磺脲類藥物回顧與評價（二）

4.磺脲藥對早時相胰島素分泌影響

隨著對胰島素分泌時相的深入研究發(fā)現(xiàn),無論靜脈注射葡萄糖后的第一時相胰島素分泌,還是進餐后的早相胰島素分泌,均與刺激后的血糖水平負相關。幾乎所有的糖尿病患者甚至IGT患者的早相胰島素分泌均消失,以恢復胰島素生理分泌模式為目的的治療手段可有效預防糖尿病患者餐后血糖的漂移,甚至有可能預防和延緩IGT進展到2型糖尿病。有研究顯示第二代磺脲藥物中的格列吡嗪、格列齊特以及非磺脲類促分泌劑可以改善負荷后早相胰島素分泌。

5.磺脲藥與SURs亞型的親和力

研究發(fā)現(xiàn),SUR可分為SUR1、SUR2A和SUR2B三種不同形式,SUR1主要表達于β細胞膜和大腦,SUR2A主要表達于心肌和骨骼肌細胞,SUR2B在平滑肌表達。基礎狀態(tài)下,β細胞膜鉀通道處于開放狀態(tài),在葡萄糖或磺脲藥刺激下通道關閉而分泌胰島素;而心肌和血管平滑肌細胞膜鉀通道處于關閉狀態(tài),在缺血、缺氧時細胞內ATP/ADP比值下降,鉀通道開放。最近研究結果提示,這種鉀通道短暫開放可減少能量消耗,是對缺血的預適應,具有心肌保護效應。治療2型糖尿病的磺脲藥對不同SUR亞單位的親和力相差極大。格列齊特、甲苯磺丁脲、瑞易寧對SUR1高度選擇,對SUR2A、SUR2B作用不強。格列吡嗪對β細胞的SUR親和力高于對心肌和血管平滑肌SUR的親和力。格列吡嗪對三種已知SURs相對結合力的研究證明,格列吡嗪優(yōu)先結合SUR1。與SUR1相比,結合50%的SUR2A和SUR2B所需格列吡嗪的濃度分別高達25倍和36倍。在瑞易寧5mg/d劑量時,格列吡嗪的血漿總濃度約為60ng/dl,可與受體結合的格列吡嗪少于6ng/dl。由于結合50%SUR1所需游離格列吡嗪濃度(未與蛋白結合)為98ng/dl,因而在格列吡嗪的治療劑量時,大多數(shù)SUR1受體仍未被結合,未結合的SUR1受體可允許餐時葡萄糖觸發(fā)的胰島素釋放。瑞易寧在治療劑量(5mg/d~20mg/d)時,格列吡嗪的血漿濃度不足以引起與SUR2A或SUR2B的結合。

6.磺脲藥的胰外作用

雖然胰島素分泌缺陷在2型糖尿病非常普遍,但胰島素敏感性下降同樣也是一重要的病理生理異常。磺脲藥除了改善β細胞分泌外,近年的人體葡萄糖鉗夾技術研究發(fā)現(xiàn),它還可使外周葡萄糖利用增加10%~52%(平均29%)。有研究者認為,此作用可能繼發(fā)于葡萄糖毒性作用的改善,總體看來不同磺脲藥可能具有程度不同的內在擬胰島素作用。兩項臨床對照試驗提供充分證據(jù)證實瑞易寧可增加患者對胰島素的敏感性:一項為期16周的開放性研究比較了速釋格列吡嗪與瑞易寧的效果,雖然兩者均可使餐后血糖產(chǎn)生可比的下降,但瑞易寧治療組的胰島素和C肽水平顯著較低,提示瑞易寧可改善胰島素敏感性。另一項為期13周的雙盲、安慰劑對照試驗采用4小時頻繁取血的IVGTT直接在體內評價胰島素敏感性(胰島素介導的葡萄糖利用)和葡萄糖效應(非胰島素介導的葡萄糖利用),結果提示瑞易寧可顯著改善胰島素敏感性(與安慰劑比P

磺脲藥還可以通過其他機制降低血糖。Simonson和Best 等證明了磺脲藥降低空腹血糖的作用與其抑制基礎肝糖的生成密切相關。一項有21例患者參加的隨機、雙盲、安慰劑對照研究中,采用同位素稀釋法測定了肝糖產(chǎn)生,瑞易寧治療6周后平均空腹血糖(FPG)顯著降低(P

7.安全性

磺脲藥最主要的不良反應為低血糖。所有磺脲藥都可引起低血糖。適當選擇病人、劑量和正確指導病人用藥對避免低血糖發(fā)生非常關鍵。腎功能或肝功能不全會影響藥物的代謝,且肝功能不全使糖異生減弱,兩者都有增加嚴重低血糖反應的危險。老年、衰弱和營養(yǎng)不良、熱量攝入不足、劇烈和長時間運動、飲酒、或應用一種以上降糖藥物者更易發(fā)生低血糖。瑞易寧和格列美脲等雖為長效制劑,但由于其較低的有效血藥濃度和葡萄糖依賴的降糖作用,低血糖發(fā)生率較格列本脲顯著降低。長期使用磺脲藥過程中另一不良反應是體重增加。臨床研究表明,瑞易寧和格列美脲增加體重作用不明顯或較其他二代磺脲藥物低。

磺脲降糖藥經(jīng)過半個世紀的發(fā)展,無論是有效性還是安全性均有了很大改善?；请逅幨瞧鹗妓幬镏委煹囊环N合理選擇,因為幾乎所有2型糖尿病患者均存在相對性胰島素缺乏。我們在臨床選藥時應綜合考慮藥物的療效和安全性、循證醫(yī)學證據(jù)、性價比、長期用藥依從性,同時還要考慮到本國的衛(wèi)生資源配置狀況或具體患者的經(jīng)濟能力。最新的IDF2型糖尿病全球指南在糖尿病的診斷、篩查和治療的各個方面無不體現(xiàn)了這種思想,因此值得我們在臨床工作中借鑒。

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