中國(guó)科大研究發(fā)現(xiàn)：一種小分子rna可抑制乳腺癌(如何治療乳腺癌)

記者從中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)獲悉，該校生命學(xué)院柳素玲教授在腫瘤干細(xì)胞領(lǐng)域研究中取得新突破，發(fā)現(xiàn)一種叫做microrna100(mir-100)的核糖核酸小分子可以抑制乳腺腫瘤干細(xì)胞的更新和增殖，從而扼制乳腺癌的生長(zhǎng)和遷移。相關(guān)論文以長(zhǎng)文形式于近日在線發(fā)表在國(guó)際著名學(xué)術(shù)期刊《癌癥研究》上。

在此項(xiàng)研究中，中國(guó)科大科研人員發(fā)現(xiàn)，mir-100的表達(dá)水平與細(xì)胞的分化狀態(tài)相關(guān)，在乳腺腫瘤干細(xì)胞中，mir-100表達(dá)水平很低，從而促進(jìn)了乳腺腫瘤干細(xì)胞的分化。而利用四環(huán)素誘導(dǎo)型慢病毒在乳腺腫瘤細(xì)胞中提高mir-100表達(dá)，就能減少乳腺腫瘤干細(xì)胞的生成。

進(jìn)一步的機(jī)制研究表明，mir-100是通過(guò)下調(diào)乳腺腫瘤干細(xì)胞的一些調(diào)控基因包括smarca5、smarcd1和bmpr2等的表達(dá)，在腫瘤細(xì)胞實(shí)驗(yàn)及小鼠實(shí)驗(yàn)中都抑制了癌細(xì)胞增殖。他們還將腫瘤細(xì)胞植入到小鼠乳腺脂肪墊和注射到小鼠心臟，并在小鼠體內(nèi)立刻誘導(dǎo)mir-100的高表達(dá)，發(fā)現(xiàn)可以阻止腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。此外，他們通過(guò)納米載體將mir-100輸送到腫瘤干細(xì)胞里，從而抑制了腫瘤的生長(zhǎng)。在臨床上，他們觀察到乳腺癌樣本中mir-100含量與患者存活率顯著的正相關(guān)。

《癌癥研究》雜志審稿人評(píng)論說(shuō)，此研究第一次深刻闡述了mir-100對(duì)乳腺腫瘤的影響，并且為microrna與腫瘤干細(xì)胞的密切相關(guān)性以及乳腺癌研究和治療提供了新的理念和方向。

如何治療乳腺癌

乳腺癌是女性中最常見(jiàn)的腫瘤。近年來(lái)，其發(fā)病率穩(wěn)步上升，但死亡率卻有所下降，這歸因于乳腺癌早期診斷以及手術(shù)技術(shù)和放化療水平的提高。
此外，新的靶向藥物治療也顯著的提高了乳腺癌患者的生存期。盡管診療技術(shù)有了很大進(jìn)步，乳腺癌仍是女性腫瘤死亡的第二大原因。本文綜述了乳腺癌的最新治療進(jìn)展，主要討論在乳腺癌靶向治療時(shí)代，如何根據(jù)患者的腫瘤生物學(xué)特性和分子亞型進(jìn)行個(gè)體化治療。
早期乳腺癌
1、診斷
早期乳腺癌的診斷指南到目前為止沒(méi)有太大變化。英國(guó)NHS
Breast Screening
Programme推薦：年齡在47歲到73歲之間的人群應(yīng)常規(guī)進(jìn)行乳腺x線攝影篩查。無(wú)論男性或女性，一旦乳腺有異常的情況，應(yīng)盡快（通常是兩個(gè)星期）去當(dāng)?shù)氐娜橄賹?zhuān)科就診，以免延誤治療，根據(jù)需要，一般須完善乳腺x線，乳腺B超和活檢等檢查。
2、局部治療
手術(shù)治療一定要切的徹底。先進(jìn)行保乳手術(shù)再放療與全乳切除術(shù)，患者的生存期基本一樣。對(duì)于乳腺癌的手術(shù)治療，手術(shù)時(shí)切除范圍至少距腫塊邊緣1mm且應(yīng)有良好的美容效果。如果有以下幾種情況推薦行乳腺癌切除術(shù)：腫塊的大小不宜行保乳手術(shù)、乳腺多灶性病變、腫塊體積較大，即使行保乳手術(shù)也不能達(dá)到很好的美容效果、患者的要求。術(shù)前進(jìn)行輔助治療減小腫塊體積越來(lái)越被推薦，這種方法可增加保乳手術(shù)的幾率。
3、腋窩淋巴結(jié)清掃
在診斷乳腺癌的同時(shí)，應(yīng)對(duì)同側(cè)腋窩淋巴結(jié)進(jìn)行超聲檢查或可疑淋巴結(jié)活檢確定乳腺癌的分期。如果腋窩淋巴結(jié)陰性，可行前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)（SLNB），該手術(shù)通常與乳腺手術(shù)同時(shí)進(jìn)行。以往對(duì)于前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性患者，還應(yīng)進(jìn)行全腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)（ALND）。進(jìn)行ALND的主要目的是減少腋窩復(fù)發(fā)。事實(shí)上，50％前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性患者，進(jìn)行ALND后并未發(fā)現(xiàn)有其他腋窩淋巴結(jié)的侵犯。前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性患者是否應(yīng)進(jìn)一步行ALND？Z0011臨床研究回答了這個(gè)問(wèn)題。
該研究是一項(xiàng)3期隨機(jī)對(duì)照研究，共納入超過(guò)800例乳腺癌患者。891例患者隨機(jī)分為僅接受SLNB組（446例）或進(jìn)一步ALND組（445例）。所有患者接受乳腺區(qū)段切除和乳腺放療，按病情行全身輔助治療。研究中位隨訪6.3年，ALND組和SLNB組患者的5年乳腺?gòu)?fù)發(fā)率分別為3.7％和2.1％，
5年淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率分別為0.6％和1.3％。
由Z0011試驗(yàn)結(jié)果可以看出，對(duì)于前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性的乳腺癌患者，作與不作腋窩淋巴結(jié)清掃，其總生存、無(wú)病生存和局部復(fù)發(fā)率無(wú)顯著差異，即在這些方面，前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性的乳腺癌患者并不能從進(jìn)一步的腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)中獲益。
目前為止，國(guó)際上對(duì)于乳腺癌前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性患者是否應(yīng)進(jìn)一步行ALND還沒(méi)有統(tǒng)一結(jié)論。最近的指南建議，對(duì)于放療后行保乳手術(shù)的患者，如果有1個(gè)或2個(gè)前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性，可能不需要進(jìn)一步行ALND。
4、依據(jù)乳腺癌的病理和分子亞型進(jìn)行輔助治療
在傳統(tǒng)分期較差的雌激素受體陽(yáng)性患者中，其分子分型存在異質(zhì)性，對(duì)化療的敏感性和對(duì)內(nèi)分泌治療的反應(yīng)性也并不相同。高T分期和陽(yáng)性淋巴結(jié)造成的較差分期，其預(yù)后可能會(huì)被一些好的分子生物學(xué)特征所影響，諸如激素受體陽(yáng)性、低Ki-67表達(dá)、21基因低風(fēng)險(xiǎn)等。
當(dāng)出現(xiàn)分期和分型的不一致時(shí)，單基因和多基因譜檢測(cè)可能給我們帶來(lái)更多的信息，但目前多基因檢測(cè)的優(yōu)勢(shì)主要體現(xiàn)在對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)上，對(duì)于治療效果的預(yù)測(cè)尚有待進(jìn)一步證實(shí)。
對(duì)于病理學(xué)分期差的患者，如果具有較好的激素反應(yīng)性、Her2陰性、低增殖（21基因或70基因表達(dá)為低風(fēng)險(xiǎn)），應(yīng)該避免標(biāo)準(zhǔn)化療。最重要的是區(qū)分哪些患者是雌激素受體陽(yáng)性，哪些是陰性，因?yàn)檫@兩類(lèi)患者的治療和預(yù)后截然不同。
早期乳腺癌的輔助化療
1、第一個(gè)5年的激素治療
輔助治療的目的是通過(guò)消除微轉(zhuǎn)移病灶提高治愈機(jī)會(huì)。約80％的乳腺癌患者雌激素受體陽(yáng)性，對(duì)于這類(lèi)患者，輔助他莫昔芬治療五年，復(fù)發(fā)率可下降41％，死亡率下降31％。對(duì)于絕經(jīng)前的乳腺癌患者，他莫昔芬仍是標(biāo)準(zhǔn)治療方案。
對(duì)于絕經(jīng)后的乳腺癌患者，研究證明芳香酶抑制劑優(yōu)于他莫昔芬。來(lái)自ATAC和BIG1-98兩個(gè)大型研究數(shù)據(jù)顯示，阿那曲唑和來(lái)曲唑的療效優(yōu)于他莫昔芬。
用芳香酶抑制劑治療的患者，監(jiān)測(cè)骨密度很重要；如果出現(xiàn)了骨質(zhì)疏松癥，應(yīng)補(bǔ)充鈣劑和維生素D，必要時(shí)可加用雙磷酸鹽和Prolia（denosumab）。對(duì)于絕經(jīng)前診斷的乳腺癌患者，絕經(jīng)后（生理或化療作用）使用芳香酶抑制劑仍然獲益。
2、5年后的激素輔助治療
雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者多在5年后復(fù)發(fā)。對(duì)于已經(jīng)用他莫昔芬治療5年的絕經(jīng)患者，再用非芳香酶抑制劑來(lái)曲唑治療，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)可下降42％。對(duì)于用他莫昔芬治療5年且未絕經(jīng)，或不能耐受芳香酶抑制劑的患者，繼續(xù)使用他莫昔芬可使患者受益。
國(guó)際ATLAS（比較長(zhǎng)期與短期輔助性他莫昔芬治療）研究結(jié)果顯示，他莫昔芬10年服藥同5年他莫昔芬標(biāo)準(zhǔn)治療相比，可降低ER+乳腺癌患者的晚期復(fù)發(fā)率和死亡率，效果更好。繼續(xù)服用他莫昔芬的最主要的額外益處是降低乳腺癌確診后第二個(gè)十年的死亡率。
ATTom研究得出了同樣的結(jié)果。綜合ATLAS研究和ATTom研究的結(jié)果，對(duì)于雌激素受體陽(yáng)性的乳腺癌，延長(zhǎng)他莫昔芬輔助治療至10年而非5年，可進(jìn)一步降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。與不使用他莫昔芬相比，使用其輔助治療10年，至少降低三分之一的死亡風(fēng)險(xiǎn)。
3、化療
化療可使乳腺癌死亡相對(duì)危險(xiǎn)度下降三分之一，但化療不能提高患者的生存期，因?yàn)閮H通過(guò)手術(shù)和激素治療就可以達(dá)到治愈的患者很多。哪一類(lèi)患者需要化療還需要進(jìn)一步研究。我們知道，通過(guò)分子檢測(cè)，如
Oncotype DX，可以預(yù)測(cè)患者的預(yù)后。其實(shí)，通過(guò)這種檢測(cè)技術(shù)同樣也可以鑒定哪類(lèi)患者通過(guò)手術(shù)和激素治療就可以治愈。
MINDACT研究評(píng)估了在常規(guī)臨床病理檢測(cè)的基礎(chǔ)上加入基因表達(dá)譜指導(dǎo)乳腺癌患者輔助治療選擇的臨床價(jià)值。其設(shè)計(jì)是為了讓更多患者免于輔助化療，獲得更好的生活質(zhì)量。
該研究首次嘗試使用基因指導(dǎo)下的患者分類(lèi)來(lái)減少腫瘤治療的成本，不僅體現(xiàn)了要給合適的患者合適治療的理念，更重要的是強(qiáng)調(diào)了不應(yīng)給不合適的患者不必要治療。
當(dāng)然，今后我們還需識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)患者，使其獲得更好和更充分的治療，并進(jìn)一步探索如何將更好的腫瘤亞組分類(lèi)以及預(yù)測(cè)療效的生物學(xué)標(biāo)志物融入到乳腺癌的輔助治療中。即使乳腺癌患者需要進(jìn)行化療，化療計(jì)劃的制定也很有學(xué)問(wèn)。如何制定化療計(jì)劃，減少患者死亡率和化療引起的副作用這是目前需要考慮的問(wèn)題。
4、HER2靶向治療
乳腺癌的治療已進(jìn)入分子分型時(shí)代，人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陽(yáng)性乳腺癌在所有乳腺癌患者中約占20％-30％。HER2是乳腺癌明確的預(yù)后指標(biāo)。
作為第一個(gè)靶向HER2的人源化單克隆抗體，曲妥珠單抗的問(wèn)世改變了HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的預(yù)后，所有關(guān)于乳腺癌術(shù)后輔助治療的臨床研究都提示，與單純手術(shù)相比，手術(shù)加抗HER2治療藥物曲妥珠單抗能提高患者DFS率，大部分臨床試驗(yàn)也顯示OS率有所提高。
對(duì)于腫塊較大不宜行保乳手術(shù)治療的患者，術(shù)前可輔助化療、HER2靶向治療或激素治療減輕腫瘤負(fù)荷，為保乳手術(shù)創(chuàng)造條件。對(duì)于那些病理學(xué)完全緩解、尤其是雌激素受體陰性的乳腺癌患者，預(yù)后更好。
局部晚期乳腺癌患者，在接受根治性乳房切除術(shù)前最好輔助化療。對(duì)于有紅斑和水腫癥狀的炎性乳腺癌患者，最佳的治療就是術(shù)前輔助化療，然后根據(jù)情況選擇手術(shù)或放療。因?yàn)檫@類(lèi)患者激素受體不大可能是陽(yáng)性，更有可能的是HER2基因陽(yáng)性。
晚期乳腺癌的治療
晚期乳腺癌選擇化療的主要目的是減輕患者癥狀、控制疾病進(jìn)展、提高生存期。在化療方案的選擇上，還應(yīng)注意化療所引起的毒副作用，最大限度地降低治療的毒性。根據(jù)不同的亞型，乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移后中位生存期不同，一般在半年到2.2年之間。過(guò)去的30年，乳腺癌患者的總生存期有了明顯提高，特別是HER2基因陽(yáng)性的乳腺癌。轉(zhuǎn)移性乳腺癌仍然無(wú)法治愈，但可通過(guò)治療提高患者生存期和生活質(zhì)量。
1、激素治療
對(duì)于雌激素受體陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，激素治療仍是首選。激素治療方案的選擇應(yīng)根據(jù)患者以前對(duì)治療的反應(yīng)及是否絕經(jīng)。耐藥在激素治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌中很常見(jiàn)，不可避免。如何避免耐藥問(wèn)題是目前研究的熱點(diǎn)。mTOR介導(dǎo)的信號(hào)通路以高頻率在乳腺癌中高度激活，導(dǎo)致激素治療耐藥，成為乳腺癌治療的重要靶標(biāo)。
一項(xiàng)研究結(jié)果表明，mTOR抑制劑依維莫司與依西美坦聯(lián)合用于晚期乳腺癌患者較單用依西美坦相比，可延長(zhǎng)患者的無(wú)疾病進(jìn)展期，并顯著降低癌癥惡化的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)57％。
依維莫司可產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，包括：口腔炎、皮疹、腹瀉和乏力，肺炎也很常見(jiàn)。在治療的過(guò)程中應(yīng)注意這些副反應(yīng)的發(fā)生，一旦出現(xiàn)應(yīng)早期治療。依維莫司已在北美和歐洲被批準(zhǔn)用于激素受體陽(yáng)性、HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的治療。
2、化療
化療常用于以下幾種乳腺癌：激素治療產(chǎn)生耐藥的乳腺癌、激素受體陰性乳腺癌、迅速進(jìn)展型乳腺癌以及大部分HER2陽(yáng)性乳腺癌?；煼桨傅倪x擇應(yīng)根據(jù)患者的身體狀況和腫瘤的性質(zhì)（例如，三陰乳腺癌、HER2陽(yáng)性）以及既往對(duì)化療的反應(yīng)進(jìn)行具體制定?；熞话銥槎摊煶?，為幾個(gè)周期完成。至于具體需要進(jìn)行多少個(gè)療程化療，目前還沒(méi)有統(tǒng)一的結(jié)論。
3、HER2靶向治療
靶向藥物出來(lái)之前，HER2陽(yáng)性乳腺癌患者被認(rèn)為是預(yù)后較差的一類(lèi)。隨著靶向HER2的人源化單克隆抗體出現(xiàn)，這類(lèi)患者的預(yù)后有了顯著改善。曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類(lèi)在
HER2
陽(yáng)性乳腺癌新輔助治療中顯著提高患者的生存期。曲妥珠單抗治療失敗的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者可選擇小分子激酶抑制劑-拉帕替尼。目前，拉帕替尼已經(jīng)被批準(zhǔn)與卡培他濱聯(lián)合二線用于治療HER2陽(yáng)性的乳腺癌。
曲妥珠單抗emtansine（T-DM1）是一種抗體-藥物藕聯(lián)藥物，可用于治療HER2陽(yáng)性乳腺癌。EMILIA研究顯示，與卡培他濱/拉帕替尼（XL）聯(lián)合治療相比，試驗(yàn)性新藥T-DM1在978例HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的耐受性較好，并可顯著延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存及總生存。由于這些新藥的出現(xiàn)，過(guò)去3年，HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中位生存期顯著提高。
乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的處理
60％-80％的晚期乳腺癌會(huì)出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移。骨骼的相關(guān)事件包括：骨痛、骨折、脊髓壓迫。既往的研究中證實(shí)唑來(lái)膦酸能降低乳腺癌骨轉(zhuǎn)移并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，其原理是唑來(lái)膦酸可抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收。
Denosumab（XGEVA）是一種皮下注射的單克隆抗體，XGEVA可與RANKL結(jié)合，RANKL是一種對(duì)破骨細(xì)胞形成、功能與存活極為重要的穿膜蛋白或可溶性蛋白。在發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的實(shí)體腫瘤中，破骨細(xì)胞的活性因RANKL而刺激而升高，XGEVA可阻止RANKL的活化，通過(guò)這一原理預(yù)防骨髓相關(guān)事件的發(fā)生。
最近的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究顯示，與唑來(lái)膦酸相比，XGEVA能更有效地減少骨髓相關(guān)事件的發(fā)生。XGEVA和唑來(lái)膦酸都可以導(dǎo)致低鈣血癥，應(yīng)注意補(bǔ)充鈣和維生素D。用XGEVA和唑來(lái)膦酸治療的患者，顎骨壞死的發(fā)生率為0.5％-1％。因此在服用此類(lèi)藥物時(shí)，應(yīng)注意保持口腔衛(wèi)生和盡量避免進(jìn)行牙科相關(guān)的手術(shù)。
晚期乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的處理
隨著乳腺癌患者的生存期明顯延長(zhǎng)，出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的概率也在增加。HER-2陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率高于HER-2陰性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，因?yàn)榇蟛糠只熕幬?，如曲妥珠單抗，都不能穿過(guò)血腦屏障。
乳腺癌患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移多提示預(yù)后不良。對(duì)于多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤患者，全腦放療是標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，對(duì)于單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤或寡轉(zhuǎn)移性（oligometastatic）疾病患者，可考慮減瘤手術(shù)或立體定向放療。一些乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者經(jīng)過(guò)治療后也可以達(dá)到很好的效果。

治療乳腺癌

乳房腫瘤、肺腫瘤、肝腫瘤三合一，病理和藥理論：

乳房腫瘤在中國(guó)古代稱(chēng)之中醫(yī)理論中稱(chēng)之于“乳疳”、“乳癰”等，肺腫瘤稱(chēng)之于“食積”，肺癌稱(chēng)之于“結(jié)”，肝腫瘤稱(chēng)之于“死血”。肝癌有三種，稱(chēng)之于“肝癆”、“痞滿”、“黃疸”等。乳房腫瘤有左右之分，左邊乳房作痛是肝經(jīng)受邪所產(chǎn)生的乳腺腫瘤，右邊乳房作痛是肺經(jīng)受邪所產(chǎn)生的乳房腫瘤，雖然兩個(gè)乳房有左右之分有不同之處，但是治療的方法是一致的。還有一種導(dǎo)致乳房腫瘤的原因，夫妻之間撫摸或用嘴和口舌添乳房時(shí)不衛(wèi)生，特別是在早上，早上每個(gè)人的嘴是有毒，如果早上沒(méi)刷牙，用牙齒咬破他人的皮膚，可將此人致于死地。所以說(shuō)，早上用嘴添乳房，將毒氣進(jìn)入乳房，使乳房發(fā)生病變，導(dǎo)致乳腺腫瘤的發(fā)生。肺腫瘤稱(chēng)為食積，是由于吃食物時(shí)打噴啶，不小心，將食物挾到肺氣管內(nèi)，沒(méi)有作及時(shí)的處理，食物在肺部日長(zhǎng)月久，發(fā)生腐蝕導(dǎo)致肺臟發(fā)炎，形成肺腫瘤的誕生。肝腫瘤是由肝神經(jīng)受得邪氣所傷害，將血液排到神經(jīng)系統(tǒng)外，無(wú)法回去，變成死血，導(dǎo)致肝腫瘤的發(fā)生。雖此三種腫瘤的病因和病理不同，但是治療的方法是一致的。以下給大家說(shuō)說(shuō)此三種腫瘤的病理和藥理。

乳腺腫瘤：乳腺腫瘤是發(fā)生于乳房里腫塊，在中醫(yī)文獻(xiàn)中又稱(chēng)“乳疳”、“乳癰”等?，F(xiàn)中醫(yī)臨床多采用乳房腫瘤和乳腺癌之名，其主要病因病機(jī)為七情太過(guò)，肝肺氣郁結(jié)，肝肺經(jīng)受邪，使肝肺脾虛失運(yùn)，氣滯痰凝，或年高體虛，沖任失調(diào)，日久致氣滯血瘀，經(jīng)絡(luò)阻塞，結(jié)于乳房而成。乳腺腫瘤的發(fā)生與脾胃、肺、肝、腎、沖任等臟腑經(jīng)脈失調(diào)關(guān)系密切，正氣不足，邪毒留滯有關(guān)。肺肝腎氣不足，氣虛血弱，沖任二脈空虛，氣血運(yùn)行失常，以致沖任失調(diào)，氣滯血瘀，久則聚痰釀毒相互結(jié)于乳房中而成癌瘤。正如《醫(yī)宗金簽.積聚篇》：正氣不足，而后邪氣踞之，正氣和邪氣勢(shì)不兩立，一勝一負(fù)。從乳腺癌形成病因來(lái)看，肝、肺脾郁怒。如《格致佘論》曰：憂怒抑郁，朝夕積累，脾氣郁阻，肝氣橫逆，肺氣逐成隱核。所以，肝肺郁怒是導(dǎo)致乳房部位凝結(jié)成核的病因。從乳癌之腫塊，均在肝經(jīng)，肺經(jīng)循行之處生長(zhǎng)，且伴有情緒憂郁，胃納欠佳，胸肋悶痛不舒，時(shí)有患痛，脈沉弦等氣郁之象。乳房腫瘤或癌，在各種腫瘤和癌癥當(dāng)中，用中藥是最容易治療，最減單，治療時(shí)間最短的一種腫瘤。如果用藥不當(dāng)造成乳腺腫瘤死亡的，這是一種中醫(yī)藥中的遺憾。

肺腫瘤在中醫(yī)理論中稱(chēng)之于“食積”，食積是指發(fā)生于支氣粘膜、腺體，肺胞上皮的腫塊。形成肺腫瘤的原因是由于飲食不主意，打噴啶時(shí)，將食物進(jìn)入肺氣管內(nèi)膜，使肺組織細(xì)胞在這些因素的刺激下，不及時(shí)處理的情況下發(fā)生病變，使肺組織異常增生腫大。近年來(lái)世界各國(guó)的發(fā)病率和死亡率急劇上升，尤其是發(fā)達(dá)國(guó)家最為明顯，肺腫瘤在男性腫瘤中占第四位，在女性腫瘤中占第五位，現(xiàn)在已成為嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的常見(jiàn)病之一，故而中醫(yī)藥療法在肺癌和肺腫瘤中，特別是晚期肺腫瘤的治療和康復(fù)方面占有重要的地位。如果發(fā)現(xiàn)右脅有塊或作痛者，是肺腫瘤的形成或病變。肺和肝的神經(jīng)是交叉的，肝臟在右，而肝的神經(jīng)在于左，肺臟在左，而肺的神經(jīng)在于右。所以說(shuō)：左脅有塊或作痛是死血（肝腫瘤），右脅有塊或作痛是食積（肺腫瘤）。

肝腫瘤是指發(fā)生于肝神經(jīng)細(xì)胞組織的惡性肝腫瘤。本病早期臨床癥狀表現(xiàn)為左脅有塊或作痛者，就應(yīng)考慮有肝腫塊，肝瘤，如患者出現(xiàn)腫瘤破裂出血，消化道出血等，為晚期癥狀。肝和肺的神經(jīng)是交叉的肝腫瘤、肝癌的病灶在于左。由于肝經(jīng)受邪氣所傷，肝神經(jīng)系統(tǒng)將血液排出肝神經(jīng)系統(tǒng)外，無(wú)法回流，變成死血，導(dǎo)致肝腫瘤的產(chǎn)生，肝癌和肝腫瘤臨床表現(xiàn)不太明顯，故在中國(guó)古代中醫(yī)理論中稱(chēng)之于“死血”既肝腫瘤也，肝炎引起的肝癌稱(chēng)之于“黃疸”、“癖黃”，而肝硬化肝腫引起的肝癌稱(chēng)之于“鼓脹”、“肥氣”等，肝結(jié)核引起的肝癌，稱(chēng)之于“肝癆”，以此別之。如《圣濟(jì)總錄》：積氣在腹中，以不差，牢固推之不移者癖也，此由寒濕失宣飲食不節(jié)，致臟氣虛弱，飲食不消。肝腫瘤的發(fā)生多由飲食內(nèi)傷，情志失調(diào)，或外邪侵襲，致肝脾受損，氣機(jī)阻滯，瘀血內(nèi)停，濕熱火毒蘊(yùn)結(jié)，日久漸積而成，本病以肝脾為主，涉及腎，病屬虛實(shí)夾雜，虛以脾氣虛，肝腎虛為主，實(shí)以氣滯血瘀，痰濕，熱毒為患。肝氣抑郁，氣血瘀滯，脾虛濕聚，熱毒內(nèi)蘊(yùn)，肝主情志，喜條達(dá)，性主疏泄，情志不隨肝氣抑郁，則氣機(jī)不暢，氣血受阻，日久而成積聚。氣血，經(jīng)絡(luò)阻滯，蘊(yùn)積不散，形成積聚肝塊。

以上三種疾病，其藥方藥理如下：

柴胡：柴胡入心、肝、脾三經(jīng)。和解表理，疏肝，升陽(yáng)?！毒V目》：治寒熱往來(lái)，胸滿脅痛。勞有五勞，病在五臟。若勞在肝膽，心及包絡(luò)有熱，或少陽(yáng)經(jīng)寒熱者，則柴胡乃手足厥陰、少陽(yáng)心用之藥。勞在脾胃有熱，或陽(yáng)下陷，則柴胡乃引清氣退熱必用之藥，惟勞在肺腎者不用可爾?！侗静萁?jīng)疏》：柴胡，為少陽(yáng)經(jīng)表藥，主心腹腸胃中結(jié)氣，飲食積聚，寒熱邪氣，推陳致新，除傷寒心下煩者，足少陽(yáng)膽也。膽為清凈之府，無(wú)出無(wú)入，不可汗，不可吐，不可下，其經(jīng)在半表里，故法從和解。邪結(jié)則心下煩熱，邪散則煩熱自解。陽(yáng)氣下陷，則為飲食積聚，陽(yáng)升則清氣上行，脾胃之氣行陽(yáng)道，則飲食積聚自消散矣。諸痰熱結(jié)實(shí)，胸中邪逆，五臟間游氣者，少陽(yáng)實(shí)熱之邪所生病也。砦胡苦平而微寒，能除熱散結(jié)而解表，故能愈以上緒病。 ～～：入心、肝、肺經(jīng)，清熱瀉火涼血，治熱病虛煩不眠，主五臟邪氣，胃中熱氣，瀉三焦火，治熱厥心痛，解熱郁，行結(jié)氣?！迳訇?yáng)之熱，則五臟之內(nèi)邪氣自去，胃中熱氣亦除。 ～～：其治心、肝胃者多，在肺者少。若寒絳熱，而所絳為瘀郁之熱淚盈眶，非浮散之熱，亦非堅(jiān)結(jié)之熱。能解郁不能堅(jiān)攻，亦不能平逆，故陽(yáng)之腹?jié)M有燥屎，肺病之表熱咳逆，皆非其所司。心煩或懊惋結(jié)痛，黃疸或寒熱不食或腹?jié)M便赤，皆郁也。心煩下濡者為虛，胸中窒者為實(shí)?！骸白剃幯a(bǔ)血，填骨髓，長(zhǎng)肌肉，生精血補(bǔ)五臟，滋腎水利血脈，補(bǔ)益真陰?！问中臒峒靶臒幔芤婺I水而治血脈洪實(shí)者宜用之。能補(bǔ)腎中元?dú)猓詻鲎儨?，?zhuān)入肝臟補(bǔ)血。因肝苦急，用甘緩之，兼主溫膽，能益心血，更補(bǔ)腎水，凡內(nèi)傷不足，苦急勞神，憂患傷血，縱欲耗精，皆宜用之。安五臟，和血脈，潤(rùn)肌膚，養(yǎng)心神，寧魂魄，滋補(bǔ)真陰，封填骨髓，為圣藥也”?！骸敖∑⒀a(bǔ)肺，固腎益精，除寒熱邪氣，補(bǔ)中益氣，補(bǔ)五勞七傷，去冷風(fēng)止腰痛，鎮(zhèn)心神，補(bǔ)心氣不足，助五臟，益腎氣?！芙∑⒀a(bǔ)虛，滋精固腎，治諸虛百損，療五勞七傷。主傷中補(bǔ)虛贏，既補(bǔ)中益氣也。主傷中補(bǔ)虛贏，除寒熱邪惡氣?！秳e錄》所主補(bǔ)虛勞贏瘦，充五臟，錄像片煩熱”。～～：“補(bǔ)肝腎，澀精氣，固虛脫。主心下邪氣寒熱，溫中，逐寒濕痹，除一切風(fēng)，逐一切氣，破瘕結(jié)?！緷駝┮?，何以能通發(fā)邪，蓋諸病皆系下部虛寒，用之補(bǔ)養(yǎng)肝腎，以益其源，則五臟安利，閉者通而利者之?！竽苁諗吭?dú)?，振用精神，固澀滑脫。收斂之中兼具條暢之性，故又通利七竅，流通血脈，治肝虛汗，肝虛脅痛腰痛，肝虛內(nèi)風(fēng)萌動(dòng)，且斂正氣而不斂邪氣。與其它酸斂不同，凡人元?dú)庵?，皆脫在肝，故人虛極者，其肝風(fēng)必先動(dòng)，肝風(fēng)動(dòng)，既氣欲脫之兆也。又肝與膽，臟腑相依相食，膽為少陽(yáng)，有病主寒熱往來(lái)，肝為厥陰，虛極亦為寒熱往來(lái)，為有寒熱，故多出汗。既能斂汗，又善補(bǔ)肝，是以肝虛極而元?dú)鈱⒚撜撸钚А?。～～：“主治清熱涼血，和血，消瘀。治熱入血分，發(fā)斑，驚闡，吐，衄，便血，骨蒸勞熱。破血，行血，消瘕之痰，除血之熱?！?，其味苦而微辛，其氣寒而無(wú)毒，辛以散結(jié)聚，苦寒除血熱，入血分，涼血熱之要藥也。寒熱者，陰虛血熱之候也。中風(fēng)瘛疬，痙，驚癇，皆陰虛內(nèi)熱，營(yíng)血不足之故，熱去則血涼，涼則新血生，陰氣復(fù)，陰復(fù)則火不炎而無(wú)因熱熱生風(fēng)之證矣，故悉主之。癇瘡者，熱壅血瘀而成也。涼血行血，故療癇瘡，辛能散血，苦能瀉熱，故能除血分邪氣，及瘕堅(jiān)瘀血留舒腸胃，臟屬陰而藏精，喜清而惡熱，熱除則五臟自安矣?！秳e錄》：并主時(shí)氣頭痛客熱，五勞營(yíng)氣，頭腰痛者，泄熱涼血之功也。又主經(jīng)脈不通，血瀝腰痛，此皆血因熱而枯之候也。血中伏火，非此不除，故治骨蒸無(wú)汗，及注兒天行痘瘡，血熱。東亙謂心虛弱腸胃積熱，心火熾甚，心氣不足者，以此藥為君，亦此意也?！薄骸敖∑⒑臀笇幮陌采?，主胸脅遂氣，憂恚驚邪恐悸，心下結(jié)痛，寒熱煩滿，咳逆，口焦舌干。 ～～其味甘平，性則無(wú)毒，入手足陰，手太陽(yáng)，足太陰陽(yáng)明經(jīng)，陽(yáng)中之陰也。胸脅逆氣，邪在少陰也，憂恚驚邪，皆心氣不足也?？旨抡?，腎志不足也，心下結(jié)痛，寒熱煩滿，咳逆?？诮股喔?，亦手少陰受邪也。甘能補(bǔ)中，淡而利竅，補(bǔ)中則心脾實(shí)，利竅則邪熱解，心脾實(shí)則憂恚驚邪自止，邪熱解則心下結(jié)痛，寒熱煩滿，咳逆，口焦舌干自除。中焦受濕熱，則口發(fā)渴，濕在脾，脾氣弱則好睡，大腹者，脾虛不能利水故腹脹大也。淋瀝者，脾受濕邪，則水道不利也，隔中痰水水腫，皆緣脾虛所致，中焦者脾土之所治也。中焦不治，故見(jiàn)斯病，利水實(shí)脾，則其證自退矣。開(kāi)胸腑，調(diào)臟氣，伐腎邪者何莫非利水除濕，解熱結(jié)之功也。白者入氣分，赤者入血分，補(bǔ)心益脾，白優(yōu)開(kāi)赤。”澤瀉：“補(bǔ)虛損五勞，除五臟痞滿，起陰氣止泄精，消渴，淋瀝，逐膀胱，三焦停水，～～，氣平，味甘而淡，淡能滲泄，氣味俱薄，所以利水而泄下。脾胃有濕熱，則頭重而目昏耳鳴，～～，滲去其濕，則熱亦隨去，而土氣得令，清上行，天氣明爽，故～～有養(yǎng)五臟益氣力，治頭旋，聰明耳目之功，若久服則降冷太過(guò)，清氣不升，真陰潛耗，安得不目昏耶?！薄骸白棠I生津，養(yǎng)五臟，除熱，生陰中肌?！?，入補(bǔ)藥熟用，入嗽藥生用。～～～酸能入肝而補(bǔ)腎，辛苦入心而補(bǔ)肺，甘入中宮益脾胃?！丙湺吼B(yǎng)陰潤(rùn)肺，清心除煩，益胃生津。治吐血，咯血，虛勞，煩熱。能清心益肝，補(bǔ)心氣之勞傷，止血家之嘔吐，益精強(qiáng)陰，解煩止渴。清心肺之圣藥也。主心氣不足，驚悸怔忡。但世人為知其妙用，往往少用之而不能成功為可惜也。不知麥冬必須多用，力量效大，蓋火伏于肺中，爍中內(nèi)液，不用麥冬之多，則火不能制矣，熱熾于胃中熬盡其陰，不用麥冬之多則火不能息矣。更有膀胱之火，上逆于心胸，小便點(diǎn)滴不能出，人以為小便火閉，由于膀胱之熱也，因通水之藥不效，用降火之藥劑不效，此又何用乎，蓋膀胱之氣，必得上焦清肅清之令行，而火乃下降，而水乃下通也。

在目前的西藥化療藥物中，由于療效差及毒副作用反應(yīng)大，在晚期的癌癥或腫瘤中已甚少應(yīng)用，而中藥由于毒副作用少，適用范圍廣，在善病人的生存質(zhì)量及生存期方面有一定的作用而越來(lái)越受到人們重視。如果早期發(fā)現(xiàn)，直接用中藥治療是有一定的醫(yī)術(shù)能治愈的。再說(shuō)，乳腺腫瘤在各種癌癥和腫瘤當(dāng)中，是最容易治愈的一種腫瘤。

純生信分析套路 綜述|癌癥中m6A與非編碼RNA之間相互作用新見(jiàn)解

說(shuō)起國(guó)自然研究新寵兒 “m6A甲基化修飾” ，想必大家都不陌生，m6A甲基化是包括mRNA和ncRNA（即非編碼RNA，包括miRNA，rRNA，circRNA和lncRNA等）在內(nèi)的所有RNA最普遍的表觀遺傳修飾。越來(lái)越多的證據(jù)表明，m6A甲基化修飾在各種生理和病理過(guò)程中都起著至關(guān)重要的作用。今天就向大家分享一篇發(fā)表在Molecular Cancer（IF：15.302）雜志上的關(guān)于m6A與ncRNA在癌癥中相互作用的綜述文章。

Part 1.初識(shí)m6A甲基化真面目

m6A，又稱(chēng)N6-甲基腺苷，指腺嘌呤的第6位氮原子（N）發(fā)生了甲基化修飾，通過(guò)甲基化酶復(fù)合物對(duì)甲基進(jìn)行“書(shū)寫(xiě)”(Writer)、“擦除”(Eraser)或“閱讀”(Reader)，進(jìn)而對(duì)RNA發(fā)揮調(diào)控作用。

m6A甲基化的分子組成—甲基化酶復(fù)合物

1)? 甲基化轉(zhuǎn)移酶(methyltransferase)：被稱(chēng)為“編碼器”(Writer)，主要包括METTL3、METTL14、WTAP、KIAA1429、METL16、RBM15 / 15B等；

2) 去甲基化酶(demethylase)：被稱(chēng)為“消碼器”(Eraser)，主要包括FTO、ALKBH5等；

3)? m6A識(shí)別因子(recognition factors): 被稱(chēng)為“讀碼器”(Reader)，主要包括YTHDC1/2、YTHDF1/2/3、HNRNP、eIF3、IGF2BP1 / 2/3等。

圖1.m6A甲基化修飾示意圖：m6A甲基化是一個(gè)動(dòng)態(tài)可逆的過(guò)程，由“Writer”、“Eraser”、“Reader”三者共同完成。

Part 2.m6A甲基化修飾miRNA

miRNA的失調(diào)參與多種生物學(xué)行為，如小鼠胎兒發(fā)育，免疫應(yīng)答，炎癥反應(yīng)和致癌等，研究表明，m6A甲基化可以修飾參與多種miRNA的成熟，參與該過(guò)程的主要是甲基化轉(zhuǎn)移酶METTL3和METTL14等：

① METTL3促進(jìn)miR-25-3p成熟，miR-25-3p在胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）中起關(guān)鍵作用；

② METTL3增強(qiáng)pri-miR-221 / 222與DGCR8的結(jié)合，而DGCR8參與了膀胱癌的增殖；

③ METTL3促進(jìn)pri-miR-1246的成熟從而促進(jìn)結(jié)直腸癌（CRC）的轉(zhuǎn)移；

④ METTL3加速miR-143-3p的成熟，導(dǎo)致METTL3 / miR-143-3p / vasohibin-1軸的形成，有利于肺癌的轉(zhuǎn)移；

⑤ METTL3通過(guò)修飾多個(gè)miRNA（miR-106b，miR-18a / b，miR-3607，miR-423，miR-30a，miR-320b/d /e）影響砷誘導(dǎo)的癌變；

⑥ METTL14促進(jìn)pri-miR-126的成熟，從而可以抑制肝癌（HCC）的侵襲和轉(zhuǎn)移。

圖2. m6A甲基化修飾miRNA：調(diào)節(jié)胰腺導(dǎo)管腺癌，肺癌，肝癌，膀胱癌和結(jié)直腸癌等癌癥的發(fā)生和轉(zhuǎn)移

Part 3.m6A甲基化修飾lncRNA

lncRNA一般指長(zhǎng)度大于 200 個(gè)核苷酸的非編碼 RNA，可在癌癥中被m6A甲基化修飾，參與該過(guò)程的主要是甲基化轉(zhuǎn)移酶METTL3、METTL14，去甲基化酶ALKBH5，m6A識(shí)別因子YTHDF1、IGF2BP2等：

① MALAT1是首個(gè)被發(fā)現(xiàn)與肺癌相關(guān)的lncRNA，METTL3可以調(diào)節(jié)MALAT1-miR-1914-3p-YAP軸來(lái)誘導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌的耐藥和轉(zhuǎn)移，還可以通過(guò)MALAT1/miR-145/FAK途徑加重梗阻性腎病的腎纖維化；

② METTL3上調(diào)LINC00958，并使miR-3619-5p海綿化而促進(jìn)HCC細(xì)胞的遷移和侵襲；

③ METTL3家族成員FAM225A充當(dāng)海綿miR-590-3p / miR-1275的ceRNA和上調(diào)ITGB3來(lái)促進(jìn)鼻咽癌（NPC）的發(fā)生和轉(zhuǎn)移；

④ METTL3/14通過(guò)上調(diào)DKK1的lncRNA激活調(diào)節(jié)劑（LNCAROD）來(lái)增強(qiáng)頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）的遷移；

⑤ METTL3介導(dǎo)lncRNA RP11通過(guò)Zeb1的上調(diào)增強(qiáng)CRC遷移和侵襲，而

METTL14增加lncRNA XIST的m6A水平，抑制CRC的增殖和轉(zhuǎn)移；

⑥ ALKBH5通過(guò)維持FOXM1表達(dá)和細(xì)胞增殖程序來(lái)維持膠質(zhì)母細(xì)胞瘤類(lèi)干細(xì)胞（GSCs）的致瘤性，lncRNA FOXM1-AS可促進(jìn)ALKBH5與FOXM1之間的相互作用；

⑦ ALKBH5通過(guò)減少lncRNA NEAT1的甲基化來(lái)促進(jìn)胃癌（GC）的侵襲和轉(zhuǎn)移。

⑧ YTHDF1與LINC00278相互作用可抑制食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）轉(zhuǎn)移，而ALKBH5則促進(jìn)ESCC轉(zhuǎn)移；

⑨ IGF2BP2作為m6A讀取器調(diào)節(jié)LncRNA DANCR，有利于胰腺癌的致癌性。

圖3. m6A甲基化修飾lncRNA：參與多種癌癥的腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移，包括GSC，HNSCC，NPC，ESCC，肺癌，GC，HCC，胰腺癌和CRC

Part 4. m6A甲基化修飾circRNA

circRNA一般指環(huán)狀RNA。環(huán)狀RNA（circRNA）是一類(lèi)特殊的非編碼RNA分子（在活體中有時(shí)也有表達(dá)），也是RNA領(lǐng)域最新的研究熱點(diǎn)。

circRNA在蛋白質(zhì)翻譯中起著至關(guān)重要的作用： METTL3和YTHDC1與環(huán)狀RNA鋅指蛋白609（circ-ZNF609）的代謝有關(guān)，并促進(jìn)其生成，circ-ZNF609促進(jìn)蛋白翻譯和成肌細(xì)胞增殖；核糖體-circRNAs的“迷你基因”可以促進(jìn)果蠅頭部的蛋白翻譯；

m6A甲基化會(huì)影響cricRNAs的蛋白質(zhì)翻譯： m6A基序在circRNA中富集，單個(gè)m6A位點(diǎn)被認(rèn)為是啟動(dòng)circRNA翻譯的觸發(fā)器。m6A調(diào)控因子METTL3/14、FTO、YTHDF3和起始因子eIF4G2參與了m6A驅(qū)動(dòng)的蛋白翻譯。哺乳動(dòng)物細(xì)胞可以識(shí)別circRNAs上的m6A修飾，通過(guò)抑制免疫基因激活和佐劑活性來(lái)抑制先天免疫。

circRNA的失調(diào)與多種癌癥進(jìn)展相關(guān)： circNSUN2的m6A甲基化修飾可促進(jìn)細(xì)胞質(zhì)輸出并穩(wěn)定HMGA2，從而促進(jìn)結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移；circPVRL3的m6A甲基化修飾可促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖和遷移。

表1：m6A甲基化修飾癌癥中的ncRNA

Part 5. ncRNA調(diào)節(jié)癌癥中的m6A甲基化

非編碼RNA（ncRNA）具有影響涉及多個(gè)生物學(xué)過(guò)程m6A水平的能力。

miRNA調(diào)節(jié)癌癥中的m 6 A甲基化：

① miR-33a通過(guò)靶向METTL3 mRNA抑制NSCLC細(xì)胞的增殖；

② miR-600抑制METTL3的表達(dá)并逆轉(zhuǎn)了METTL3對(duì)NSCLC進(jìn)展的積極作用；

③ miRNA let-7g通過(guò)靶向3'UTR下調(diào)METTL3表達(dá)，加速乳腺癌細(xì)胞的增殖；

④ miR-1266通過(guò)直接靶向FTO促進(jìn)CRC的發(fā)生和發(fā)展；

⑤ miR-145通過(guò)靶向YTHDF2來(lái)抑制HCC的增殖；

⑥ miR-488是一種通過(guò)靶向eIF3a發(fā)揮作用的抑癌miRNA，還參與NSCLC細(xì)胞中eIF3a介導(dǎo)的順鉑耐藥性；

⑦ miR-141通過(guò)形成miR-141 / IGF2BP2 / P13K / Akt軸來(lái)抑制胰腺癌的增殖。

lncRNAs調(diào)節(jié)癌癥中的m?6?A甲基化：

① lncRNA LINC00470與METTL3相互作用促進(jìn)PTEN mRNA降解，從而促進(jìn)GC進(jìn)程；

② lncRNA miR503HG通過(guò)調(diào)節(jié)肝細(xì)胞癌中的HNRNPA2B1 /NF-κB途徑來(lái)抑制腫瘤轉(zhuǎn)移；

③ lncRNA LINC01234與HNRNPA2B1相互作用，促進(jìn)NSCLC中的細(xì)胞增殖并抑制細(xì)胞凋亡；

④ lncRNA LIN28B-AS1與IGF2BP1相互作用，促進(jìn)肺腺癌（LUAD）的增殖和轉(zhuǎn)移；

⑤ lncRNA LINRIS可穩(wěn)定IGF2BP2并促進(jìn)CRC增殖；

⑥ lncRNA GAS5-AS1與ALKBH5相互作用調(diào)節(jié)GAS5的表達(dá)抑制子宮頸癌（CC）細(xì)胞的增殖，遷移和侵襲；

⑦ lncRNA GAS5可以抑制YAP介導(dǎo)的YTHDF3，從而抑制CRC的增殖；

⑧ lncRNA GATA3-AS增強(qiáng)KIAA1429和GATA3 pre-mRNA之間的相互作用，促進(jìn)肝癌的進(jìn)展。

表2：ncRNA調(diào)節(jié)癌癥中的m6A甲基化

Part 6. m6A甲基化在癌癥中的臨床應(yīng)用

m6A甲基化是癌癥診斷和預(yù)后的新生物標(biāo)記

① METTL3，YTHDC2和HNRNPC用于預(yù)測(cè)HNSCC患者的預(yù)后；

② METTL3/FTO上調(diào)或YTHDF2和METTL14下調(diào)可能預(yù)示GC、CRC和HCC的生存率較差；

③ METTL14低表達(dá)與腫瘤分化、臨床分期、微血管浸潤(rùn)有關(guān)；

④ ALKBH5或FTO下調(diào)預(yù)示肺癌和HCC預(yù)后不佳；

⑤ IGF2BP2被認(rèn)為是胰腺癌，食管胃交界腺癌和CRC的預(yù)后標(biāo)記物。

m6A甲基化參與耐藥性和癌癥治療

① METTL3穩(wěn)定YAP和ARHGAP5，誘導(dǎo)NSCLC和胃癌順鉑耐藥；

② HNRNPA2B1在他莫昔芬耐藥乳腺癌中過(guò)表達(dá)，降低他莫昔芬的敏感性；

③ METTL3、METTL14、FTO、YTHDF2在急性髓性白血?。ˋML）中過(guò)表達(dá)，F(xiàn)TO抑制劑（FB23）及其衍生物（FB23-2）通過(guò)靶向FTO促進(jìn)AML中的髓樣分化和凋亡；

④ m6A甲基化參與胃癌的腫瘤微環(huán)境和TME浸潤(rùn)特征評(píng)估；

⑤ YTHDF2與炎癥浸潤(rùn)，血管重建和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)，并預(yù)示肝癌的不良預(yù)后。

生信人往期也有很多有關(guān)m6A的好文章可學(xué)習(xí)：

m6A+免疫浸潤(rùn)

m6A+突變思路

m6A調(diào)節(jié)因子泛癌分析

結(jié)語(yǔ)

越來(lái)越多的研究關(guān)注于m6A甲基化如何改變ncRNA的穩(wěn)定性、剪接和翻譯，或ncRNA如何在癌癥中調(diào)控m6A。m6A甲基化與ncRNA的相互作用可影響腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移等不同的生命活動(dòng)。就m6A甲基化的臨床應(yīng)用而言，可作為癌癥診斷、預(yù)后和治療的潛在靶點(diǎn)。然而，m6A甲基化與ncRNA之間的特異性結(jié)合位點(diǎn)還需要進(jìn)一步研究。

無(wú)論是對(duì)于正在為寫(xiě)標(biāo)書(shū)申基金發(fā)愁的老師們，還是正在為畢業(yè)課題發(fā)愁的研究生們來(lái)說(shuō)，相信這篇綜述都能夠幫助你更好的理解m6A甲基化與ncRNA之間的相互作用，為你的課題添光加彩，感興趣的小伙伴們趕快閱讀起來(lái)吧！

乳腺癌靶向藥物治療有哪些

乳腺癌在如今的社會(huì)中已經(jīng)是女性的一大殺手，發(fā)病率一直持續(xù)升高，那么呢?下面是我為你整理的的相關(guān)內(nèi)容，希望對(duì)你有用!
乳腺癌靶向藥物治療
曲妥珠單抗是一種重組的DNA衍生單克隆抗體，可選擇性地作用于HER2的細(xì)胞外部。

拉帕替尼則是一種口服的抗HER1和HER2的小分子酪氨酸激酶抑制劑。

帕妥珠單抗：也是重組的單克隆抗體，可與HER2受體胞外結(jié)構(gòu)II區(qū)進(jìn)行結(jié)合，抑制二聚體形成，抑制受體介導(dǎo)的訊號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。

Neratinib是一種不可逆的抑制EGFR、HER2、HER4的口服酪氨酸激酶抑制劑，對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌有一定的抗癌作用。

阿法替尼是一種對(duì)HER1、 2和4有不可逆抑制作用的口服小分子藥物。在曲妥單抗抵抗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中進(jìn)行的一個(gè)II期試驗(yàn)顯示，部分緩解率為4/35，不良反應(yīng)包括腹瀉和皮疹。

值得一提的是，乳腺癌雖然可以使用靶向藥物治療，但在一定的時(shí)候后，也許是6個(gè)月也許是一年后，患者會(huì)產(chǎn)生耐藥性。所以靶向治療也常常作為一種輔助治療方式存在，同作為輔助治療的還有中醫(yī)調(diào)理。如扶正祛邪的去壁靈芝孢子粉，不僅達(dá)到祛邪降低放化療副作用、防止腫瘤增生和轉(zhuǎn)移，還能扶正扶植正氣、增強(qiáng)患者抵抗力免疫力、提高患者生活質(zhì)量水平。
乳腺癌的臨床表現(xiàn)
早期乳腺癌往往不具備典型的癥狀和體征，不易引起重視，常通過(guò)體檢或乳腺癌篩查發(fā)現(xiàn)。以下為乳腺癌的典型體征。

1.乳腺腫塊

80%的乳腺癌患者以乳腺腫塊首診?；颊叱o(wú)意中發(fā)現(xiàn)乳腺腫塊，多為單發(fā)，質(zhì)硬，邊緣不規(guī)則，表面欠光滑。大多數(shù)乳腺癌為無(wú)痛性腫塊，僅少數(shù)伴有不同程度的隱痛或刺痛。

2. *** 溢液

非妊娠期從 *** 流出血液、漿液、乳汁、膿液，或停止哺乳半年以上仍有乳汁流出者，稱(chēng)為 *** 溢液。引起 *** 溢液的原因很多，常見(jiàn)的疾病有導(dǎo)管內(nèi) *** 狀瘤、乳腺增生、乳腺導(dǎo)管擴(kuò)張癥和乳腺癌。單側(cè)單孔的血性溢液應(yīng)進(jìn)一步檢查，若伴有乳腺腫塊更應(yīng)重視。

3.面板改變

乳腺癌引起面板改變可出現(xiàn)多種體征，最常見(jiàn)的是腫瘤侵犯了連線乳腺面板和深層胸肌筋膜的Cooper韌帶，使其縮短并失去彈性，牽拉相應(yīng)部位的面板，出現(xiàn)“酒窩征”，即乳腺面板出現(xiàn)一個(gè)小凹陷，像小酒窩一樣。若癌細(xì)胞阻塞了淋巴管，則會(huì)出現(xiàn)“橘皮樣改變”，即乳腺面板出現(xiàn)許多小點(diǎn)狀凹陷，就像橘子皮一樣。乳腺癌晚期，癌細(xì)胞沿淋巴管、腺管或纖維組織浸潤(rùn)到皮內(nèi)并生長(zhǎng)，在主癌灶周?chē)拿姘逍纬缮⒃诜植嫉馁|(zhì)硬結(jié)節(jié)，即所謂“面板衛(wèi)星結(jié)節(jié)”。

4. *** 、乳暈異常

腫瘤位于或接近 *** 深部，可引起 *** 回縮。腫瘤距 *** 較遠(yuǎn)，乳腺內(nèi)的大導(dǎo)管受到侵犯而短縮時(shí)，也可引起 *** 回縮或抬高。 *** 溼疹樣癌，即乳腺Paget’s病，表現(xiàn)為 *** 面板瘙癢、糜爛、破潰、結(jié)痂、脫屑、伴灼痛，以致 *** 回縮。

5.腋窩淋巴結(jié)腫

大醫(yī)院收治的乳腺癌患者1/3以上有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。初期可出現(xiàn)同側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大，腫大的淋巴結(jié)質(zhì)硬、散在、可推動(dòng)。隨著病情發(fā)展，淋巴結(jié)逐漸融合，并與面板和周?chē)M織粘連、固定。晚期可在鎖骨上和對(duì)側(cè)腋窩摸到轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)。
延誤了乳腺癌診斷的原因
1.女性朋友對(duì)醫(yī)學(xué)科普知識(shí)了解不夠，對(duì)乳腺癌的臨床特點(diǎn)尚不認(rèn)識(shí)，日常生活中缺少對(duì)這一疾病的警惕性。

2.早期乳腺癌大多是無(wú)痛性腫物，身體可以無(wú)任何不適，既不影響生活，也不影響工作。

3.少數(shù)婦女受陳舊觀念的束縛，思想守舊，羞于查體，不愿意去醫(yī)院檢查乳腺。

4.圖一時(shí)的省事，方便，聽(tīng)信了個(gè)別人的無(wú)稽之談，或過(guò)于迷信某個(gè)儀器的診斷，放松了警惕，不再進(jìn)一步檢查。

5.有些人讀過(guò)一些腫瘤的書(shū)籍或受周?chē)说挠绊懀剂丝职┌Y，害怕自己患乳腺癌而不敢去醫(yī)院檢查，且不知身陷誤區(qū)，患不患乳腺癌不取決于去不去醫(yī)院。去看醫(yī)生可以排除乳腺癌，解除心理壓力，一旦確診為乳腺癌，也是早期發(fā)現(xiàn)，能及時(shí)治療。

6.生活節(jié)奏快，工作繁忙，一個(gè)個(gè)新問(wèn)題的出現(xiàn)，忙于應(yīng)對(duì)，顧不上自己的身體健康，即使有不適，也沒(méi)時(shí)間去醫(yī)院，隨便對(duì)付一下。以上這些錯(cuò)誤做法造成不少乳腺癌患者延誤了早診的時(shí)機(jī)。

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