間的平均改變(曾接受過抗TNF治療的人群) 國內臨床研究初治的彌漫大B細胞性非霍奇金淋巴瘤國內一項多中心
      、隨機、開放
      、對照臨床研究在63 例(40-75 歲)CD20 陽性的初治的彌漫大 B 細胞性非霍奇金淋巴瘤患者中進行
      ,包括試驗組32 例,對照組31 例
      。試驗組接受利妥昔單抗+標準CHOP 化療方案
      ,對照組接受標準CHOP 化療方案。兩組均治療6 個療程
      。每個療程21 天。試驗組中本品在化療周期第1 天使用
      ,劑量為375mg/m2 BSA
      ,靜脈滴注。結果顯示:試驗組CR29.0%
      ,PR54.9%
      ,總有效率83.9%。對照組CR31.3%
      ,PR31.3%
      ,總有效率62.5%。

      利妥昔單抗注射液的適應癥

      本品適用于:復發(fā)或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤(國際工作分類B

      、C 和D 亞型的B 細胞非霍奇金淋巴瘤)的治療
      。先前未經治療的CD20 陽性III-IV 期濾泡性非霍奇金淋巴瘤,患者應與標準CVP 化療(環(huán)磷酰胺
      、長春新堿和強的松)8 個周期聯合治療
      。CD20 陽性彌漫大B 細胞性非霍奇金淋巴瘤(DLBCL)應與標準CHOP 化療(環(huán)磷酰胺、阿霉素
      、長春新堿
      、強的松)8 個周期聯合治療

      Science Advances:研究者發(fā)現單抗抗藥性關鍵機制

      異位性皮膚炎 把握1原則不再抓不停凹凸疤打飛梭雷射就有效?皮膚科醫(yī)師分享凸疤與凹疤成因及治療方式及早施打肉毒桿菌 解決中風后肢體痙攣陳時中射三箭 目標2030站穩(wěn)世界精準醫(yī)療地位單株抗體藥物具有傳統化療沒有的優(yōu)點

      ,過去20年來
      ,這些藥物在癌癥、自體免疫疾病等治療發(fā)揮重要作用
      ,但受到抗藥性困擾
      ,治療效果受限。北京生物工程研究所與解放軍總醫(yī)院在聯合發(fā)表一項研究指出
      ,PRSS可切割西妥席單抗靶向性單株抗體(monoclonal antibodies, mAbs)能有效延長患者生命
      ,成為轉移性大腸直腸癌(mCRC)的治療SOP。但抗體治療面臨主要問題
      ,是缺乏療效相關的生物標記
      ,以及單抗藥物的原發(fā)性抗藥性與繼發(fā)性抗藥性。

      過去數據說明

      ,KRAS以及BRAF突變與西妥席單抗治療mCRC預后狀況不佳
      ,反應率低有關聯。因此研究耐藥機制
      ,尋找有效的mAb治療相關的生物標記
      ,具有重要臨床意義。

      西妥昔單抗是一種對抗表皮生長因子受體的單株抗體

      ,可單獨或與其他藥物同用
      ,治療轉移型結直腸癌以及頭頸部鱗狀細胞癌等疾病,提高患者存活率
      。研究者想研究其抗藥機制

      PRSS是絲氨酸蛋白酶,早期研究結果說明

      ,由腫瘤細胞分泌的PRSS會借由尿肌酶原和基質金屬蛋白酶前體活化
      ,分解外基質導致血管生成、腫瘤侵襲
      。PRSS與CRC的侵襲
      、復發(fā)、預后有關
      。在此研究
      ,研究人員進一步闡明PRSS在西妥昔單抗治療mCRC抗藥的關鍵作用。

      首先研究發(fā)現西妥昔單抗抗藥的癌細胞中

      ,PRSS1的表現
      ,明顯高于對西妥昔單抗敏感的癌細胞。之后研究將外源性PRSS1加入人體的結直腸癌細胞(LoVo與DiFi細胞)反過來說
      ,在LoVo與HT-29細胞中沉默PRSS1使其對西妥昔單抗更敏感

      同時

      ,研究證明外源性PRSS1與結腸癌細胞培養(yǎng)上清液以相同方式切割西妥席單抗。且HT-29細胞上清液對單抗分解更徹底
      ,也對西妥昔單抗更具抗藥性

      最后,去除PRSS1基因

      ,可提高西妥昔單抗對pEGFG
      、pAKT和pERK的抑制,而過表現會解除這抑制作用
      。研究人員從機制上證明PRSS1可切割單克隆抗體
      ,如西妥席單抗等,降低對這些抗體的因應機制
      ,最后發(fā)生單抗的抗藥性
      。總結
      ,這些發(fā)現表示:PRSS可能通過切割抗體增加抗藥性
      ,最后降低療效。

      如何避免單抗被PRSS分解

      ?研究采用SPINK1這個抑制劑
      。絲氨酸蛋白酶抑制因子Kazal1型(serine protease inhibitor Kazal type 1,SPINK1)由胰腺的腺泡細胞分泌,SPINK1可透過阻止胰腺蛋白酶的活化
      ,保護胰腺不被自身消化掉
      。透過體內外實驗發(fā)現,SPINK1可明顯抑制PRSS1調解的西妥昔單抗與貝伐單抗的分解

      因此

      ,對于血清PRSS1水平高,抗EGFR治療也無效的mCRC患者
      ,PRSS1阻斷是一個選項。同時研究發(fā)現
      ,高PRSS表現水平
      ,只為mAb治療的不良反應有關,與癌癥預后不良無關
      。對156例mCRC患者的血清PRSS水平分析發(fā)現
      ,PRSS表現異常的患者,使用西妥昔單抗治療的療效較差
      。因此相對于CEA和CA19-9等腫瘤標志物
      ,PRSS1可能是最好的預測西妥席單抗療效的生物標記。只是需要進一步實驗

      結論:此研究表明血清PRSS1表現水準和mCRC患者抗藥性有關

      ,可作為mCRC療效的標記
      。更進一步看,因PRSS與mAbs切割相關
      ,對PRSS的檢測不僅可用在CRC
      ,并可用在所有mAbs治療相關的疾病。這些發(fā)現為開發(fā)治療癌癥與其他疾病的PRSS1抑制藥物或抗PRSS1單抗提供理論基礎
      。同時對mAbs蛋白序列中PRSS1切割位點進行修飾
      ,可增加抗體療效,使更多患者受益

      話題:免疫療法, 單株抗體藥物, 大腸直腸癌

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