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      Mol,Therapy:新型DNA疫苗可以打破免疫耐受增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答

      夕陽紅 2023-08-06 21:33:22

      Wistar研究所和Inovio制藥公司的科學(xué)家們開發(fā)了一種新型DNA疫苗

      ,通過分子設(shè)計(jì)增強(qiáng)對(duì)癌癥抗原靶點(diǎn)的免疫應(yīng)答
      。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊Molecular Therapy上

      癌癥免疫治療可以利用機(jī)體的天然免疫防御機(jī)制靶向和殺死癌細(xì)胞,在癌癥治療和預(yù)防方面展現(xiàn)出巨大前景

      。DNA疫苗也可以誘導(dǎo)機(jī)體激活免疫防御機(jī)制
      ,通過肌肉注射的方法向機(jī)體內(nèi)導(dǎo)入合成的DNA序列
      ,指示免疫細(xì)胞發(fā)生激活并靶向特定抗原
      。這種方法能夠產(chǎn)生強(qiáng)力的免疫反應(yīng)對(duì)抗一些感染疾病,也可以幫助清除因病毒感染引起的腫瘤

      最近一些研究發(fā)現(xiàn)了腫瘤相關(guān)抗原或在腫瘤細(xì)胞上特異性表達(dá)的蛋白

      ,而在正常細(xì)胞上不存在。這些發(fā)現(xiàn)推動(dòng)了針對(duì)其中一些靶點(diǎn)的DNA疫苗的開發(fā)

      不幸的是

      ,大多數(shù)靶向腫瘤相關(guān)抗原的疫苗因?yàn)槊庖咴暂^差,至今沒有產(chǎn)生可以對(duì)抗大多數(shù)癌癥的治療效果
      。盡管腫瘤相關(guān)抗原特異性地存在于腫瘤細(xì)胞
      ,但是這些抗原引起的免疫應(yīng)答很微弱
      ,它們經(jīng)常會(huì)被當(dāng)做自身抗原而被機(jī)體的天然免疫耐受機(jī)制所耐受,從而限制了疫苗的作用

      WT1是一個(gè)在多種癌癥中存在過表達(dá)的腫瘤抗原

      ,因?yàn)槊庖吣褪艿拇嬖谠S多針對(duì)WT1的疫苗都無法引起免疫應(yīng)答。在這項(xiàng)研究中
      ,研究人員開發(fā)了一種新型WT1 DNA疫苗
      ,通過被修飾的DNA序列將WT1標(biāo)記為外來物從而打破動(dòng)物模型體內(nèi)對(duì)WT1的免疫耐受。

      “我們開發(fā)的這種方法或許可以增強(qiáng)對(duì)表達(dá)WT1的癌癥的免疫應(yīng)答

      ,這種免疫應(yīng)答有望對(duì)多種癌癥產(chǎn)生治療作用
      。我們的疫苗還為腫瘤免疫聯(lián)合治療提供了新的可能,與其他免疫治療方法聯(lián)合使用或許可以將針對(duì)某些癌癥的治療效果最大化
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      !蔽恼伦髡逥avid B. Weiner這樣表示。

      研究人員對(duì)DNA疫苗進(jìn)行了優(yōu)化

      ,既維持了與天然序列的高度同源性,也包含了新的序列變化區(qū)別于天然WT1
      ,使其更容易被免疫系統(tǒng)所識(shí)別
      。這項(xiàng)研究表明這種新型疫苗設(shè)計(jì)能夠誘導(dǎo)小鼠和非人靈長類動(dòng)物體內(nèi)產(chǎn)生WT1特異性的強(qiáng)力T細(xì)胞應(yīng)答,也會(huì)引起抗體合成并且沒有顯著毒性
      。這種新型疫苗能夠打破免疫耐受并誘導(dǎo)長期免疫記憶
      ,優(yōu)于之前的WT1疫苗。非常重要的是
      ,這種新型疫苗已經(jīng)可以刺激白血病小鼠模型產(chǎn)生具有治療作用的抗腫瘤免疫應(yīng)答

      核酸疫苗的核酸疫苗-特點(diǎn)

      優(yōu)勢(shì)
      與傳統(tǒng)的滅活疫苗、亞單位疫苗和基因工程疫苗相比

      ,核酸疫苗具有如下優(yōu)點(diǎn):1 免疫保護(hù)力增強(qiáng)
      接種后蛋白質(zhì)在宿主細(xì)胞內(nèi)表達(dá)
      ,直接與組織相容性復(fù)合物MHCI或II類分子結(jié)合,同時(shí)引起細(xì)胞和體液免疫
      ,對(duì)慢性病毒感染性疾病等依賴細(xì)胞免疫清除病原的疾病的預(yù)防更加有效

      2 制備簡單,省時(shí)省力
      核酸疫苗作為一種重組質(zhì)粒
      ,易在工程菌內(nèi)大量擴(kuò)增
      ,提純方法簡單,且可將編碼不同抗原基因的多種重組質(zhì)粒聯(lián)合應(yīng)用
      ,制備多價(jià)核酸疫苗
      ,這樣可大大減少人力、物力
      、財(cái)力以及多次接種帶來的應(yīng)激反應(yīng)

      3 同種異株交叉保護(hù)
      這是基因疫苗的最大優(yōu)點(diǎn)之一
      。在制備基因疫苗時(shí),可通過對(duì)基因表達(dá)載體所攜帶的靶基因進(jìn)行改造
      ,從而選擇抗原決定簇

      4 應(yīng)用較安全
      接種核酸疫苗后,蛋白質(zhì)抗原在宿主細(xì)胞內(nèi)表達(dá)
      ,無因毒力返祖或殘留毒力病毒顆粒而引發(fā)疫病的危險(xiǎn)
      ,也不會(huì)引起對(duì)機(jī)體的不良反應(yīng)。
      5 產(chǎn)生持久免疫應(yīng)答
      免疫具有持久性
      ,一次接種可獲得長期免疫力
      ,無需反復(fù)多次加強(qiáng)免疫。Wolff等報(bào)道
      ,在注射后19個(gè)月仍可檢測(cè)到外源基因相當(dāng)數(shù)量的表達(dá)

      6 貯存、運(yùn)輸方便
      核酸疫苗的質(zhì)粒DNA穩(wěn)定性好
      ,便于貯存和運(yùn)輸
      ,無須冷藏。
      7 可用于防治腫瘤
      CTL應(yīng)答也是機(jī)體殺死癌變細(xì)胞的有效清除途徑
      。若能找到在細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化過程中的關(guān)鍵蛋白
      ,就能制備腫瘤的CTL疫苗。該基因疫苗接種后
      ,可誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生CTL免疫應(yīng)答
      ,對(duì)細(xì)胞的惡變進(jìn)行免疫監(jiān)視,對(duì)癌變的細(xì)胞產(chǎn)生免疫應(yīng)答
      ,從而為癌癥的預(yù)防和免疫治療提供強(qiáng)有力的新式武器

      潛在危險(xiǎn)
      1 質(zhì)粒DNA可能誘導(dǎo)自身免疫反應(yīng),但是人和動(dòng)物的許多試驗(yàn)表明質(zhì)粒DNA誘發(fā)自身免疫性疾病的可能性較小
      。目前已有一項(xiàng)DNA疫苗的接種研究表明
      ,免疫動(dòng)物血清中未檢測(cè)到抗DNA抗體。但在DNA疫苗的臨床試驗(yàn)中
      。應(yīng)對(duì)接種者進(jìn)行抗DNA抗體檢測(cè)

      2 持續(xù)表達(dá)外源抗原可能產(chǎn)生一些不良后果。質(zhì)粒長期過高水平地表達(dá)外源抗原
      ,可能導(dǎo)致機(jī)體對(duì)該抗原的免疫耐受或麻醉
      。在成年動(dòng)物,尚未見到因DNA疫苗接種而誘發(fā)免疫耐受的例子
      。但新生動(dòng)物的免疫系統(tǒng)尚未成熟
      ,可能將外源抗原認(rèn)為自己成分而形成耐受。另外,持續(xù)低水平表達(dá)的抗原可能會(huì)被血中的中和抗體清除
      ,不能引起足夠的免疫應(yīng)答
      ,從而使疫苗的預(yù)防作用得不到充分的體現(xiàn)。
      3 肌肉注射質(zhì)粒后
      ,僅有很少部分被肌細(xì)胞所攝取
      ,反復(fù)用PCR技術(shù)檢查血中質(zhì)粒,結(jié)果為陰性
      ,揭示肌注后逸入血流的疫苗質(zhì)粒數(shù)量是微不足道的
      ,質(zhì)粒去向如何尚待進(jìn)一步闡明。
      4 影響核酸疫苗誘發(fā)機(jī)體免疫應(yīng)答的因素很多
      ,目前已知的主要有載體設(shè)計(jì)
      、核酸疫苗的導(dǎo)入方法、佐劑及輔助因子會(huì)對(duì)其免疫效果有影響
      。另外年齡和性別因素
      、肌注劑量和體積、預(yù)先注射蔗糖溶液等都會(huì)對(duì)肌注質(zhì)粒DNA表達(dá)有影響

      5外源DNA注入體內(nèi)后
      ,可能整合到宿主基因組上,使宿主細(xì)胞抑癌基因失活或癌基因活化
      ,使宿主細(xì)胞轉(zhuǎn)化成癌細(xì)胞
      ,這也許是核酸疫苗的諸多安全性問題中最值得深入研究的地方。Whalen等認(rèn)為:通常用于實(shí)驗(yàn)核酸免疫的劑量(100ug質(zhì)粒)相當(dāng)于1013拷貝
      ,當(dāng)注入肌肉后,絕大部分被降解和清除
      ,但此問題仍待進(jìn)一步研究證明

      求基因免疫的論文

      六、基因疫苗的優(yōu)點(diǎn)和存在的問題
      與傳統(tǒng)疫苗相比

      ,基因疫苗具有以下顯著的優(yōu)越性:
      1
      、質(zhì)粒DNA非常穩(wěn)定,易于貯存和運(yùn)輸
      ,使用方便
      。而且制備簡單,容易大量生產(chǎn)
      ,成本低
      。對(duì)于毒性大、危險(xiǎn)的病毒
      ,以及難以提取抗原的疫苗
      ,基因疫苗的制備相對(duì)安全,容易得多。
      2
      、質(zhì)粒DNA在宿主體內(nèi)可較長時(shí)間存在
      ,抗原基因在體內(nèi)持續(xù)表達(dá)產(chǎn)生抗原蛋白,不斷刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生長程免疫
      ,免疫效果可靠

      3、基因疫苗不僅可以產(chǎn)生體液免疫應(yīng)答
      ,而且可以導(dǎo)致細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞激活而誘導(dǎo)細(xì)胞免疫
      ,而傳統(tǒng)的疫苗只有活苗可誘導(dǎo)細(xì)胞免疫,但存在活疫苗的毒力回升的危險(xiǎn)

      4
      、用核心蛋白保守DNA序列制備的基因疫苗對(duì)病原體(細(xì)菌或病毒)的各變異亞型都可產(chǎn)生免疫應(yīng)答,從而避免因病原體變異而造成的免疫逃避問題

      5
      、一個(gè)質(zhì)粒載體可克隆多個(gè)抗原基因組成多價(jià)苗,從而一種基因疫苗可預(yù)防多種疾病

      6
      、質(zhì)粒DNA無免疫原性,不會(huì)像重組疫苗那樣誘發(fā)針對(duì)載體的自身免疫反應(yīng)
      ,至少目前沒有檢測(cè)到抗DNA抗體的報(bào)道
      。另外,基因疫苗還不會(huì)受機(jī)體已有抗體的影響
      。作為一類新型疫苗
      ,基因疫苗還有不少需要進(jìn)一步研究的問題:
      1、安全性問題:質(zhì)粒DNA一般不會(huì)整合到宿主細(xì)胞的基因組上
      ,目前也未發(fā)現(xiàn)插入突變的證據(jù)
      。但不能完全排除少數(shù)質(zhì)粒DNA插入到染色體上引起突變的可能性。一旦整合到基因組中就可能使細(xì)胞癌基因激活或抑癌基因失活

      2
      、保護(hù)效率問題:目前為止,基因疫苗的免疫效率很難達(dá)到百分之百的免疫保護(hù)
      ,且存在明顯的種屬個(gè)體差異
      ,這可能與不同動(dòng)物細(xì)胞需要不同啟動(dòng)子、抗原基因
      、給藥方法途徑
      、給藥量有關(guān)。
      3
      、免疫耐受問題:基因疫苗體內(nèi)持續(xù)表達(dá)產(chǎn)生抗原蛋白
      ,可能打破機(jī)體本身的免疫平衡
      ,引發(fā)免疫耐受。(注:8)
      、基因疫苗疫苗的應(yīng)用
      DNA疫苗應(yīng)用的 域很廣,至今已經(jīng)被用在預(yù)防至少 十種傳染病的實(shí)驗(yàn)上.其中包括病毒,細(xì)菌及原蟲等各種型式微生物的感染癥.也有人把DNA疫苗用在部分傳染病的治 上.此外它也被用在某些癌癥的預(yù)防或治療上.
      (1) B型肝炎
      。B型肝炎病毒(HBV)的DNA疫苗是目前被研究得最詳細(xì)的DNA疫苗之一.現(xiàn) B型肝炎疫苗的成分是以基因工程技術(shù)合成的S抗原制成.一般而言,這種疫苗的效果相當(dāng) 錯(cuò).但是免疫 正常的 輕人仍有少於5%的人無法產(chǎn)生足夠的抗體.研究發(fā)現(xiàn), 用肌肉注射B型肝炎病毒DNA疫苗即可產(chǎn)生較好的免疫保護(hù):同時(shí)產(chǎn)生抗HBV的抗體及細(xì)胞毒 性T細(xì)胞反應(yīng)[32,33].對(duì)於一部份在接受傳統(tǒng)疫苗注射之后,無法產(chǎn)生足夠保護(hù) 的個(gè)體,DNA疫苗也有錯(cuò)的效果[34].在B型肝炎病毒DNA疫苗中,CpG結(jié)構(gòu)小段是很好的免疫激劑,它加強(qiáng) B型肝炎病毒DNA疫苗的免疫反應(yīng)[35]. 過在黑猩猩的實(shí)驗(yàn)顯示,B型肝炎病毒DNA疫苗的效果,依賴的DNA 很大,而且必須一再的追加注射才能維持長期的免疫. 除用在預(yù)防B型肝炎病毒感染,也有人 用B型肝炎病毒DNA疫苗治B型肝炎.在一個(gè)B型肝炎病毒轉(zhuǎn)殖鼠的研究當(dāng)中,B型肝炎病毒DNA疫苗成功地誘發(fā) B型肝炎病毒表面抗體, 但清除 血液中的B型肝炎病毒表面抗原,肝細(xì)胞中B型肝炎病毒的mRNA也消失,同時(shí)并 會(huì)對(duì)肝細(xì)胞本身造成傷害,表示具有B型肝炎病毒特 性的T細(xì)胞也 與其中的反應(yīng).除動(dòng)物實(shí)驗(yàn),B型肝炎病毒DNA疫苗的人體實(shí)驗(yàn),包括用在預(yù)防及治,都已經(jīng)展開.結(jié)果相當(dāng)?shù)亓钊似诖? (注:2)
      (2) 流行性感冒病毒(Influenza) 。流行性感冒病毒的一個(gè)重要特徵是它會(huì) 斷的突變,主要是其hemagglutinin 及neuraminidase 個(gè)表面蛋白會(huì) 斷變 ,出現(xiàn)新的病毒株,進(jìn)而導(dǎo)致大規(guī)模的傳染.現(xiàn)在的去活性疫苗注射,必須預(yù)測(cè)可能的病毒株,然后再進(jìn)疫苗的制造.一旦出現(xiàn)預(yù)測(cè)錯(cuò)誤,或有新的病毒株出現(xiàn),則現(xiàn)有的疫苗可能會(huì)無效. 流行性感冒病毒的核蛋白(nucleoproteins, NP),相對(duì)地比較 會(huì)有變,可能可以產(chǎn)生跨種病毒的保護(hù) .可惜在自然感染下,核蛋白本身并不足以產(chǎn)生足夠的免疫 ,保護(hù)宿主免於感染. 關(guān)於流行性感冒病毒的DNA疫苗實(shí)驗(yàn),最早是有人成功地用流行性感冒病毒的hemagglutinin(H7)基因,在雞上產(chǎn)生保護(hù).此外,針對(duì)流行性感冒病毒會(huì)不斷突變的問題,曾經(jīng)有人用含有流行性感冒病毒核蛋白基因的DNA疫苗,在鼠體內(nèi)誘發(fā)出針對(duì)A型性感冒病毒的保護(hù).這樣的結(jié)果, 證明能應(yīng)用在人體身上,將是 性感冒的預(yù)防工作上,一個(gè)很重要的突破. (注:3)
      (3)人類免疫缺陷病毒(HIV)人類免疫缺陷病毒感染會(huì)引起免疫系統(tǒng)崩潰,出現(xiàn)所謂后天免疫缺陷癥候群(AIDS),又稱為愛滋病.雖然,隨著抗愛滋病藥物的研發(fā),愛滋病的治療已經(jīng)有許多進(jìn)展.但是,抗病毒藥物的副作用很大; 人類免疫缺陷病毒會(huì)一再突變,出現(xiàn)藥物的抗藥性;并且一旦停藥,病毒又將增生,甚至導(dǎo)致發(fā)病;再加上藥物的費(fèi)用很昂貴,大部分愛滋病盛行的國家都負(fù)擔(dān)不起.這些因素加在一起,使得愛滋病至今仍然可以算是一種不治之癥,.所以面對(duì)愛滋病毒的防治問題,發(fā)展一種有效的愛滋病毒疫苗,顯然是值得努力的
      ,而且是最有可能奏效的方向. (注:4)
      (4) 結(jié)核菌 結(jié)核病至今仍是全世界最重要的傳染性疾病之一,尤其在愛滋病及其他免疫缺陷病患的數(shù)目增加以后,結(jié)核病的重要性又逐漸提高.抗藥性結(jié)核菌的出現(xiàn)及逐漸普遍,也使得預(yù)防結(jié)核菌感染日形重要.卡介苗是目前唯一可以用于預(yù)防肺結(jié)核的疫苗,但效果有限.在結(jié)核菌的慢性感染中,結(jié)核菌通常會(huì)表現(xiàn)出一些感染晚期特有的蛋白,這些抗原可以引起強(qiáng) 的免疫反應(yīng),可能可以用作DNA疫苗的主要成份.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí),含有熱休克蛋白65的DNA疫苗,施打在 鼠身上以后,可以減少感染
      。(注:5)
      (5)丙型肝炎DNA疫苗 1996年,Major等將編碼HBV核心蛋白的主要抗原決定簇基因與HBV主要蛋白基因融合
      ,構(gòu)建了重組 HCVDNA疫苗
      ,免疫接種小鼠后,成功地誘導(dǎo)了對(duì)兩種抗原的免疫應(yīng)答并檢測(cè)到了兩種病毒的抗體
      。同年
      ,Tobushige K等將HCV核心蛋白基因的。DNA構(gòu)建核酸疫苗后
      ,免疫BALB/C小鼠后也產(chǎn)生了針對(duì)核心蛋白的免疫應(yīng)答

      (6)單純皰疹DNA疫苗 最近Kriesel等將編碼HSV-2型gD2和pRSVnt免疫BALB/c小鼠,13天后用半數(shù)致死量的HSV攻擊
      ,獲得滿意結(jié)果
      ,而對(duì)照組的小鼠均先后死亡,表明單純皰疹DNA疫苗對(duì)動(dòng)物有保護(hù)性作用

      (7)瘧疾DNA疫苗 1994年Sedegah等構(gòu)建的質(zhì)粒DNA中含有編碼尤氏瘧原蟲環(huán)子孢子蛋白(PyCSP)的基因
      。該疫苗與目前試驗(yàn)中的疫苗(輻射處理的子孢子)相比,能誘導(dǎo)更高水平的抗PyCSP抗體和CTL
      ,并使16只免疫小鼠中的9只獲得了對(duì)瘧原蟲感染的防御作用
      。最近研究表明瘧疾基因疫苗有可能成為最早用于人類的基因疫苗。

      乙型肝炎病毒的病毒DNA

      乙型肝炎病毒DNA是乙肝病毒的脫氧核糖核酸

      ,是乙肝病毒的的核心物質(zhì)和病毒復(fù)制的基礎(chǔ)
      。在病毒dna攜帶的遺傳基因 ,乙型肝炎病毒DNA分別復(fù)制出新的病毒外殼和dna核心
      ,形成大量的新病毒,釋放出來繼續(xù)感染其他肝細(xì)胞

      乙型肝炎病毒DNA是乙肝病毒感染最直接
      、特異性強(qiáng)和靈敏性高的指標(biāo),HBV-DNA陽性
      ,提示HBV復(fù)制和有傳染性
      。HBV-DNA越高表示病毒復(fù)制越厲害,傳染性強(qiáng)
      。乙肝病毒的持續(xù)復(fù)制是乙肝致病的根本原因
      ,乙肝的治療主要是進(jìn)行抗病毒治療,根本目的是抑制病毒復(fù)制,促使乙型肝炎病毒DNA的轉(zhuǎn)陰

      乙肝病毒的基因組(DNA)是由兩條螺旋的dna鏈圍成的一個(gè)環(huán)形結(jié)構(gòu)
      。其中一條較長負(fù)鏈已經(jīng)形成完整的環(huán)狀;另一條長度較短的正鏈,呈半環(huán)狀
      。在感染肝細(xì)胞之后
      ,這條半環(huán)狀的DNA鏈要以負(fù)鏈為模板,在催化劑──乙肝病毒DNA聚合酶的作用下延長
      ,最終形成完整的環(huán)狀
      。這時(shí)的乙肝病毒基因組就形成了一個(gè)完全環(huán)狀的雙股dna。即形成共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(即cccDNA)
      ,似乎可以把它看作是病毒復(fù)制的原始模板
      。模板形成后,按照模板的形狀復(fù)制新的病毒基因就很容易了
      。病毒基因會(huì)以其中的一條cccDNA為模板
      ,利用肝細(xì)胞基因中的酶和DNA聚合酶的催化,一段基因又一段基因地復(fù)制
      ,形成負(fù)鏈
      、正鏈。最后再裝配到一起形成新的乙型肝炎病毒DNA
      。 乙肝病毒在宿主肝細(xì)胞內(nèi)持續(xù)復(fù)制是HBV慢性感染的主要決定因素
      ,HBV共價(jià)閉合環(huán)狀DNA (HBV cccDNA) 是病毒復(fù)制過程中的一種中間形式,每個(gè)感染肝細(xì)胞平均有5~50拷貝
      ,半壽期為14.5年
      。HBV cccDNA既能轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生3.5kb前基因組mRNA,又能轉(zhuǎn)錄出病毒mRNA并翻譯產(chǎn)生包括HBsAg在內(nèi)的病毒蛋白
      ,是乙肝病毒復(fù)制水平最特異的指標(biāo)
      ,但通過肝活檢來監(jiān)測(cè)患者肝組織中的HBV cccDNA水平在臨床應(yīng)用上有一定的難度。血清HBV DNA 水平與傳染性和疾病進(jìn)展密切相關(guān)
      ,是病毒復(fù)制活動(dòng)最直接和最可靠的標(biāo)志
      ,是目前評(píng)價(jià)HBV 復(fù)制情況的“金標(biāo)準(zhǔn)”, HBV DNA檢測(cè)是唯一能幫助確診隱匿性HBV感染和隱匿性慢性乙型肝炎的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)
      。而HBV DNA定量檢測(cè)對(duì)血清學(xué)非典型的慢性HBV感染者診斷至關(guān)重要
      ,對(duì)非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)的判定 (血清HBV DNA<2 000IU/ml) 有重要意義,也是了解HBeAg陰性慢性乙型肝炎病毒復(fù)制水平主要指標(biāo)

      慢性感染各個(gè)時(shí)期具有明顯不同的病毒學(xué)特征和宿主免疫反應(yīng)狀態(tài)和肝臟病理損傷
      。HBV DNA實(shí)驗(yàn)室定量檢測(cè)有助于確定感染者的狀態(tài),對(duì)確定是否開展抗病毒治療及適宜抗病毒治療方案的選擇至關(guān)重要

      免疫耐受期 其主要特征是病毒復(fù)制活躍
      ,實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)感染者外周血有較高載量的HBV DNA
      ,通常高于20,000 IU /mL(1X105拷貝/ml,下同),血清學(xué)檢測(cè)表現(xiàn)為HBsAg和HBeAg陽性
      ,感染者的ALT多正?div id="jfovm50" class="index-wrap">;騼H有輕微升高,肝臟組織病理學(xué)正?div id="d48novz" class="flower left">
      ;騼H有輕度炎癥反應(yīng)

      免疫清除期 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)為HBsAg持續(xù)陽性,ALT持續(xù)升高
      ,也可有間歇升高
      。外周血HBV DNA持續(xù)維持在較高水平,通常高于20,000 IU /mL
      ,或有波動(dòng)
      。處于此期的慢性HBV感染者HBeAg多為陽性,HBeAg陽性表明有較高的病毒復(fù)制
      ,傳染性較強(qiáng)
      ,可診斷為HBeAg陽性慢性乙型肝炎。非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài) 約有66%或更多的感染者會(huì)發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換
      ,實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)HBsAg持續(xù)陽性
      ,但HBeAg消失,抗-HBe陽性
      ,病毒維持低水平復(fù)制
      ,外周血病毒載量低于2,000 IU /mL或檢測(cè)不到,ALT在正常范圍內(nèi)
      ,肝活檢無明顯的炎癥反應(yīng)
      。再活動(dòng)期 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)ALT間歇升高、肝臟有活動(dòng)性炎癥反應(yīng)
      ,血清HBsAg持續(xù)陽性
      ,可有抗-HBe陽性,或HBeAg陽性
      。外周血病毒載量可低于2,000 IU/mL
      。但如發(fā)生pre-C/C區(qū)突變,HBeAg表達(dá)下調(diào)或不表達(dá)
      ,此時(shí)盡管HBeAg陰性
      ,HBV仍處于高復(fù)制狀態(tài),外周血仍可檢測(cè)到較高的病毒載量

      乙肝恢復(fù)期 每年約1%非活動(dòng)性HBsAg攜帶者可自發(fā)性清除HBsAg,實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)血清HBsAg陰性
      ,可有抗-HBc和抗-HBs抗體陽性
      ,血清中檢測(cè)不到HBV DNA
      ,稱為乙肝恢復(fù)(Resolved Hepatitis B),由于我國慢性HBV感染者多在嬰幼兒時(shí)期感染
      ,自然發(fā)生乙肝恢復(fù)者較為少見

      隱匿性HBV感染 (Occult HBV infection)血清HBsAg檢測(cè)陰性,但外周血或肝組織中可檢測(cè)到HBV DNA

      表1為幫助確定不同感染階段的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)及意義

      慢性乙型肝炎、代償期和失代償期肝硬化的5年病死率分別為0%~2%
      、14%~20%和70%~86%
      ,慢性乙型肝炎所致相關(guān)肝臟疾病是HBV感染的主要致死原因,我國每年因HBV感染導(dǎo)致的肝硬化
      、肝癌死亡達(dá)30余萬例
      。因此,對(duì)慢性乙型肝炎應(yīng)積極進(jìn)行干預(yù)治療
      。慢性乙型肝炎的總體治療目標(biāo)是:最大限度地長期抑制或消除HBV
      ,減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化,延緩和阻止疾病進(jìn)展
      ,減少和防止肝臟失代償
      、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生
      ,從而降低病死率
      ,改善生活質(zhì)量。慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒
      、免疫調(diào)節(jié)
      、抗炎保肝、抗纖維化和對(duì)癥治療
      ,以抗病毒治療最為關(guān)鍵
      。抗病毒治療主要通過長期抑制HBV復(fù)制來實(shí)現(xiàn)上述目標(biāo)
      ?div id="d48novz" class="flower left">
      ?共《局委熤饕糜诿庖咔宄诤驮倩顒?dòng)期的活動(dòng)性慢性乙型肝炎患者。因此
      ,首先需要通過HBV DNA的定量檢測(cè)等可靠的實(shí)驗(yàn)室診斷來確定慢性乙型肝炎適宜治療患者及治療時(shí)機(jī)
      ,并據(jù)此確定合適的治療方案。此外
      ,治療過程中通過HBV DNA的定量檢測(cè)監(jiān)測(cè)病毒學(xué)應(yīng)答對(duì)于判定抗病毒療效
      、調(diào)整臨床抗病毒治療方案及預(yù)后等有重要意義。
      目前的治療乙型肝炎的藥物主要是包括兩類:一類為普通干擾素α和聚乙二醇干擾素α
      ,另一類為核苷(酸)類似物
      。干擾素具有增強(qiáng)免疫和抗病毒作用
      ,通過一定療程可使部分患者獲得較為持久的應(yīng)答,有研究報(bào)道接受長效干擾素治療患者中HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者的HBsAg清除率可達(dá)到3%~10%
      ?div id="jpandex" class="focus-wrap mb20 cf">;颊逪BsAg消失或血清轉(zhuǎn)換的比率高于核苷(酸)類似物,但干擾素類藥物治療存在不良反應(yīng)
      ,限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用
      。核苷(酸)類似物通過抑制逆轉(zhuǎn)錄過程,以抑制病毒復(fù)制
      ,抑制病毒作用較強(qiáng)
      ,但短期內(nèi)不能清除肝細(xì)胞內(nèi)HBV cccDNA,停藥后復(fù)發(fā)率高
      。一直認(rèn)為
      ,核苷(酸) 類似物治療慢性乙型肝炎,HBsAg清除率較低
      ,難以作為治療終點(diǎn)指標(biāo)
      ,但近年來,隨著臨床抗病毒治療方案的不斷優(yōu)化和完善
      ,通過持續(xù)的核苷 (酸)類似物抗病毒治療
      ,慢性乙型肝炎HBsAg清除率有所提高,部分報(bào)道可達(dá)6%

      HBV DNA的定量檢測(cè)除用于慢性乙型肝炎的診斷外
      ,患者外周血中HBV DNA載量也是決定是否進(jìn)行抗病毒治療的重要指標(biāo),幾乎各國慢性乙型肝炎防治指南均推薦依據(jù)病毒載量確定是否開始抗病毒治療
      。血清HBV DNA定量是確定患者抗病毒治療適應(yīng)證的重要指標(biāo)
      ,對(duì)于HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者,HBV DNA ≥20 000 IU/mL
      ,且有肝臟活動(dòng)性炎癥者 (ALT升高
      ,或肝活檢發(fā)現(xiàn)肝臟炎癥指數(shù)≥G2),即應(yīng)開展抗病毒治療
      。HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者往往病史較長
      ,病變長期積累,肝硬化年發(fā)生率達(dá)8%~10%
      ,高于HBeAg陽性慢性乙型肝炎(2%~5%)
      ,因此,更應(yīng)積極開展對(duì)HBeAg陰性慢性乙型肝炎的治療
      ,當(dāng)HBVDNA ≥2 000 IU/mL伴有肝臟活動(dòng)性炎癥指標(biāo)時(shí)
      ,即應(yīng)開始抗病毒治療。
      血清HBV DNA水平的下降為判定抗病毒治療效果的重要依據(jù),是基于應(yīng)答指導(dǎo)的治療 (response-guided therapy) 的重要指標(biāo)
      。因此
      ,治療前應(yīng)有基線水平檢測(cè),一旦開始治療
      ,則應(yīng)每3~6個(gè)月檢測(cè)一次,動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)HBV DNA水平的變化
      ,同時(shí)檢測(cè)ALT
      、HBeAg和抗-HBe。核苷(酸)類似物治療線路圖(roadmap)主要依賴HBV DNA的定量檢測(cè)確定病毒學(xué)應(yīng)答情況
      ,對(duì)判斷療效
      、預(yù)后和耐藥發(fā)生至關(guān)重要,是對(duì)治療方案進(jìn)行優(yōu)化和調(diào)整的重要依據(jù)
      。如果HBV DNA水平在核苷(酸)類似物治療有效
      ,同一藥物繼續(xù)治療;否則為治療失敗應(yīng)進(jìn)行聯(lián)合治療
      。其中治療24周時(shí)的血清HBV DNA絕對(duì)水平若低于60 IU/mL為完全病毒應(yīng)答
      ,可繼續(xù)同一藥物治療;高于60 IU/mL但低于2 000 IU/mL為部分應(yīng)答
      ,應(yīng)根據(jù)選用的具體藥物確定是否調(diào)整
      。治療24周時(shí)患者血清HBV DNA水平高于2 000 IU/mL則為應(yīng)答不充分。

      肝炎分為哪幾種肝炎
      ?它們各有什么不同呀
      ??

      肝炎類型

      4

      、肝炎

      毒物
      、毒素等物質(zhì)中毒引起者稱為中毒性肝炎;細(xì)菌引起者稱為細(xì)菌性肝炎
      ;病毒引起者稱為病毒性肝炎
      。故而肝炎一詞是各種不同原因引起的肝臟發(fā)炎的總稱。但目前所說肝炎是狹意的病毒性肝炎的代言詞


      5
      、病毒性肝炎

      目前病毒性肝炎已有甲、乙
      、丙
      、丁、戊
      、庚
      、輸血傳播病毒七型
      ,分別由甲型肝炎病毒(HAV)、乙型肝炎病毒(HBV)
      、丙型肝炎病毒(HCV)
      、丁型肝炎病毒(HDV)戊型肝炎病毒(HEV)、庚型肝炎病毒(HGV)
      、輸血傳播病毒(TTV)等引起


      6、病毒性肝炎的臨床分型

      根據(jù)7種病毒性肝炎在臨床上表現(xiàn)的共性
      ,常用于診斷的臨床類型有:

      (1)急性黃疸型肝炎(少數(shù)可轉(zhuǎn)變成慢性重型肝炎)


      (2)急性無黃疸型肝炎(部分可遷延不愈或反復(fù)發(fā)作,可成為慢性
      ,以乙型
      、丙型、丁型
      、庚型肝炎多見


      (3)慢性遷延性肝炎和慢性活動(dòng)性肝炎。

      (4)瘀膽型肝炎


      (5)重型肝炎(急性重型
      、亞急性重型、慢性重型)


      7
      、七種病毒性肝炎感染率

      根據(jù)1996年全國第二次肝炎普查:甲型肝炎的感染率其平均陽性率為80.9%,是我國甲肝的總感染率(但80.9%的人并非都已有病,而僅是受過甲肝病毒侵襲而已)
      。乙型肝炎的感染率為57.6%
      ;丙型肝炎感染率為3.2%;丁型肝炎病毒的感染率為1.15%
      ;戊型肝炎感染率為18.1%
      ;庚型肝炎病毒的感染率為8%。輸血傳播病毒至今尚未分離成功
      ,感染率無報(bào)道

      (一)為什么家庭情感支持對(duì)肝病恢復(fù)至關(guān)重要?

      家庭是社會(huì)的基本元素
      ,是每個(gè)人心靈與情感的歸宿
      ,當(dāng)家庭某個(gè)成員患病時(shí),他首先要通知的就是其他家庭成員
      ,尤其對(duì)于肝病患者
      ,由于得的是傳染病,或許他(她)會(huì)受到同事朋友的疏遠(yuǎn),此時(shí)便會(huì)把所有的情感寄托于家庭
      ,家庭成員對(duì)患者的態(tài)度便會(huì)直接影響患者的情緒
      ,甚至家庭某個(gè)成員的一句話,一個(gè)動(dòng)作
      ,都會(huì)給患者敏感的心靈造成震憾或傷害
      。如果此時(shí)家庭成員不很好地把握自己的情緒,知道患者病情后悲觀絕望
      、痛哭流涕
      ,則會(huì)使患者對(duì)治療失去信心而影響病情恢復(fù)。另有些人
      ,在對(duì)消毒隔離知識(shí)一無所知的情況下,對(duì)家庭中肝炎患者采取嫌棄疏遠(yuǎn)的態(tài)度
      ,使患者自尊受到傷害
      ,不僅影響患者治療,還使之產(chǎn)生悲觀厭世
      ,自暴自棄情緒而加重病情
      ,以上幾種情況均不利于患者病情的恢復(fù)。正確的應(yīng)該是:真誠關(guān)懷病人
      ,情感上互為支持
      ,使之體會(huì)到家庭的溫暖;讓患者明白其在家庭中的重要地位
      ,幫助患者樹立戰(zhàn)勝疾病的信心
      ;通過語言交流,眼神傳遞以及皮膚的接觸等形體語言
      ,讓患者感受到未被家庭和社會(huì)遺棄
      ,使其心靈受到愛的滋潤而保持樂觀、向上的心態(tài)
      ,從而能積極配合治療
      ,爭(zhēng)取早日康復(fù)。

      (二)非肝病者與肝病患者如何相處


      非肝病者與肝病患者相處時(shí)要防止兩個(gè)極端
      ,一種極端是怕傳染自己,疏遠(yuǎn)孤立患者
      ,使患者產(chǎn)生自卑心理
      ,不利于其病情恢復(fù)。另一種極端是為了表示對(duì)患者的親近不嫌棄
      ,完全拋棄消毒隔離制度與患者沒有原則地密切接觸
      ,以至于自己傳染上肝炎,正確的做法是:

      (1)從情感上支持患者,拉近與患者的距離
      ,多對(duì)其加以關(guān)心
      ,鼓勵(lì)患者傾訴自己的不愉快,幫助其消除恐懼
      、自卑
      、絕望心理,建立起開朗樂觀的治病
      、養(yǎng)病的生活態(tài)度
      ,使患者感覺到自己并不孤立,親朋與自己心靈相通


      (2)非肝病者與肝病患者對(duì)疾病的理解達(dá)成共識(shí)
      ,多了解肝病的傳播途徑,消毒隔離措施
      ,治療手段等
      ,在患者理解的前提下采取相應(yīng)的消毒隔離措施。其實(shí)患者是不愿意將肝病傳染給親朋好友的
      ,有的甚至主動(dòng)躲避親朋
      ,此時(shí)親朋應(yīng)主動(dòng)找患者溝通
      ,在對(duì)醫(yī)學(xué)知識(shí)共同理解的前提下友好接觸。

      (3)注意小節(jié),不要讓一些細(xì)小的事情對(duì)患者造成傷害
      ,譬如握手
      、擁抱
      、拿取患者剛拿過的東西等等
      ,是不會(huì)傳染上肝炎的,此時(shí)非肝病患者不必過分小心而傷害肝病患者的自尊


      (三)肝炎病人可以結(jié)婚嗎


      我們?cè)陂T診上常常有不少患者及家屬詢問:肝炎病人可以結(jié)婚嗎?得了肝炎
      ,尤其是慢性肝炎
      ,久治不愈,反復(fù)發(fā)作
      ,有的人認(rèn)為結(jié)婚成親
      ,沖沖喜可以把病治好;也有的成親心切
      ,未等病體康復(fù)就成親
      ,其實(shí)這種做法是錯(cuò)誤的。

      眾所周知
      ,肝炎是一種傳染病
      ,在病人體內(nèi)帶有大量肝炎病毒
      ,可以通過吃飯、接吻
      、性生活等密切接觸把病傳染給配偶
      。因此,肝炎病人在病體未完全康復(fù)之前是不宜結(jié)婚的
      。所以
      ,未婚肝炎患者要積極配合醫(yī)生適當(dāng)休息、治療
      ,在癥狀體征改善
      ,肝功能恢復(fù)正常后,并經(jīng)過一段時(shí)間鞏固
      ,在醫(yī)生許可下方可考慮結(jié)婚
      ,但婚后要注意不能過度勞累,性生活也要節(jié)制
      ,否則容易使病情復(fù)發(fā)


      至于乙肝病毒攜帶者,其未婚(妻)則應(yīng)在婚前接種乙肝疫苗
      ,以抗感染,若是乙肝病毒攜帶者婦女
      ,在生育分娩后應(yīng)及時(shí)為新生兒接種乙肝疫苗
      ,以預(yù)防其患乙型肝炎。

      (四)多吃蔬菜和水果有什么好處


      新鮮蔬菜和水果含有豐富的葡萄糖
      、果糖和維生素。這些糖可提高肝臟的解毒能力
      ,也是人體能量的來源
      。維生素可增強(qiáng)肝臟修復(fù)、更新
      、解毒
      、止血能力。同時(shí)可減輕疲乏感
      。尤其是維生素C
      ,這種水溶性維生素有抑制病毒作用,較大劑量維生素C能提高人體免疫力
      ,促進(jìn)抗體形成
      ,增加白細(xì)胞吞噬作用,增強(qiáng)抗病能力
      。維生素C參與肝內(nèi)膽汁酸的形成
      。去甲腎上腺素
      、色氨酸代謝也需維生素C。實(shí)驗(yàn)證明
      ,維生素C可減輕肝細(xì)胞脂肪變性
      ,促進(jìn)肝細(xì)胞的修復(fù)和再生,有消除血中多余膽紅素利膽作用
      。還有結(jié)合細(xì)菌內(nèi)毒素的能力
      ,減少內(nèi)毒素對(duì)肝臟的損害。另外
      ,蔬菜和水果中含有人體生長不可缺少的無機(jī)鹽類


      總之,多吃蔬菜和水果
      ,有利于保護(hù)肝臟


      (五)保健品中哪些適合肝病患者?

      保健品中以下幾種比較適合肝病患者:

      (1)紅棗:紅棗具有保護(hù)肝臟
      、促進(jìn)肝細(xì)胞再生和抑制癌細(xì)胞生長的作用
      。困此,肝病患者可以常吃紅棗
      。食用紅棗不宜過量
      ,否則有損消化功能,引起腹脹
      、便秘


      (2)食用菌:食用菌中含有人體8種必須氨基酸中的7種(平茹與草茹中8種全有),而且所含氨基酸的數(shù)量與比例和人體每日的需要十分一致
      ;食用菌中所含的蛋白質(zhì)在人體中的消化率可達(dá)80%
      ;食用菌中含有豐富的維生素和礦物質(zhì),與人體所需基本吻合
      ;食用菌中脂肪含量僅2%
      ,所含的不飽和脂肪酸具有降血脂的作用;食用菌中的碳水化合物(多糖類)具有一種特殊的能促進(jìn)和提高人體免疫功能的作用


      (3)冬蟲夏草:冬蟲夏草具有調(diào)節(jié)免疫功能
      、抗毒素、抗纖維化
      、調(diào)整白蛋白/球蛋白比例及一定的降轉(zhuǎn)氨酶等作用


      (4)蜂蜜:蜂蜜氣味芳香,性平
      ,有益氣
      ,補(bǔ)脾胃、潤燥
      、解毒的功能
      ,對(duì)慢性肝病患者有一定的治療作用


      (5)蜂乳、蜂王漿:蜂乳中含有白蛋白樣物質(zhì)
      、多種氨基酸
      、多種酶、維生素
      、脂肪酸
      、促性腺樣激素、抗生素類物質(zhì)和多種羥酸
      ;蜂王漿酸是降膽固醇的有效成分
      。蜂乳、蜂王漿具有滋補(bǔ)壯陽
      、興奮造血
      、抗菌、抗癌
      、止痛
      ,抗?jié)儭⒋龠M(jìn)損傷組織的再生和修復(fù)
      、降血糖等作用


      (6)花粉:花粉中含有多種氨基酸、維生素和許多微量元素
      ;花粉具有促進(jìn)新陳代謝
      、改善生理功能、恢復(fù)健康與體力等方面的作用


      (7)胎盤:胎盤又稱紫河車,具有補(bǔ)元?dú)?div id="jpandex" class="focus-wrap mb20 cf">、益精血
      、養(yǎng)心腎之功效。胎盤內(nèi)含有豐富的蛋白質(zhì)
      、維生素及鐵
      、鈣、磷等微量元素及雌性激素
      ,可以治療一切虛勞損傷
      、精血不足之癥。

      (8)螞蟻:螞蟻的蛋白質(zhì)含量在50%以上
      ,并有人體必須的氨基酸
      、維生素、微量元素等
      。螞蟻有抗炎
      、止痛
      、平喘,調(diào)節(jié)人體免疫功能和保護(hù)肝臟的作用


      (9)西洋參:西洋參性涼
      、味苦甘,具有滋補(bǔ)腎陰
      、清肺潤燥
      、補(bǔ)中益氣、養(yǎng)血柔肝
      、健脾和胃等功能
      ,有一定的補(bǔ)益扶正的作用。肝病患者脾胃虛弱者可服用西洋參
      ,但肝病急性期和慢性肝病活動(dòng)期不宜服用


      (六)哪些藥物易造成肝損害?

      下列常用藥物易造成肝損害:

      抗生素類中的有:抗結(jié)核藥物如利福平
      、異煙肼等
      ,大環(huán)內(nèi)酯類藥如紅霉素、螺旋霉素
      ,四環(huán)素類的四環(huán)素
      、土霉素,抗真菌藥物二性霉素B
      、酮康唑等
      ,青霉素,磺胺類及頭孢菌素類除過敏反應(yīng)
      ,肝損害相對(duì)較小


      解熱鎮(zhèn)痛藥物:阿司匹林、保泰松


      抗精神病藥物:氯丙嗪
      、奮乃靜、三氟拉嗪
      ;抗抑郁藥物阿米替林
      ;搞癲癇藥丙戊酸鈉;鎮(zhèn)靜藥苯巴比妥類
      ;麻醉藥物氟烷
      、氯仿等。

      抗甲亢藥物:丙基硫氧嘧啶
      、他巴唑
      、甲亢平等。

      抗腫瘤藥物:環(huán)磷酰胺
      、卡氮芥
      、更生霉素
      、絲裂霉素。

      降糖藥物:優(yōu)降糖
      、拜糖平等


      心血管病藥物:安搏律定、α-甲基多巴
      、普魯卡因酰胺
      、異搏定。

      抗病毒藥物:砷化物無機(jī)類
      、銻劑和治療原蟲類藥物


      (七)酒精如何對(duì)肝臟生成損害?

      酒精吸收入血后
      ,在約90%的肝臟中代謝
      ,僅有10%以原形自腎或肺臟排出,其在肝臟中的代謝需多種酶的參與
      ,經(jīng)若干反應(yīng)而最后被氧化為二氧化碳及水
      。在此代謝過程中任何一環(huán)節(jié)出現(xiàn)障礙(如酶的缺乏)均可導(dǎo)致代謝停滯,其中間代謝產(chǎn)物的蓄積可對(duì)肝臟造成毒性作用
      ,乙醇本身也對(duì)肝細(xì)胞有明顯的毒性作用
      ,如改變肝細(xì)胞的線粒體及微管的結(jié)構(gòu)與功能,抑制蛋白質(zhì)合成
      、分泌及轉(zhuǎn)運(yùn)
      ,并且抑制葡萄糖合成及糖異生。當(dāng)乙醇在線粒體內(nèi)存在時(shí)
      ,使脂肪酸的氧化代謝受到阻礙
      ,血脂在肝內(nèi)合成增加,并在肝內(nèi)堆積
      ,導(dǎo)致脂肪肝的發(fā)生
      。由于酒精對(duì)肝臟長期反復(fù)的損害,可導(dǎo)致肝纖維化
      ,若仍不戒酒不積極治療,則最終可發(fā)展為肝硬化


      (八)脂肪肝病人如何進(jìn)行飲食治療


      脂肪肝病人進(jìn)行飲食治療原則是:控制熱量攝入,限制脂肪的攝取
      ,合理分配各種營養(yǎng)素
      ,增加維生素的攝入,改變不良生活習(xí)慣
      。具體措施是:

      (1)控制熱量攝入:因多余的熱量能使脂肪合成及貯存增多
      ,誘發(fā)脂肪肝
      ,因此合理控制熱量是治療脂肪肝的首要原則。以輕體力勞動(dòng)或腦力勞動(dòng)者為例
      ,標(biāo)準(zhǔn)體重每日每千克體重需要120千焦(30千卡)熱量
      ,超重者適當(dāng)減少為80-100千焦(20-25千卡),消瘦者為140千焦(35千卡)
      ,可隨著勞動(dòng)量增加而酌情增加
      ,肥胖和消瘦者熱量按其標(biāo)準(zhǔn)體重計(jì)算(其中包括食物中脂肪及烹調(diào)油脂)。

      (2)限制脂肪攝入:每日進(jìn)食脂肪的量應(yīng)控制在總熱量的30%以下
      ,并且應(yīng)注意脂肪的質(zhì)量
      ,應(yīng)以植物脂肪為主,盡量避免動(dòng)物油脂攝入
      ,以攝入含不飽和脂肪酸的油脂為主(如芝麻油
      、菜子油),因?yàn)椴伙柡椭舅峋哂锌寡ㄐ纬珊徒的懝檀嫉淖饔谩?

      (3)全理分配各種營養(yǎng)素
      ,原則為高蛋白
      ,低脂肪,適量糖
      。三大營養(yǎng)物所占比例為:蛋白質(zhì)20%左右
      ,脂肪30%左右,糖為50%左右


      (4)增加纖維素及維生素的攝入:纖維成分可延緩胃排空及腸道糖吸收
      ,有利于減輕脂肪肝病人餐后血糖升高,降低血脂等
      。維生素B和維生素E參與肝脂肪代謝
      ,保護(hù)肝細(xì)胞;維生素A及胡蘿卜素防止肝纖維化
      。因此每日用膳食纖維可增至40-60克


      (5)改變不良生活習(xí)慣:戒酒、飲食應(yīng)規(guī)律
      、不要暴飲暴食
      。對(duì)于有糖尿病、高脂血癥等患者
      ,其飲食上以適當(dāng)控制原發(fā)癥為主要原則


      (九)打了乙肝疫苗不產(chǎn)生抗體怎么辦?

      在臨床上
      ,接種乙肝疫苗不產(chǎn)生抗體有以下幾種情況
      ,可分別情況處理:

      (1)有些人抗體產(chǎn)生較晚,被稱為應(yīng)答遲緩,可加注1-2針
      ,或者重新接種疫苗
      ,并且適當(dāng)增加劑量;

      (2)可采用0
      、1
      、2、12個(gè)月的免疫療程


      (3)在接種乙肝疫苗的同時(shí)
      ,合用小劑量的白細(xì)胞介素-2;

      (4)卡介苗或牛痘能增加對(duì)乙肝疫苗的免疫應(yīng)答
      ,可配合使用


      (5)5%~10%接種者即使全程接種乙肝疫苗也不產(chǎn)生乙肝抗體,或只產(chǎn)生低滴度的抗體
      ,對(duì)這些無應(yīng)答或低應(yīng)答的人
      ,應(yīng)多次接種乙肝疫苗直至抗體產(chǎn)生;

      (6)還有一部分人
      ,原來是隱性傳染者
      ,病毒呈低水平復(fù)制狀態(tài),“兩對(duì)半”檢查正常
      ,但乙肝病毒DNA(HBV-DNA)陽性
      ,這種人注射疫苗后不會(huì)有表面抗體形成。

      您已注射了8針乙肝疫苗仍未產(chǎn)生抗體
      ,最好先檢查一下血清中的乙肝病毒DNA
      ,因?yàn)槿绻皟蓪?duì)半”檢查正常,但乙肝病毒DNA呈陽性
      ,就是隱性感染者
      ,如上述第六種情況,注射疫苗后不會(huì)有表面抗體形成
      。如檢測(cè)乙肝病毒DNA呈陰性
      ,您還可以采用以下方式:A適當(dāng)增加劑量,重新增打1-2針
      ;B按上文提到的
      ;(3)(4)項(xiàng)辦法接種,在乙肝病毒DNA陰性前提下
      ,采用以上方法能產(chǎn)生抗體
      ,則表明您是產(chǎn)生抗體較晚即應(yīng)答遲緩者,需要提醒您的是在采用這些方法之前
      ,要詳細(xì)了解所采用方法的利弊
      ,如采用以上3種方法仍未能產(chǎn)生抗體
      ,您極有可能屬于不產(chǎn)生乙肝抗體或只產(chǎn)生低滴度抗體的異人群


      (十)如何采用左旋咪唑三聯(lián)療法:

      (1)左旋咪唑搽劑(涂布劑LIIS-L)機(jī)理:

      已證實(shí)左旋咪唑主要作用于T淋巴細(xì)胞
      ,同時(shí)誘生干擾素,增強(qiáng)單核細(xì)胞的趨化和吞噬作用
      ,激活巨噬細(xì)胞
      ,調(diào)控B 細(xì)胞產(chǎn)生抗體的作用,左旋咪唑雖是老藥
      ,2000年5月美國內(nèi)科協(xié)會(huì)在討論下一世紀(jì)對(duì)慢性HBV感染策略時(shí)
      ,同樣推薦使用左旋咪唑,皮膚給藥的目的是避免口服左旋咪唑的諸多副作用
      ,提高給藥劑量
      ,延長用藥時(shí)間,從而增加其免疫作用
      ?div id="jfovm50" class="index-wrap">!叭?lián)療法”中,左旋咪唑搽劑(涂布劑)主要作用體現(xiàn)在:

      1)在抗原刺激時(shí)
      ,加用左旋咪唑搽劑
      ,可使抗體形成量增加8-128倍;

      2)有助于加強(qiáng)抗HBV特異性細(xì)胞免疫反應(yīng)


      3)增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬功能
      ,從而加強(qiáng)清除HBV的能力。

      (2)潘生?div id="jfovm50" class="index-wrap">。p嘧達(dá)莫)作用機(jī)理:

      在臨床應(yīng)用中進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)
      ,潘生丁不僅作用于心血管系統(tǒng)方面;而且還可影響腺苷的攝取與代謝
      ,干擾細(xì)胞膜表面乙肝病毒受體的表達(dá)
      ,從而影響病毒粘附或釋放。

      1)潘生丁能刺激機(jī)體免疫功能
      ,能刺激機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生較高劑量干擾素
      ,增加機(jī)體抗病毒的能力;

      2)能改善肝細(xì)胞內(nèi)血循環(huán)
      ,增加肝臟內(nèi)營養(yǎng)的供應(yīng)


      (3)乙肝疫苗作用機(jī)理:乙肝疫苗在三聯(lián)療法中起到打破機(jī)體對(duì)乙肝病毒免疫耐受的重要作用。

      1)乙肝疫苗為特異性免疫刺激劑
      ,能刺激免疫反應(yīng)系統(tǒng)中的B細(xì)胞
      ,進(jìn)而產(chǎn)生-HBS抗體;

      2)能激活CD4+與 CD8+T細(xì)胞
      ,進(jìn)而誘導(dǎo)產(chǎn)生抗HBV特異性細(xì)胞免疫反應(yīng)


      (4)三藥聯(lián)用可能的協(xié)同作用:

      聯(lián)用佐劑可增強(qiáng)乙肝疫苗誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答,從而提高患者免疫應(yīng)答能力,增強(qiáng)免疫效果
      ,汪俊韜教授認(rèn)為乙肝疫苗要與佐劑聯(lián)用療效更顯著
      。巫善明教授等報(bào)告乙肝疫苗聯(lián)合佐劑可以打破機(jī)體免疫耐受或低下狀態(tài),而提高療效
      ,促進(jìn)HBeAg和HBeAg-DNA轉(zhuǎn)陰


      三藥聯(lián)用的臨床療效:

      北京軍區(qū)總院與商丘市第五人民醫(yī)院臨床研究結(jié)果,對(duì)80例乙型肝炎病毒攜帶者分兩助用“三聯(lián)療法”治療
      ,兒童組12列
      ,成人組68列,觀察用藥的時(shí)間為6-18個(gè)月
      ,治療結(jié)束時(shí)
      ,觀察結(jié)果表明:治療6個(gè)月時(shí)兒童組HBeAg、HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率為58.33%
      ,58.33%成人組HBeAg
      、HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率為38.24%,41.18%
      ;治療12個(gè)月時(shí)兒童組HBeAg
      、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰分別累計(jì)達(dá)83.33%,83.33%
      ,成人組轉(zhuǎn)陰分別累計(jì)達(dá)47.06%
      ,60-29%,治療18個(gè)月時(shí)HBeAg
      、HBV-DNA陰轉(zhuǎn)累計(jì)分別為兒童組均為100%
      ,成人組為54.41%,66.18%


      左旋咪唑搽劑三聯(lián)療法的優(yōu)點(diǎn):

      每用藥費(fèi)不足100元
      ,且副作用小,療效高


      左旋咪唑搽劑三聯(lián)療法的使用方法:

      (1)左旋咪唑搽劑使用方法:每周二次
      ,每次1支(500mg),涂于雙側(cè)大
      、小腿內(nèi)側(cè)的皮膚上
      ,10歲以下兒童每次用量減半或按10 mg/kg計(jì)算,一個(gè)療程為半年


      副反應(yīng):偶有過敏性皮疹發(fā)生
      ,可局部使用皮炎平,也可在涂藥24小時(shí)后清洗用藥部位


      (2)潘生丁使用方法
      ;16周歲以上
      ,75 mg(三片)/日,口服(睡前頓服或每日三次)
      ,15周歲以上50 mg - 25 mg /日
      ,療程半年。

      副作用:血液病患者禁用
      ,少數(shù)人在使用過程中可有頭痛、眩暈
      、惡心
      、腹瀉、亦有少數(shù)病人服藥后
      ,短時(shí)間面紅耳赤(打血管作用)
      ,可自行緩解。如癥狀重難以忍受則應(yīng)停藥


      (3)乙肝疫苗使用方法
      ;乙肝疫苗(基因工程)30 mg/日,三角肌肌注或皮下注射
      ,療程半年


      治療乙肝如何選用拉米夫定:

      近年來應(yīng)用于臨床抗乙肝病毒藥物拉米夫定,作用顯著
      ,療效可觀
      ,許多慢性乙肝患者因此受益。如果濫用下去
      ,勢(shì)必會(huì)失去原有的效果?div id="4qifd00" class="flower right">
      ,F(xiàn)階段最重要的問題是必須嚴(yán)格掌握拉米夫定的適應(yīng)癥。專家的一致意見是:慢性乙肝病人
      ,有明確的乙肝病毒復(fù)制指標(biāo)
      ,如:DNA病毒含量在10×5拷貝/毫升以上,轉(zhuǎn)氨酶升高范圍在正常值上限的2-10位間無黃疸
      ,年齡在12歲以上
      ,體重在35千克以上是應(yīng)用拉米夫定的“金指標(biāo)”和最佳適應(yīng)癥。

      下面幾種情況不是拉米夫定的最佳適應(yīng)癥


      (1)慢性無癥狀乙肝病毒攜帶者
      ,轉(zhuǎn)氨酶正常沒有癥狀,不管有無病毒復(fù)制指標(biāo)(無論“大小三陽和小三陽”)都不宜服用拉米夫定
      。但據(jù)了解目前服此藥的人很普遍
      ,浪費(fèi)了藥物、錢財(cái)
      。在目前乙肝病毒攜帶者的治療問題還沒有特別有效的藥物去解決
      。不能應(yīng)用拉米夫定治療乙肝攜帶者的重要原因是無效
      ,有人服后DNA可能下降后10×3拷貝/毫升以下,一旦停藥立即反彈
      。門診發(fā)現(xiàn)有人服用一年半以上
      ,HBV-DNA轉(zhuǎn)陰,停藥后不到一個(gè)月又反彈了
      ,況且HBeAg根本不能轉(zhuǎn)陰
      ,因此不能再用此藥治療乙肝攜帶者了,除非經(jīng)肝穿刺肝活檢證實(shí)有慢性肝炎病理改變時(shí)
      ,才可考慮應(yīng)用


      (2)急性重型肝炎或急性肝衰竭,病情危重來勢(shì)兇猛
      ,此時(shí)病人的主要矛盾并不是病毒復(fù)制
      ,有的病人甚至無病毒復(fù)制指標(biāo),威脅病人生命的是肝功能衰竭
      ,依據(jù)“緩則治其本
      ,急則治其標(biāo)”的原則,這是最重要的支持療法
      ,如輸入新鮮血漿白蛋白
      ,人工支持療法等。

      (3)慢性乙肝的急性發(fā)作
      ,如果轉(zhuǎn)氨酶大于正常值上限10倍以上
      ,有明顯黃疸或血清膽紅素大于85.5毫摩爾/升,暫時(shí)不宜服用拉米夫定以及其它抗病毒藥
      。而以護(hù)肝
      ,退黃,降酶治療為主
      ,待病情緩解時(shí)可給予拉米夫定
      。盡管拉米夫定不像干擾素那樣對(duì)免疫功能有強(qiáng)烈影響,但在肝炎急性發(fā)作期
      ,為防止免疫損傷不用是上策


      (4)慢性乙肝妊娠或妊娠后感染乙肝,暫不應(yīng)用拉米夫定
      ,主要原因是拉米夫定對(duì)胎兒的影響尚未闡明
      。盡管國外都有應(yīng)用報(bào)告,且較安全
      ,但我國專家尚未達(dá)成共識(shí)
      ,為慎重起見,暫不應(yīng)用是明智的選擇


      (5)對(duì)3-12歲乙肝患兒在拉米夫定的應(yīng)用中有一部分患者出現(xiàn)病毒完全受制效應(yīng)

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