溶出度的研究應用

溶出度是指在規(guī)定介質中，一定條件下，藥物從片劑或膠囊劑等固體劑型溶出的速度和程度。而溶出度試驗是一種控制藥物制劑質量的體外檢測方法。自1967年由美國首先介紹溶出度試驗后，溶出度的研究得到迅速發(fā)展，現(xiàn)已成為制藥工業(yè)質量控制項目之一，成為評價制劑處方和生產(chǎn)工藝的一種手段，以及評定固體制劑生物利用度和制劑均勻度的一種方法。美國、英國、日本先后在藥典中收載，現(xiàn)行的《中國藥典》2000版（CP2000）中有183種制劑規(guī)定了溶出度檢查。

目前，對溶出度研究最多的是片劑和膠囊劑，包括緩釋制劑、控釋制劑、速釋制劑、復方制劑、腸溶制劑、中成藥、結腸靶向制劑、栓劑、膜劑、胃漂浮片、脈沖片、β－環(huán)糊精包合物、透皮控釋貼片、固體分散體、水性分散體、微球、滴丸、微囊、微丸、凝膠溶液、外用制劑等的研究。從溶出度的研究應用看，主要集中在以下幾個方面：

用于衡量固體制劑的質量

對于藥品質量控制來說，體外溶出度試驗主要有兩個作用：一是作為藥品質量控制手段，二是制定藥品標準。崩解度合格的同一制劑的不同產(chǎn)品，藥物溶出度的不同將嚴重影響藥物的生物利用度，因此溶出度試驗被列為質量控制的重要內容。西藥片劑、膠囊劑早已將溶出度測定作為常規(guī)的質控方法，《美國藥典》（USP）21版中檢查溶出度的品種有370種，23版增加到458種；《中國藥典》（CP）1985版僅有7種，2000版增加到183種。對中藥溶出度的研究也日益增多，將其作為評價中藥口服固體制劑的質量及考察劑型、工藝、輔料的合理性的一個客觀指標。以新癀片為對象，就對加有吲哚美辛的新癀片進行了溶出度測定，探討中藥對西藥溶出速率的影響?？梢?，對于控制藥品質量來說，溶出度試驗起著不容忽視的作用。

用于評價固體制劑的體內生物利用度

溶出度檢查法是各國藥學工作者都在致力發(fā)展研究的一種特殊的體外試驗方法。當藥物的體外溶出特性與體內吸收特性呈顯著性相關時，可用溶出度試驗有效地評價藥物的體內生物利用度。如對布洛芬緩釋膠囊進行體內血藥濃度及體外溶出度的相關性研究，可發(fā)現(xiàn)其體內吸收與體外釋藥具有較好的相關性，因此可根據(jù)體外釋放結果，推測體內的吸收情況。

溶出度測定能有效地區(qū)分同一制劑生物利用度的差異，因此不僅越來越多的片劑和膠囊劑要檢查溶出度，有些栓劑也要測。對于不同藥物選擇盡可能接近體內狀態(tài)的方法，可得到更好的體內外相關性。比較磷酸苯丙哌林緩釋片與咳快好普通片單劑與多劑雙交叉試驗的生物等效性及體內外相關性，可發(fā)現(xiàn)緩釋片體內吸收與體外釋藥具有較好的相關性。

用于評價和篩選制劑工藝、處方和劑型

在口服固體制劑的研制中，借助溶出度數(shù)據(jù)對每個新處方、劑型和工藝進行篩選評定，可避免在研制工作中的盲目性。

通過相似因子法進行兩制劑或兩種以上制劑的溶出度評價，以確定它們與對照藥品是否相似，從而可篩選出合理的處方和處方工藝，保證研制產(chǎn)品的質量。如通過溶出度的測定，得知口腔用新劑型甲硝唑微栓既能起速效作用，又具有一定的緩釋作用，為臨床用藥提供了依據(jù)。運用人工神經(jīng)網(wǎng)絡技術對硫酸沙丁胺醇滲透泵片進行配方優(yōu)化，得到了滿意的溶出曲線，表明人工神經(jīng)網(wǎng)絡在藥物配方優(yōu)化技術中是非常有用的。通過研究載體、輔料、劑型等對藥物溶出度的影響，能科學地篩選出輔料的品種、最佳處方和最佳劑型。而考察不同的生產(chǎn)工藝對溶出度的影響，對開發(fā)新產(chǎn)品、設計新工藝是非常必要的。

隨著科學的發(fā)展，測試儀器和檢測方法的不斷更新，藥物溶出度的測定已越來越引起藥物科研人員的重視。溶出度試驗的不斷改進和完善，測定品種數(shù)目的不斷增加，以及設備更趨于自動化，對于指導新藥研究、提高藥物研制水平和指導臨床合理用藥都具有重要的意義。

熱熔擠出技術應用于制劑領域有獨特優(yōu)勢

熱熔擠出技術（Hot-Melt Extrusion technique，HME）又可稱為熔融擠出技術（Melt Extrusion technique），是近年來歐洲、北美和日本大力開發(fā)的一種新的制劑技術，主要用于提高難溶性藥物的溶出度，制備緩控釋制劑等。
■提高難溶藥物溶出度
沈陽藥科大學研究人員以水飛薊素作為難溶藥物模型，以泊洛沙姆188作為水溶性載體，采用HME技術和熔融法分別制備了擠出物和固體分散體，比較了兩者的DSC圖譜和累積溶出曲線。他們發(fā)現(xiàn)，DSC圖譜中藥物吸熱峰均消失，載體吸熱峰向低溫方向移動，擠出物的移行速度大于固體分散體；藥物在90分鐘時從擠出物中溶出90.63%，而在固體分散體中的溶出量為71.06%。由此得出結論，HME技術在提高難溶藥物溶出度方面，效果優(yōu)于熔融法。
微粉化技術和固體分散技術是提高難溶性藥物溶出度的常用方法。藥物微粉化以后，表面自由能較大，有自發(fā)聚結的趨勢，降低了微粉化效果；固體分散技術在改善藥物溶出方面有著突出的效果，但由于制備方法存在著工藝復雜，重現(xiàn)性低，有機溶劑殘留等問題，工業(yè)化推廣難度較大。
HME技術是一種工業(yè)化大生產(chǎn)技術，工藝簡單，自動化程度高，不使用有機溶劑，恰好彌補了以上不足。它獨特的混合機理，使藥物和載體達到了分子水平的混合。通過優(yōu)選載體，可以使藥物以無定形狀態(tài)分散在載體中或者以分子狀態(tài)溶解在載體中。因此，HME技術用于制備速釋制劑有著明顯的優(yōu)勢。
■制備緩釋制劑有優(yōu)勢
研究曾經(jīng)把分別用HME技術和粉末直接壓片技術制備的愈創(chuàng)木酚甘油醚的乙基纖維素（EC）骨架片作了對比研究，結果發(fā)現(xiàn)，HME技術制備的EC骨架片，內部孔徑較小，孔隙率較低，體外釋藥規(guī)律與Higuchi模型具有較好的吻合性，釋藥速度遠遠慢于壓制片。
研究人員還發(fā)現(xiàn)，用HME技術制備的茶堿緩釋微丸，骨架高分子的自由體積減小，導致藥物釋放為緩慢。這結果提示，有望通過HME技術制備出單位劑量更大，釋藥周期更長的緩釋制劑。
比利時根特大學的Mehuys等用HME技術開發(fā)了一種骨架滾筒型制劑，先將擠出機的口模設為環(huán)形，熔融的EC經(jīng)過口模時變?yōu)橥矤?，切割成一定長度后，再將熔融的藥物和骨架灌裝于筒內，冷卻即得。這樣，不溶性的EC筒就將內部的骨架保護起來，使其免受胃腸道的各種力學作用，而藥物則從筒的上下開口端平穩(wěn)釋放。研究結果表明，這種制劑對體外模擬的流體力學作用和機械破壞作用均不敏感，零級釋藥，進入體內后，平穩(wěn)釋藥，釋藥方式與市售的多單元釋藥制劑相似。
■制備胃腸釋放劑定位準確
日本學者Nakamichi等人使用HME技術制備了鹽酸尼卡地平的漂浮劑，氣孔的存在使制劑背上了無數(shù)個“小氣袋”能夠持久漂浮于胃液中達6小時。
科研人員發(fā)現(xiàn)，二水合磷酸鈣可以在擠出物中形成均勻致密的氣孔，孔隙率和孔徑大小的均勻性正比于二水合磷酸鈣的用量。他們推測，當熔融物從機頭擠出的瞬時，由高壓區(qū)進入了常壓區(qū)，熔體的沸點將有下降的趨勢，這時，固態(tài)的二水合磷酸鈣相當于沸石，在瞬間產(chǎn)生了大量氣泡。隨著溫度的快速降低，氣泡又立即固化，得到松脹物。
科研人員又以HPMCP為骨架材料，用雙螺桿擠出機制備了硝苯地平的腸溶制劑，同時考察了捏和元件、螺桿轉速和水分加入對擠出物溶出性能的影響。研究結果表明，捏和盤在使藥物由結晶態(tài)向無定形態(tài)轉變的過程中起著至關重要的作用。當去除捏和盤后，藥物以晶態(tài)存在，在人工腸液中溶出緩慢，加入適量的水，降低螺桿轉速可使溶出速度有所提高，但不能使藥物轉變?yōu)闊o定形態(tài)。水分的加入可以降低藥物和載體的熔融溫度，這對于熱敏性物料非常有用。
Mehuys等人用HME技術開發(fā)出了膠囊型腸溶制劑。他們先用擠出機分別將腸溶材料PVAP和HPMCAS以管狀擠出，冷卻后切割成兩厘米長的小段，將模型藥物肼苯噠嗪裝填于管中，再用熱鉗將開口端封住。通過調整環(huán)形口模的間隙，制備了不同厚度的膠囊。為考察其釋藥特性，他們采用pH梯度法，模擬了人體胃腸道從胃至末端回腸的六種pH值及藥物在各段的平均停留時間。結果顯示，兩種材料制備的腸溶膠囊在胃液環(huán)境中均無釋藥，進入腸液環(huán)境后，薄的膠囊釋藥迅速，厚的膠囊產(chǎn)生了時滯，進入結腸區(qū)后才開始釋藥。
■改善輔料的可壓性
多羥基化合物類輔料熔融擠出后，會從結晶態(tài)轉變?yōu)闊o定形態(tài)，在制粒過程中吸收水分后，具有較好的塑性變形能力。壓片過程中，局部將產(chǎn)生一定的熱量，無定形態(tài)的糖醇在溫度的作用下，部分由玻璃態(tài)向黏流態(tài)轉變，壓力解除后，又恢復到玻璃態(tài)，在這個過程中產(chǎn)生了固體橋，將顆粒緊密連接在一起。比如，將甜味劑異麥芽熔融擠出后，其可壓性得到明顯的改善，將其與撲熱息痛1誜1混合，粉末直接壓片后，得到了一定硬度的片劑，而未經(jīng)處理的異麥芽粉末直接壓片的載藥量在30％以下。
■切片工藝實現(xiàn)一步到位
為了簡化片劑的制備工藝，減少人與藥物的接觸，研究人員一直致力于開發(fā)一步制片技術。粉末直接壓片法是其一，但它要求藥物和輔料具有較好的可壓性，因此很多可壓性差藥物仍采用制粒后再壓片的工藝。
利用HME技術可以巧妙地將制粒轉化為制片，開發(fā)出一步切片工藝：首先將機頭口模設為圓孔型（或橢圓形，菱形等），機筒溫度設為室溫，再將藥物、稀釋劑投入機筒中，黏合劑用蠕動泵泵入，在機筒內均勻混合后，在螺桿的作用下以圓柱狀擠出，將其切割成與片劑厚度相同的小段，干燥即可。
當處方中含有熱塑性高分子時，可采用熱切片工藝。用HME技術制備的EC骨架片與Eudragit S100骨架片，就是通過將藥物與骨架材料熔融擠出后，直接切割得到的。
■為制備微丸開辟新徑
擠出滾圓是制備微丸的一種常用技術，它的擠出部分與熱熔擠出存在著本質的區(qū)別：前者是濕法擠出，只有輸送擠壓一個單元操作，完成了物料的初步成型過程，不具備改性作用，物料的塑性來源于溶劑；后者為干法擠出，合并了多種單元操作，完成了物料的混合改性與成型，物料的塑性來源于熱量。
國外研究者已經(jīng)利用熔融擠出滾圓工藝制備了茶堿緩釋微丸。他們先將茶堿、骨架材料、固體增塑劑加入擠出機中，待混合物以直徑1.22毫米左右的條狀擠出后，用切割機將其均勻切成長為1.22毫米左右的小段，然后投到滾圓器，在旋轉的同時，鍋底鼓入熱風，小段在溫度的作用下產(chǎn)生塑性，在離心力的作用下翻滾碰撞，逐漸磨平棱角，成為球形。
HME技術作為一種成熟的工業(yè)技術有很多優(yōu)點，但是，它是以熱熔過程為基礎，不太適用于對熱非常敏感的物料。同時，由于一次投料量較大，不能應用于貴重藥材處方的上機篩選。

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