重組人p53腺病毒結(jié)合熱療治療晚期癌癥效果明顯

國際熱療學(xué)會理事、北京腫瘤醫(yī)院放療科張珊文教授研究證實，重組人p53腺病毒結(jié)合熱療治療晚期癌癥效果明顯。該研究成果在不久前德國慕尼黑召開的第十屆國際腫瘤熱療大會上作了專題報告，引起與會者的廣泛關(guān)注。

據(jù)張珊文教授介紹，重組人p53腺病毒注射液是世界上第一個獲得正式批準(zhǔn)的基因治療藥物，重組人p53腺病毒本身有一定的治療作用，更重要的是它結(jié)合放療、熱療、化療和手術(shù)治療癌癥，才可明顯地提高療效。而腫瘤熱療是繼手術(shù)、放療、化療和生物治療之后又一重要的腫瘤治療手段。腫瘤細胞在42℃以上時兩個小時就會死亡，43℃以上時很快就會死亡。而人的正常細胞在45℃以上時才會出現(xiàn)損傷。腫瘤的熱療就是利用這種溫度差，用熱作用來達到“燙死”腫瘤細胞的目的。

張珊文教授的報告顯示：在重組人p53腺病毒結(jié)合熱療治療晚期癌癥的研究中，32例經(jīng)常規(guī)治療無效的晚期癌癥患者接受重組人p53腺病毒腫瘤內(nèi)注射，每周1次，共4~17次，平均7.4次；每次注射后第3天結(jié)合熱療，淺部腫瘤用915MHz微波機器加溫到43~44℃1小時，深部腫瘤用41MHz射頻機器加溫至42~43℃1小時。每例患者熱療4～22次，平均8.6次。32例患者治療后，腫瘤完全緩解（CR）率為15.6%,顯效率為40.6%。隨訪結(jié)果：患者中位存活時間為18個月，1，2，3，4年總生存率分別為45.2%、26.4%、21.1%和15.8％。治療結(jié)果證實，重組人P53腺病毒聯(lián)合熱療治療進展期腫瘤是安全和有效的。p53基因治療已呈現(xiàn)出對晚期腫瘤有力的熱增效治療作用。

高溫“燙死”癌細胞證實有效！腫瘤熱療副作用小，適合哪些患者？

提起腫瘤，多數(shù)人都談癌色變，認為患癌就離死亡不遠了。前段時間，我們發(fā)了關(guān)于“射頻消融”治癌的文章，原理是將癌細胞“燙”死。

有讀者提到，聽說有一些癌癥患者不治自愈，都是因為發(fā)了43 的高燒，那是不是讓患者發(fā)一次高燒，癌癥就治愈了呢？

其實，溫度“燙”死癌癥確實有一定效果，也是一種治療方式，但發(fā)燒治癌卻不能盲目嘗試。這是怎么回事呢？我們來一探究竟！

癌細胞并不是“堅不可摧”，它有一個致命的弱點，那就是 耐熱性差 ， 可耐受的溫度不超過42 ，而人體正常細胞組織可以耐受住47 的高溫。所以，針對癌細胞的這個弱點， 臨床上開展的深部熱療確實是有效的 。

但注意，熱療并不等于發(fā)燒。腫瘤細胞雖然怕熱，但想靠發(fā)燒來治療癌癥，是行不通的。

人類經(jīng)過長期的進化， 體內(nèi)各種代謝酶的最適合溫度就是37 ，一旦超過溫度過高，便可給 健康 帶來一些威脅。就以平時最常見的高燒來說，超過40 就可能燒壞腦子，尤其是幼兒和兒童，可能引起痙攣、昏迷，甚至留下嚴重的后遺癥。所以，一旦發(fā)現(xiàn)高燒，必須及時治療。

而想要“燙死”癌細胞， 需要42 以上的高溫，且至少持續(xù)2小時 。人體處于這個環(huán)境下，身體第一時間就受不了，可能出現(xiàn)神經(jīng)功能障礙、脫水、代謝障礙等嚴重后果，導(dǎo)致癌細胞可能還沒被燙死，我們?nèi)司拖炔恍辛?。很顯然，發(fā)燒“燙”癌細胞是行不通的。

此外，癌癥雖可發(fā)于任何位置，但心臟、脾臟、小腸等位置發(fā)病率最低，其他空腔類器官發(fā)病率較高。 發(fā)燒雖然是全身性的，可不同器官的溫度也有差異。 溫度較高的心臟、脾臟的器官，本身癌細胞就少；而癌細胞出現(xiàn)概率較高的空腔類器官，發(fā)燒時相對溫度卻較低。

就這樣，癌細胞“聰明”地避開了高溫，否則它也不會成為一個醫(yī)學(xué)難題。

問題來了，有患者問：既然全身性發(fā)燒行不通，那局部“發(fā)燒”可不可行呢？沒錯，這是一種癌癥治療方法，并且已經(jīng)用于臨床了。

熱療，屬于物理治療方式之一，利用物理能量加熱人體的全部或局部， 使腫瘤病灶的溫度上升到有效的治療溫度 ，并持續(xù)一段時間，以達到“燙死”癌細胞的效果，且不損傷正常組織。

它既可以與放療、化療連用，也可以作為部分癌癥患者的姑息治療手段， 明顯提升療效，改善患者生活質(zhì)量 。

而按照治療的部位不同，它可分為多種類型，包括淺部熱療（39.5~43 ）、深部熱療（瘤內(nèi)43~45 ）、全身熱療( 41.5 )、體腔灌注熱療(胸腔43~45 、腹腔入體溫度42.0~45.0 )、膀胱(42~52 )。

具體采取哪種溫度，需要根據(jù)自身需要治療的部位決定。

看到這，相信不少人對它非常感興趣，那么，它具體是怎么治療的？有沒有副作用呢？

癌細胞有很強的增殖能力，為了保障增殖能力，腫瘤內(nèi)就會增生大量血管， 但病灶中血管并不完美，它沒有辦法跟正常組織一樣控制血管內(nèi)的血液流動量 ，一旦在腫瘤病灶上施加高溫，熱量會積累起來，不易散失， 進而迅速提升病灶內(nèi)部溫度，“燙死”癌細胞。

再加上，高溫還可損傷癌細胞的細胞膜，并使蛋白質(zhì)變性，相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)溫度達到42.5 以上時，癌細胞的生存率會快速下降。

因此，熱療確實是對抗癌細胞的“好幫手”，有非常明顯的優(yōu)勢。

1、副作用小、易于耐受

因為熱療可針對性進行局部治療，所以不會傷及周圍正常組織，患者需要承受的痛苦也比較小，更容易耐受。

2、與其它方案聯(lián)用效果好

熱療不僅可單獨使用，與其它療法搭配，還可提升療效。例如，處于分裂期的癌細胞對放射性比較敏感，而處于合成期的癌細胞對高熱比較敏感，放療作用不大，所以，熱療與放療搭配，可明顯提升療效。

3、適用范圍廣，可預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移

熱療可用于多種實體腫瘤的治療，如淺表腫瘤、深部腫瘤等，對癌痛、癌性胸腹水等也有明顯緩解效果。同時，還可通過在病灶范圍內(nèi)施加適當(dāng)?shù)臒岫?，協(xié)助殺滅一些癌細胞，從而降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的幾率。

由上可見，熱療在治療癌癥上確實有明顯的作用，而且也有著其它治療不可比擬的優(yōu)勢。但是，熱療好歸好，并不是每個患者都適合。

熱療對于多種癌癥，如乳腺癌、皮膚癌、軟組織肉瘤等淺表部位的腫瘤；肺癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、腸癌、宮頸癌、膀胱癌等深部腫瘤，肺轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移等常見轉(zhuǎn)移類型以及癌性胸腹水(惡性胸腹水)等癌癥都有一定的治療效果。

但對大部分 血液系統(tǒng)腫瘤 的療效，還有待進一步的研究。此外，一些 腦部轉(zhuǎn)移病灶及部分腦瘤 ，熱療風(fēng)險比較高，要慎用，尤其是合并了心、肝、腎、肺等 器官衰竭或嚴重功能障礙、發(fā)生凝血功能障礙、有出血傾向、植入了心臟起搏器的患者 ，不建議使用熱療。

熱療不等于發(fā)燒，患者要避免通過不科學(xué)的方式去抗癌，這樣只會傷到自己。此外，熱療需要視具體情況而定，自身不可隨意嘗試，一定要經(jīng)過醫(yī)生的評估。

#清風(fēng)計劃# #39 健康 超能團#

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“今又生”（Gendicine）是世界上首個被批準(zhǔn)上市的基因治療藥物，其本質(zhì)是利用腺病毒和人p53基因拼裝得到

（1）根據(jù)題干信息“載體經(jīng)基因工程改造后，只對細胞實施一次感染，不能復(fù)制”可知，在“今又生”的生產(chǎn)中，為了獲得更高的安全性能，科學(xué)家選擇性地放棄了具有復(fù)制原點的載體．
（2）P53功能蛋白是由4條完全相同的肽鏈組裝而成，每條肽鏈由393個氨基酸縮合而成．若考慮到翻譯過程起始密碼和終止密碼的存在，則控制每條肽鏈合成的p53基因至少應(yīng)該含有（393+1）×6=2364個核苷酸．在形成P53蛋白時，脫去的水分子數(shù)=氨基酸數(shù)-肽鏈數(shù)=393×4-4=1568個．
（3）人體成熟的紅細胞不含細胞核和各種細胞器，因此不含p53基因．
（4）已知如圖1中1號個體的一條染色體上的p53基因突變?yōu)闊o功能的假基因，假設(shè)其基因型為Aa，則2號的基因型為AA，3號的基因型及概率為1/4
5）由圖可知，接受治療后出現(xiàn)相應(yīng)的p53蛋白質(zhì)，說明她的治療是有效的，左邊那幅圖是治療后的電泳分析圖．
（6）A、根據(jù)題干信息“其基因不整合到宿主細胞基因組中”可知，p53基因不整合到體細胞中，A錯誤；
B、其治療效果不顯著，說明該個體中的p53基因可轉(zhuǎn)錄出mRNA，B錯誤；
C、其治療效果不顯著，說明該個體中的p53基因已經(jīng)表達出P53蛋白，C錯誤；
D．其治療效果不顯著，其原因可能是注射濃度或注射次數(shù)不夠，D正確．
故選：D．

給介紹一下腫瘤分子靶向治療吧！！著急啊

惡性腫瘤是威脅人類的常見病，也是人類生命的主要“殺手”之一。傳統(tǒng)的放、化療存在抗腫瘤能力低、殺傷指數(shù)過小、副作用大等缺點。為了增加療效減少毒性，人們提出“介入”治療和定向放療的方法，希望能達到特異性殺滅癌組織的目的，但由于腫瘤的一些微小轉(zhuǎn)移灶難以被檢測到，這種物理學(xué)方法對腫瘤的靶向治療作用非常有限。

隨著對腫瘤細胞信號傳導(dǎo)途經(jīng)研究的不斷深入，人們對腫瘤細胞內(nèi)部的癌基因和抗癌基因相互作用己越來越清楚，特別最近人們逐漸認識到腫瘤組織內(nèi)可能存在一群具有類似干細胞功能的細胞，這群細胞雖然數(shù)量很小，但他們在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移中起重要作用。因此，針對腫瘤的特異性分子靶點設(shè)計腫瘤治療方案，具有治療特異性強、效果顯著、基本不損傷正常組織的優(yōu)點。這種腫瘤靶向治療是腫瘤治療中最有前景的方案。

基因治療和病毒治療

據(jù)統(tǒng)計，2004年共有900多個基因治療方案進入臨床?其中63．4％用于治療癌癥。癌癥的基因治療目前主要是用復(fù)制缺陷型載體轉(zhuǎn)運抗血管生成因子、抑癌基因、前藥活化基因（如HSV－1胸腺嘧啶激酶）以及免疫刺激基因。其中以腺病毒攜帶p53的臨床進展最為迅速，全球至少有5種藥物進入Ⅲ期臨床試驗，其中我國彭朝暉教授的Ad－p53已于今年上市，成為世界上第一個上市的基因治療藥物。盡管如此，腫瘤基因治療仍存在很多障礙，主要原因是載體存在以下問題：①不能特異性靶向腫瘤細胞；②治療基因在腫瘤細胞中高效表達低，不足以殺滅腫瘤。

目前腫瘤特異性溶瘤病毒研究的數(shù)量不斷增加。盡管天然的腫瘤選擇性病毒，如新城疫病毒、呼腸孤病毒和自主復(fù)制的細小病毒也在試驗中，但是多數(shù)溶瘤病毒仍是由腺病毒或HSV改建而來。來自動物模型和臨床試驗的數(shù)據(jù)表明，一些溶瘤病毒將成為實體瘤治療的有效手段。研究最多的是ONYX－015，它能相對特異性地進入并殺傷缺乏p53的腫瘤，與化療合用可取得63％的療效，有一例直徑達10 cm的腫瘤也全部消退，曾被視為腫瘤治療的一個突破，但由于腫瘤增殖及其靶向特異性不足，目前美國ONYX公司已暫停其Ⅲ期臨床試驗。

1999年我們倡建一種在腫瘤增殖病毒治療及腫瘤基因治療基礎(chǔ)上的新方案——基因－病毒治療，這種方案是利用腫瘤增殖病毒治療腫瘤細胞特異性增殖，從而靶向腫瘤，高效表達抗癌基因。無論是從理論上還是我們在體外及動物體內(nèi)的研究結(jié)果而言，靶向基因－病毒治療的療效均明顯優(yōu)于單一的腫瘤增殖病毒治療或傳統(tǒng)的腫瘤基因治療。

抗體治療

由于抗體技術(shù)的發(fā)展，至今全球已報道的抗體有10多萬種，其中基因工程抗體有1000多種，人源化抗體200多種。目前國際上已有500多種抗體用于診斷和治療，F(xiàn)DA至今已批準(zhǔn)18種抗體上市，其中8種是用于治療腫瘤的靶向抗體。

抗體作為腫瘤的靶向治療得益于抗體兩個關(guān)鍵性技術(shù)的突破：屹人鼠嵌合抗體、人源化抗體和人抗體技術(shù)及制備技術(shù)的成熟，基本上可以克服鼠源性抗體用于人體產(chǎn)生抗抗體的問題；在人體內(nèi)的半衰期從鼠源性抗體小于20小時到人源化抗體和人抗體的半衰期為數(shù)天、甚至21天之久。億抗體庫的建立和篩選以及多價重組抗體制備技術(shù)的發(fā)展使人們能夠直接獲得特異性強和親和力高的單克隆抗體。

治療淋巴瘤的抗體利妥昔單抗已治療了30多萬例病人，單藥治療總反應(yīng)率為50％，該藥用于一線治療總反應(yīng)率為60％～75％，療效明顯好于二線治療，其療效與化療相同，幾乎無副作用，聯(lián)合化療有效率高達80％以上，其中完全緩解可高達40％～63％。針對血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的抗體貝伐單抗使晚期結(jié)腸癌患者的生存期平均延長了5個月，F(xiàn)DA認為它幾乎對所有的晚期結(jié)腸癌患者都有幫助，因此批準(zhǔn)它為晚期結(jié)腸癌一線用藥，目前在美國95％以上的結(jié)腸癌患者使用該藥。

目前抗體治療實體瘤仍存在著3個難題?屹難以進入實體腫瘤內(nèi)部，因此治療大體積實體腫瘤的療效仍不十分理想。億由于治療腫瘤的抗體需要量很大，產(chǎn)品純度很高，因此其生產(chǎn)成本及價格均非常昂貴。據(jù)Genentech報告，使用貝伐單抗治療10個月將花費4．4萬美元，這使它幾乎成為目前市場上最昂貴的抗腫瘤藥物。役腫瘤細胞的異質(zhì)性，目前的抗體治療是針對腫瘤細胞的某個特異性受體，單一清除含有某種受體的腫瘤細胞并不代表能治愈腫瘤。

我們提出一種全抗體基因治療腫瘤的新探索，盡管這個探索是很多研究者曾經(jīng)想到過甚至有人也曾做過，但迄今為止國際上還沒有發(fā)表過類似文章，主要原因是人們認為全抗體治療的有效血漿濃度在40～60 μg／ml之間，而通?；蛑委煴磉_的蛋白都在10 ng／ml～5 μg／ml之間，因此用基因治療方法難以使抗體達到治療濃度。我們構(gòu)建了用鼠巨細胞病毒啟動子控制曲妥珠單抗及利妥昔單抗抗體基因的第一代腺病毒，這種腺病毒靜脈一次注射后，其血漿曲妥珠單抗及利妥昔單抗抗體濃度可高達103 μg／ml及202 μg／ml，完全達到抗體治療濃度，并產(chǎn)生明顯的抗腫瘤效應(yīng)。該方法可使抗體的成本變得非常低廉，且繞過大規(guī)模高密度哺乳動物細胞培養(yǎng)技術(shù)和純化的難題。

細胞載體靶向治療

某些細胞具有靶向腫瘤部位的特性，可利用細胞這一特性攜帶病毒載體進行系統(tǒng)給藥治療。近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，一些免疫細胞，如巨噬細胞、T細胞、NK細胞、異體腫瘤細胞，以及某些干細胞，如血管前體細胞、間充質(zhì)干細胞等都具有這種特性。這些腫瘤趨化細胞可以感應(yīng)腫瘤微環(huán)境發(fā)出的信號，具有追蹤腫瘤、傳遞基因的作用，但免疫細胞和腫瘤細胞存在諸多問題，如獲取困難、少量與某些正常組織結(jié)合、靶向腫瘤特性不確切等。血管前體細胞不能靶向己形成血管的腫瘤，且細胞大量擴增也較為困難。

腫瘤能夠號令間充質(zhì)干細胞（MSC）協(xié)助構(gòu)建間質(zhì)或連接組織以支持腫瘤生長，MSC只識別和感應(yīng)腫瘤或組織損傷細胞發(fā)送的信號，在運輸途中幾乎不被正常組織非特異性“捕捉”，但由于MSC主要來自骨髓，放化療后的病人難以大量擴增這類細胞。而應(yīng)用人臍帶組織分離到大量MSC，幾乎沒有免疫原性，有望用于靶向腫瘤的載體。最近我們應(yīng)用這種MSC轉(zhuǎn)染攜帶曲妥珠單抗抗體腺病毒，可以在體內(nèi)外高效表達該抗體，從而突破了全抗體難以進入腫瘤內(nèi)部的難題，既降低了成本又提高了療效。

對于細胞靶向載體研究，還需要更清楚地認識細胞如何識別腫瘤信號的引導(dǎo)。隨著這方面研究的不斷深入，必將會人工設(shè)計出更為特異及有效靶向腫瘤的細胞載體，它猶如將白細胞趨化到炎癥部位，實現(xiàn)真正意義上的腫瘤生物導(dǎo)彈的作用。

腫瘤干細胞概念及治療對策

腫瘤干細胞概念很早就有人提出，但最近幾年才真正受到重視。腫瘤干細胞是腫瘤組織中少數(shù)具有無限增殖潛能的細胞?驅(qū)動腫瘤的形成和生長。目前己在白血病、乳腺癌及腦膠質(zhì)瘤中得到證實，盡管它是否存在于所有腫瘤中仍有爭議。最近在多種腫瘤細胞系中發(fā)現(xiàn)存在類似干細胞的少數(shù)細胞亞群，它們Hoechst 33342染色陰性，這群細胞像正常干細胞一樣多處于細胞周期的靜止期，對常規(guī)放化療不敏感。雖然腫瘤干細胞在腫瘤中只占極少數(shù)，但它極有可能是腫瘤發(fā)生、耐藥、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的根源。

因此設(shè)計針對腫瘤干細胞的治療方案非常重要，但目前對腫瘤干細胞的認識主要是根據(jù)它類似干細胞具有無限增殖潛能及具有干細胞特征性標(biāo)記如CD133等，尚沒有發(fā)現(xiàn)這群細胞的特征性抗原表達。如果腫瘤干細胞有特征性細胞表面抗原表達（而這個抗原在正常干細胞中缺乏表達），可以設(shè)計單克隆抗體去殺滅它，但這種幾率不會太大。更大可能來自腫瘤干細胞與正常干細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)不同，Hh與Wnt這兩條途經(jīng)中基因突變后的激活值得關(guān)注，而且從藥理學(xué)方面來看采用小分子藥物阻斷這個途徑是可行的。

其 他

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與細胞增殖、凋亡等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中某個環(huán)節(jié)異常密切相關(guān)。腫瘤信號傳導(dǎo)最重要的分子之一就是蛋白質(zhì)酪氨酸激酶，針對酪氨酸激酶開發(fā)靶向腫瘤治療藥物成為抗癌藥物的研究熱點之一。

腫瘤生長最顯著的特征之一是快速生長的腫瘤組織需要有新生血管形成，以滿足腫瘤組織的血液供應(yīng)。針對腫瘤新生血管形成的多個靶點可用于腫瘤靶向治療。目前已有多種新生血管的抑制因子進入臨床試驗，這些抑制因子通常特異性針對新生血管生成，無明顯毒副作用。但由于新生血管形成的機制遠比人們以前想象的復(fù)雜，大多數(shù)新生血管抑制因子的蛋白質(zhì)治療?包括血管生成抑制因子和內(nèi)皮抑素　的臨床療效并不理想。有明確療效的僅是針對VEGF的抗體貝伐單抗。

小 結(jié)

隨著人們對腫瘤基因及其功能認識的不斷深入，腫瘤的發(fā)病機制將越來越清楚，這為腫瘤靶向治療研究奠定了良好的基礎(chǔ)。理想的新一代抗腫瘤藥物應(yīng)具有以下特征? 屹能特異性地針對腫瘤組織，最好能主動尋找到原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶，不影響正常組織；億既能殺滅腫瘤細胞，也能殺滅腫瘤干細胞；役能進入腫瘤組織內(nèi)部；臆無免疫障礙；逸生產(chǎn)工藝簡單，價格低廉；肄易于保存及運輸。腫瘤靶向治療將憑借其特異性與靶向性，在腫瘤治療中發(fā)揮越來越重要作用，成為腫瘤治療的主攻方向。

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